ARANESP 50 mcg a système protection

Principi attivi

Darbepoetina alfa, prodotta da cellule CHO geneticamente modificate (CHO: Chinese hamster ovary).

Sostanze ausiliarie

Sodio fosfato monobasico monoidrato, sodio fosfato dibasico, cloruro di sodio, polisorbato 80 (il polisorbato 80 viene prodotto da mais geneticamente modificato) e acqua per preparazioni iniettabili.

Aranesp 10 μg: 1 siringa preriempita (0,4 ml) contiene 1,51 mg di sodio.

Aranesp 20 μg: 1 siringa preriempita (0,5 ml) contiene 1,89 mg di sodio.

Aranesp 30 μg: 1 siringa preriempita (0,3 ml) contiene 1,14 mg di sodio.

Aranesp 40 μg: 1 siringa preriempita (0,4 ml) contiene 1,51 mg di sodio.

Aranesp 50 μg: 1 siringa preriempita (0,5 ml) contiene 1,89 mg di sodio.

Aranesp 60 μg: 1 siringa preriempita (0,3 ml) contiene 1,14 mg di sodio.

Aranesp 80 μg: 1 siringa preriempita (0,4 ml) contiene 1,51 mg di sodio.

Aranesp 100 μg: 1 siringa preriempita (0,5 ml) contiene 1,89 mg di sodio.

Aranesp 150 μg: 1 siringa preriempita (0,3 ml) contiene 1,14 mg di sodio.

Aranesp 300 μg: 1 siringa preriempita (0,6 ml) contiene 2,27 mg di sodio.

Aranesp 500 μg: 1 siringa preriempita (1,0 ml) contiene 3,79 mg di sodio.

Soluzione iniettabile in siringhe preriempite per la somministrazione sottocutanea o endovenosa.

Siringhe preriempite

Aranesp 10 µg: 1 siringa preriempita (0,4 ml) contiene 10 µg di darbepoetina alfa (25 µg/ml)

Aranesp 20 µg: 1 siringa preriempita (0,5 ml) contiene 20 µg di darbepoetina alfa (40 µg/ml)

Aranesp 30 µg: 1 siringa preriempita (0,3 ml) contiene 30 µg di darbepoetina alfa (100 µg/ml)

Aranesp 40 µg: 1 siringa preriempita (0,4 ml) contiene 40 µg di darbepoetina alfa (100 µg/ml)

Aranesp 50 µg: 1 siringa preriempita (0,5 ml) contiene 50 µg di darbepoetina alfa (100 µg/ml)

Aranesp 60 µg: 1 siringa preriempita (0,3 ml) contiene 60 µg di darbepoetina alfa (200 µg/ml)

Aranesp 80 µg: 1 siringa preriempita (0,4 ml) contiene 80 µg di darbepoetina alfa (200 µg/ml)

Aranesp 100 µg: 1 siringa preriempita (0,5 ml) contiene 100 µg di darbepoetina alfa (200 µg/ml)

Aranesp 150 µg: 1 siringa preriempita (0,3 ml) contiene 150 µg di darbepoetina alfa (500 µg/ml)

Aranesp 300 µg: 1 siringa preriempita (0,6 ml) contiene 300 µg di darbepoetina alfa (500 µg/ml)

Aranesp 500 µg: 1 siringa preriempita (1,0 ml) contiene 500 µg di darbepoetina alfa (500 µg/ml)

Per il trattamento dell'anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica in pazienti adulti e pediatrici a partire da 1 anno di età.

Per il trattamento dell'anemia sintomatica nei pazienti oncologici adulti affetti da neoplasie maligne non mieloidi trattati con una chemioterapia.

Per il trattamento dell'anemia nei pazienti adulti con fabbisogno trasfusionale ridotto in caso di sindromi mielodisplastiche a rischio basso o intermedio-1 e con bassi livelli di eritropoietina endogena.

Il trattamento con Aranesp deve essere iniziato da medici che hanno esperienza nelle indicazioni sopraccitate.

Aranesp può essere somministrato per via sottocutanea dal paziente stesso o da una persona che lo assiste dopo adeguata istruzione da un medico, dal personale sanitario o da un farmacista.

Aranesp Soluzione iniettabile in siringhe preriempite può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa.

Nei pazienti in cui l'accesso venoso è disponibile di routine (pazienti in emodialisi), è preferibile la somministrazione endovenosa di Aranesp. Nei casi in cui non sia disponibile un accesso venoso diretto (nei pazienti che non sono ancora in dialisi, pazienti trattati con dialisi peritoneale o nei pazienti con anemia indotta da chemioterapia), Aranesp deve essere somministrato come iniezione sottocutanea, per evitare la puntura di vene periferiche.

Per le indicazioni sulla manipolazione e lo smaltimento, cfr. «Altre indicazioni».

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Trattamento dell'anemia sintomatica nei pazienti adulti e pediatrici affetti da insufficienza renale cronica

I sintomi e le conseguenze di un'anemia possono variare a seconda di età, sesso e della gravità generale della malattia, cosicché è necessario che il decorso clinico e la condizione del singolo paziente siano valutati da un medico.

I pazienti devono essere strettamente monitorati per garantire di ottenere un adeguato controllo dei sintomi dell'anemia impiegando la dose più bassa efficace approvata di Aranesp, mantenendo così un livello dell'emoglobina inferiore o uguale a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Deve essere prestata cautela negli aumenti della dose di Aranesp nei pazienti con insufficienza renale cronica. Nei pazienti con scarsa risposta emoglobinica ad Aranesp, devono essere valutate cause alternative della scarsa risposta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

A causa della variabilità intraindividuale, in un paziente si possono osservare occasionalmente singoli valori dell'emoglobina superiori e inferiori al livello dell'emoglobina desiderato. La variabilità dell'emoglobina deve essere trattata mediante adeguamenti della dose. L'intervallo bersaglio dell'emoglobina va da 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l). È necessario evitare il perdurare di un valore dell'emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l) e un aumento del valore dell'emoglobina di oltre 2 g/dl (1,25 mmol/l) nell'arco di quattro settimane. Se si osserva un aumento del valore dell'emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l), è necessario adeguare la dose.

Il trattamento con Aranesp si articola in due fasi, la fase di correzione e la fase di mantenimento.

Le istruzioni sono riportate di seguito separatamente per i pazienti adulti e pediatrici.

Pazienti adulti con insufficienza renale cronica:

Fase di correzione

La dose iniziale è di 0,45 μg/kg di peso corporeo mediante iniezione endovenosa (pazienti dializzati) e sottocutanea (pazienti non dializzati) ogni settimana. In alternativa, il trattamento di pazienti non dializzati può essere iniziato con iniezioni sottocutanee ogni due settimane (dose iniziale 0,75 µg/kg) od ogni mese (dose iniziale 1,5 µg/kg). Se l'aumento del valore dell'emoglobina non è sufficiente (meno di 1 g/dl [0,6 mmol/l] nell'arco di quattro settimane), la dose deve essere aumentata di circa il 25%. L'aumento della dose non deve essere effettuato con una frequenza superiore a una volta ogni quattro settimane.

Se invece l'aumento del valore dell'emoglobina è di oltre 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) nell'arco di quattro settimane, la dose deve essere ridotta di circa il 25%. Quando il valore dell'emoglobina si avvicina a 12 g/dl (7,5 mmol/l) o supera questo valore, la dose deve essere ridotta di circa il 25%. Se l'aumento del valore dell'emoglobina persiste nonostante una riduzione della dose, la terapia deve essere sospesa finché il valore dell'emoglobina non inizia a calare. A questo punto, il trattamento deve essere ripreso a una dose che sia inferiore alla dose somministrata in precedenza di circa il 25%.

Il valore dell'emoglobina deve essere controllato a intervalli di una o due settimane, finché non si stabilizza. Successivamente, il valore dell'emoglobina può essere determinato a intervalli temporali più lunghi.

Fase di mantenimento

Nei pazienti dializzati, Aranesp può essere impiegato una volta ogni una o due settimane. I pazienti dializzati che passano da una posologia settimanale a una posologia di Aranesp ogni due settimane devono inizialmente ricevere una dose che corrisponda al doppio della dose settimanale impiegata fino a quel momento.

Nei pazienti non dializzati, l'impiego di Aranesp può essere proseguito con una singola iniezione una volta alla settimana, una volta ogni due settimane o una volta al mese. Nei pazienti trattati con Aranesp una volta ogni due settimane, Aranesp può essere impiegato per via sottocutanea una volta al mese, non appena è stata raggiunta la concentrazione di emoglobina prestabilita. In questo caso, la dose iniziale deve essere pari al doppio della dose prevista per l'impiego ogni due settimane.

La posologia deve essere titolata in modo da mantenere il valore dell'emoglobina prestabilito.

Se è necessario un adeguamento della dose per mantenere il valore dell'emoglobina desiderato, è consigliato un adeguamento della dose di Aranesp di circa il 25%.

Se l'aumento del valore dell'emoglobina è di oltre 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) nell'arco di quattro settimane, la dose deve essere ridotta di circa il 25%, a seconda della velocità dell'incremento. Se il valore dell'emoglobina si avvicina a 12 g/dl (7,5 mmol/l) o supera questo valore, la dose deve essere ridotta di circa il 25%. Se l'aumento del valore dell'emoglobina persiste nonostante una riduzione della dose, la terapia deve essere sospesa finché il valore dell'emoglobina non inizia a calare. A questo punto, il trattamento deve essere ripreso a una dose che sia inferiore alla dose somministrata in precedenza di circa il 25%.

Dopo ogni adeguamento della dose o del trattamento, il valore dell'emoglobina deve essere determinato ogni settimana, rispettivamente ogni due settimane. Nella fase di mantenimento del trattamento, le modifiche alla posologia non devono essere effettuate con una frequenza superiore a una volta ogni due settimane.

Cambiando la via di somministrazione, è necessario usare sempre la stessa dose e il valore dell'emoglobina deve essere controllato ogni una, rispettivamente due settimane, in modo da poter adeguare opportunamente la dose per mantenere il valore dell'emoglobina desiderato.

Fase di mantenimento (passaggio da r-HuEPO ad Aranesp)

L'esperienza clinica ha dimostrato che i pazienti adulti che ricevono r-HuEPO due o tre volte alla settimana possono passare a una somministrazione di Aranesp una volta alla settimana, e che i pazienti adulti che ricevono r-HuEPO una volta alla settimana possono passare alla somministrazione di Aranesp una volta ogni due settimane. La dose iniziale di Aranesp (µg/settimana) può essere determinata dividendo per 200 la dose settimanale totale di r-HuEPO (UI/settimana). A causa delle oscillazioni individuali, la titolazione della dose terapeutica ottimale deve essere effettuata individualmente per ogni paziente. Se si passa da r-HuEPO ad Aranesp, deve essere scelta la stessa via di somministrazione e il valore dell'emoglobina deve essere controllato ogni settimana od ogni due settimane.

Inoltre, gli studi clinici hanno dimostrato che nei pazienti che avevano ricevuto alte dosi di r-HuEPO somministrate per via endovenosa, è stato necessario effettuare adeguamenti della dose per correggere l'eccesso di ematopoiesi, a causa dell'alta potenza di Aranesp.

Bambini e adolescenti con insufficienza renale cronica:

Negli studi clinici randomizzati, non è stato studiato il trattamento di pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno (cfr. «Proprietà/effetti»).

Fase di correzione

Nei pazienti pediatrici di età ≥1 anno dializzati, la dose iniziale in caso di impiego sottocutaneo o endovenoso è 0,45 μg/kg di peso corporeo, come iniezione singola una volta alla settimana. Nei pazienti non dializzati, Aranesp può essere somministrato come singola iniezione sottocutanea a una dose iniziale di 0,45 µg/kg di peso corporeo, una volta alla settimana, o di 0,75 μg/kg di peso corporeo, una volta ogni due settimane. Se l'aumento del valore dell'emoglobina non è sufficiente (meno di 1 g/dl [0,6 mmol/l] nell'arco di quattro settimane), la dose deve essere aumentata di circa il 25%. L'aumento della dose non deve essere effettuato con una frequenza superiore a una volta ogni quattro settimane.

Se l'aumento del valore dell'emoglobina è di oltre 2 g/dl (1,25 mmol/l) nell'arco di quattro settimane, la dose deve essere ridotta di circa il 25%, a seconda dell'entità dell'incremento. Se il valore dell'emoglobina si avvicina a 12 g/dl (7,5 mmol/l) o supera questo valore, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose. Se il valore dell'emoglobina continua ad aumentare, la dose deve essere diminuita di circa il 25%. Nel caso in cui il valore dell'emoglobina continui ad aumentare dopo una riduzione della dose, è necessario sospendere la terapia finché l'emoglobina non inizia a calare. A questo punto, il trattamento deve essere ripreso a una dose che sia inferiore alla dose impiegata in precedenza di circa il 25%.

Il valore dell'emoglobina è deve essere controllato ogni settimana o ogni due settimane, finché non si stabilizza. Successivamente, il valore dell'emoglobina può essere determinato a intervalli temporali più lunghi.

Nei bambini e negli adolescenti non è stata studiata la correzione dell'anemia in caso di una frequenza posologica di Aranesp di una volta al mese.

Fase di mantenimento

Nella fase di mantenimento, nei pazienti pediatrici di età ≥1 anno, Aranesp deve essere impiegato una volta alla settimana o una volta ogni due settimane. I pazienti di età <6 anni potrebbero avere la necessità di dosi più alte per mantenere il valore dell'emoglobina, rispetto ai pazienti di età superiore. I pazienti dializzati che passano da una posologia settimanale a una posologia di Aranesp ogni due settimane devono inizialmente ricevere una dose che corrisponda al doppio della dose settimanale impiegata fino a quel momento.

Se la concentrazione emoglobinica prestabilita è stata raggiunta con l'impiego ogni due settimane, Aranesp può essere impiegato anche una volta al mese per via sottocutanea nei pazienti di età ≥11 anni non in dialisi. In questo caso, la dose deve essere il doppio della dose prevista per l'impiego ogni due settimane.

Fase di mantenimento (passaggio da r-HuEPO ad Aranesp)

I dati clinici relativi ai pazienti pediatrici hanno dimostrato che i pazienti che ricevono r-HuEPO due o tre volte alla settimana possono passare a un impiego di Aranesp settimanale e che quelli che ricevono r-HuEPO una volta alla settimana possono passare a un impiego di Aranesp ogni due settimane. La dose iniziale settimanale di Aranesp (µg/settimana) nei pazienti pediatrici può essere determinata dividendo per 240 la dose totale settimanale di r-HuEPO (UI/settimana). La dose iniziale di Aranesp ogni due settimane (μg/ogni due settimane) può essere determinata dividendo per 240 la dose cumulativa di r-HuEPO impiegata in un periodo di due settimane. A causa delle oscillazioni individuali, la titolazione della dose terapeutica ottimale deve essere effettuata individualmente per ogni paziente. Se si passa da r-HuEPO ad Aranesp, deve essere scelta la stessa via di somministrazione e il valore dell'emoglobina deve essere controllato ogni settimana od ogni due settimane.

La posologia deve essere titolata in modo da mantenere il valore dell'emoglobina prestabilito.

Se è necessario un adeguamento della dose per mantenere il valore dell'emoglobina desiderato, è consigliato adeguare la dose di circa il 25%.

Se l'aumento del valore dell'emoglobina è di oltre 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) nell'arco di quattro settimane, la dose deve essere ridotta di circa il 25%, a seconda dell'entità dell'incremento. Se il valore dell'emoglobina si avvicina a 12 g/dl (7,5 mmol/l) o supera questo valore, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose. Se il valore dell'emoglobina continua ad aumentare, la dose deve essere diminuita di circa il 25%. Nel caso in cui il valore dell'emoglobina continui ad aumentare dopo una riduzione della dose, è necessario sospendere la terapia finché l'emoglobina non inizia a calare. A questo punto, il trattamento deve essere ripreso a una dose che sia inferiore alla dose impiegata in precedenza di circa il 25%.

I pazienti che iniziano la dialisi durante il trattamento con Aranesp devono essere strettamente monitorati per controllare adeguatamente i valori dell'emoglobina.

Dopo ogni adeguamento della dose o del piano di trattamento, il valore dell'emoglobina deve essere determinato ogni settimana, rispettivamente ogni due settimane. Nella fase di mantenimento del trattamento, le modifiche della posologia non devono essere effettuate con una frequenza superiore alle due settimane.

Cambiando la via di somministrazione, è necessario usare sempre la stessa dose e il valore dell'emoglobina deve essere controllato ogni settimana od ogni due settimane, in modo da poter adeguare opportunamente la dose per mantenere il valore dell'emoglobina desiderato.

Trattamento dell'anemia sintomatica indotta da chemioterapia nei pazienti oncologici adulti

Aranesp deve essere impiegato per via sottocutanea nei pazienti con anemia (ad es., concentrazione di emoglobina <10 g/dl [6,2 mmol/l]), per aumentare il livello dell'emoglobina fino a un massimo di 12 g/dl (7,5 mmol/l). I sintomi e le conseguenze di un'anemia possono variare a seconda di età, sesso e della gravità generale della malattia, cosicché è necessario che il decorso clinico e la condizione del singolo paziente siano valutati da un medico.

A causa della variabilità intraindividuale, in un paziente possono verificarsi occasionalmente singoli valori dell'emoglobina superiori e inferiori al livello dell'emoglobina desiderato. La variabilità dell'emoglobina deve essere trattata mediante adeguamenti della dose, tenendo conto dell'intervallo bersaglio dell'emoglobina da 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l). È necessario evitare il perdurare di un valore dell'emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le raccomandazioni per un appropriato adeguamento della dose, in caso di aumento del valore dell'emoglobina oltre i 12 g/dl (7,5 mmol/l), sono descritte di seguito.

La dose iniziale consigliata è di 500 µg (6,75 µg/kg di peso corporeo) come singola iniezione una volta ogni 3 settimane. In alternativa, può essere somministrata una dose da 2,25 µg/kg di peso corporeo una volta alla settimana. Se la risposta clinica del paziente (valore dell'emoglobina) non è sufficiente dopo 9 settimane, è improbabile che un'ulteriore terapia sia efficace.

Il trattamento con Aranesp deve essere interrotto circa 4 settimane dopo il completamento della chemioterapia.

Quando viene raggiunto l'obiettivo terapeutico individuale per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta del 25‑50% per garantire che venga utilizzata la dose minima di Aranesp approvata, in modo da mantenere l'emoglobina a un livello tale da mantenere i sintomi dell'anemia sotto controllo. È necessario considerare un'adeguata titolazione della dose tra 500 µg, 300 µg e 150 µg. Deve essere scelta la dose di Aranesp più bassa necessaria per evitare trasfusioni di eritrociti.

I pazienti devono essere strettamente monitorati. Se il valore dell'emoglobina supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), la dose deve essere ridotta di circa il 25-50%. Il trattamento con Aranesp deve essere temporaneamente sospeso se il livello dell'emoglobina supera 13 g/dl (8,1 mmol/l). Una volta che il valore dell'emoglobina è nuovamente inferiore o uguale a 12 g/dl (7,5 mmol/l), il trattamento deve essere ripreso a una dose che sia inferiore alla dose somministrata in precedenza di circa il 25%.

Una riduzione della dose del 25–50% si rende poi necessaria nel caso in cui l'aumento del valore dell'emoglobina sia oltre 1 g/dl (0,65 mmol/l) nell'arco di due settimane o 2 g/dl (1,25 mmol/l) nell'arco di quattro settimane.

Trattamento dell'anemia nei pazienti con sindromi mielodisplastiche

Aranesp deve essere impiegato per via sottocutanea nei pazienti con anemia (ad es., concentrazione di emoglobina <10 g/dl [6,2 mmol/l]) e bassi livelli di eritropoietina endogena <500 mU/ml, per aumentare il livello dell'emoglobina fino a un massimo di 12 g/dl (7,5 mmol/l). I sintomi e le conseguenze di un'anemia possono variare a seconda di età, sesso e della gravità generale della malattia. Pertanto è necessario che il decorso clinico e lo stato di salute del singolo paziente siano valutati da un medico.

A causa della variabilità intraindividuale, in un paziente i singoli valori dell'emoglobina possono occasionalmente essere superiori o inferiori al livello dell'emoglobina desiderato. La variabilità dell'emoglobina deve essere contrastata mediante adeguamenti della dose, tenendo conto dell'intervallo bersaglio dell'emoglobina da 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l). È necessario evitare che il valore dell'emoglobina sia costantemente sopra 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Superamento del valore soglia dell'emoglobina:

Quando l'emoglobina è aumentata a un valore >12,0 g/dl, il medico deve ridurre temporaneamente il medicamento, ossia finché l'emoglobina è scesa a un valore <11,0 g/dl; successivamente il trattamento deve essere ripreso a una dose ridotta rispetto alla dose precedente (cioè da 500 µg a 300 µg, da 300 µg a 200 µg, da 200 µg a 100 µg) e mantenuto l'intervallo della dose precedente.

La dose iniziale consigliata è di 500 µg (6,75 µg/kg) una volta ogni tre settimane.

Nei pazienti in cui il valore dell'emoglobina è aumentato di <1,5 g/dl dopo due somministrazioni della posologia ogni tre settimane e che non sono stati sottoposti ad alcuna trasfusione di eritrociti nei 28 giorni precedenti, la dose di 500 µg ogni tre settimane viene aumentata a 500 µg ogni due settimane. Aranesp deve essere interrotto se, anche dopo l'aumento della dose, non si ottiene alcuna risposta emoglobinica nell'arco di ≤3 mesi.

Come descritto di seguito, una riduzione della dose è sempre permessa quando viene superato il valore soglia di 12,0 g/dl dell'emoglobina o quando è necessario evitare un aumento eccessivamente rapido dell'emoglobina.

Aumento eccessivamente rapido del valore dell'emoglobina:

Nel caso in cui il valore dell'emoglobina aumenti di >1,5 g/dl nell'arco di un periodo qualsiasi di 21 giorni con la somministrazione ogni tre settimane o di >1,0 g/dl nell'arco di un periodo qualsiasi di 14 giorni con la somministrazione ogni due settimane senza alcuna trasfusione di eritrociti, la dose deve essere ridotta rispetto alla dose precedente (cioè da 500 µg a 300 µg, da 300 µg a 200 µg, da 200 µg a 100 µg) e deve essere mantenuto l'intervallo della dose precedente, al fine di evitare di superare il valore soglia dell'emoglobina di 12,0 g/dl.

Ipersensibilità a darbepoetina alfa, r-HuEPO o a uno degli altri componenti.

Ipertensione difficilmente controllabile.

In generale

Per garantire un'eritropoiesi efficace, è necessario determinare lo stato del ferro in tutti i pazienti prima e durante il trattamento. Si consiglia un'integrazione di ferro in tutti i pazienti il cui valore di ferritina sierica è inferiore a 100 µg/l o la cui saturazione di transferrina è inferiore al 20%.

L'eritroblastopenia (PRCA = Pure Red Cell Aplasia) provocata da anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina è stata segnalata in associazione agli ESA, compreso Aranesp. Questo è stato segnalato prevalentemente nei pazienti con insufficienza renale cronica trattati per via sottocutanea. Tali anticorpi presentano una reattività crociata con tutti gli ESA. I pazienti con sospetta o conclamata presenza di anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con altri preparati a base di ESA (cfr. «Effetti indesiderati»).

In caso di mancata risposta alla terapia con Aranesp, è necessario ricercare immediatamente i fattori causali. Una carenza di acido folico o di vitamina B12 diminuisce l'efficacia di agenti stimolanti l'eritropoiesi e deve quindi essere corretta. Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdita di sangue occulto, emolisi, grave tossicità da alluminio, carenza di ferro, disturbi ematologici sottostanti o fibrosi del midollo osseo possono anch'essi pregiudicare la risposta dell'eritropoiesi. Nella valutazione deve essere inclusa la determinazione della conta dei reticolociti. Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e il paziente presenta reticolocitopenia, occorre prendere in considerazione un esame del midollo osseo. Se da questo esame risulta un'eritroblastopenia (PRCA), è necessario interrompere la somministrazione di Aranesp ed eseguire un test di ricerca degli anticorpi anti-eritropoietina.

In associazione ai trattamenti con epoetina sono state segnalate reazioni cutanee gravi indotte dal medicamento (SCAR; severe cutaneous adverse reactions), incluse sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidemica tossica (TEN), che possono essere pericolose per la vita o fatali. . I casi più gravi sono stati osservati in associazione alle epoetine ad azione prolungata.

Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati sui segni e sui sintomi e devono essere strettamente monitorati per le reazioni cutanee. I segni tipici sono febbre, eruzione cutanea dolorosa diffusa spesso preceduta da febbre e sintomi influenzali, vesciche, nonché infiammazione di occhi e mucose. Se si manifestano segni e sintomi indicativi di tali reazioni di ipersensibilità, il trattamento con Aranesp deve essere interrotto immediatamente.

Se un paziente ha sviluppato una reazione cutanea grave come SJS o TEN a causa dell'impiego di Aranesp, il trattamento con Aranesp non deve essere mai ripreso in quel paziente.

Un calo paradossale del valore dell'emoglobina e lo sviluppo di una grave anemia associata a una bassa conta dei reticolociti deve immediatamente portare a una sospensione del trattamento con epoetina e all'esecuzione di un test di ricerca degli anticorpi anti-eritropoietina.

Una patologia epatica attiva era un criterio di esclusione in tutti gli studi condotti su Aranesp, pertanto non sono disponibili dati relativi a pazienti con funzionalità epatica limitata. Poiché si ritiene che il fegato sia la principale via di eliminazione di darbepoetina alfa e di r-HuEPO, Aranesp deve essere impiegato con cautela nei pazienti con patologie epatiche.

Aranesp deve essere impiegato con cautela anche nei pazienti con anemia a cellule falciformi.

L'impiego improprio di Aranesp da parte di soggetti sani può portare a un aumento eccessivo dell'ematocrito. Questo può essere associato a complicazioni del sistema cardiovascolare potenzialmente letali.

I cappucci dell'ago della siringa preriempita contengono gomma naturale secca (un derivato del lattice) che può causare reazioni allergiche.

Aranesp deve essere impiegato con cautela nei pazienti affetti da epilessia. Sono state segnalate crisi convulsive nei pazienti trattati con Aranesp.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Pazienti con insufficienza renale cronica

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione di mantenimento dell'emoglobina non deve superare il limite superiore della concentrazione bersaglio emoglobinica, come consigliato nella sezione «Posologia/impiego». Negli studi clinici è stato osservato un aumento del rischio di mortalità, nonché un aumento del rischio di eventi cardiovascolari o cerebrovascolari gravi, inclusi ictus e trombosi dello shunt, quando sono stati somministrati agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) per raggiungere un valore bersaglio dell'emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Deve essere prestata cautela negli aumenti della dose di Aranesp nei pazienti con insufficienza renale cronica, poiché alte dosi cumulative di epoetina possono essere associate a un aumento del rischio di mortalità e di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari gravi. Nei pazienti con scarsa risposta emoglobinica alle epoetine, devono essere valutate cause diverse della scarsa risposta (cfr. «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

Studi clinici controllati non hanno evidenziato alcun beneficio significativo della somministrazione di epoetine, quando la concentrazione emoglobinica viene aumentata oltre il livello necessario per controllare i sintomi dell'anemia ed evitare una trasfusione di sangue.

È necessario garantire un adeguato stato del ferro.

La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i pazienti e soprattutto all'inizio della terapia con Aranesp. I pazienti devono essere informati dell'importanza di seguire una terapia antipertensiva e un regime alimentare dietetico.

Se la pressione arteriosa risulta difficile da controllare nonostante l'adozione di misure adeguate, il valore dell'emoglobina può essere abbassato riducendo o sospendendo la dose di Aranesp (cfr. «Posologia/impiego»). Casi di crisi ipertensive gravi, encefalopatia ipertensiva e convulsioni sono stati osservati nei pazienti con insufficienza renale cronica che sono stati trattati con Aranesp.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica e cardiopatia ischemica clinicamente evidente o insufficienza cardiaca scompensata, il valore dell'emoglobina bersaglio deve essere determinato individualmente. In questi pazienti è necessario prestabilire un limite superiore di 12 g/dl (7,5 mmol/l), a meno che sintomi gravi, come ad es. angina pectoris, richiedano un altro approccio.

I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Aranesp. In alcuni pazienti è stato segnalato un aumento della potassiemia dopo la somministrazione di Aranesp, sebbene non sia stato possibile dimostrare una relazione causale. Se viene osservato un livello di potassio aumentato o in aumento, deve essere considerata una sospensione della somministrazione di Aranesp, finché il livello si è normalizzato.

Pazienti oncologici

Effetti sulla crescita tumorale

Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la sintesi di eritrociti.

I recettori per l'eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di varie cellule tumorali. Come per tutti i fattori di crescita, vi sono dubbi che le epoetine possano stimolare la crescita di tumori. In molteplici studi controllati, le epoetine non hanno mostrato alcun miglioramento della sopravvivenza complessiva o alcuna riduzione del rischio di una progressione tumorale nei pazienti con anemia associata a tumore.

In studi clinici controllati l'impiego di Aranesp e di altri agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) ha mostrato i seguenti risultati:

• Riduzione del tempo intercorrente fino alla progressione tumorale nei pazienti con tumore della testa e del collo avanzato trattati con radioterapia, quando sono stati utilizzati ESA per raggiungere un valore bersaglio dell'emoglobina superiore a 14 g/dl (8,7 mmol/l); l'impiego di ESA non è indicato in questa popolazione di pazienti.
• Riduzione della sopravvivenza complessiva e aumento della mortalità a causa di una progressione della malattia dopo 4 mesi nei pazienti con cancro della mammella metastatico trattati con chemioterapia, quando sono stati utilizzati ESA per raggiungere un valore bersaglio dell'emoglobina da 12 a 14 g/dl (7,5‑8,7 mmol/l).
• Aumento del rischio di morte nei pazienti con neoplasia maligna attiva, che non ricevono né chemioterapia né radioterapia, quando sono stati utilizzati ESA per raggiungere un valore bersaglio dell'emoglobina di 12 g/dl (7,5 mmol/l). L'impiego di ESA non è indicato in questa popolazione di pazienti.
• Riduzione della sopravvivenza complessiva nell'ambito del follow-up a lungo termine nei pazienti anemici con linfomi maligni, che ricevono una chemioterapia.
• Non inferiorità rispetto a placebo considerando la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione in uno studio di non inferiorità su Aranesp con un valore dell'emoglobina prestabilito di 12 g/dl nei pazienti con anemia e cancro del polmone non a piccole cellule avanzato (cfr. «Proprietà/effetti»).

Prima di usare preparati a base di epoetina nei pazienti oncologici affetti da anemia sintomatica trattati con chemioterapia mielosoppressiva, è necessario procedere a un'attenta valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio, con particolare considerazione della prognosi, in accordo con il paziente stesso. I preparati a base di epoetina non devono essere usati nella terapia curativa.

Riduzione al minimo del rischio tromboembolico

Nei pazienti affetti da tumori solidi o neoplasie maligne lipoproliferative, nel caso in cui il valore dell'emoglobina superi i 12 g/dl (7,5 mmol/l), è necessario rispettare rigorosamente un adeguamento della dose in base a quanto descritto nella sezione «Posologia/impiego», in modo da ridurre al minimo il rischio potenziale di eventi tromboembolici. La conta delle piastrine e il valore dell'emoglobina devono essere determinati regolarmente.

I risultati clinici ottenuti fino a oggi non indicano alcuna interazione di darbepoetina alfa con altre sostanze. Sussiste tuttavia potenzialmente la possibilità di interazione con medicamenti che si legano saldamente ai globuli rossi (ad es., ciclosporina e tacrolimus). Se Aranesp viene impiegato insieme a uno di questi medicamenti, occorre controllare i livelli ematici di tali medicamenti e adeguarne la posologia in base all'aumento del valore dell'emoglobina.

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e sufficientemente controllati sull'impiego di Aranesp nelle donne in gravidanza. Pertanto Aranesp deve essere impiegato in gravidanza solo se strettamente necessario.

Allattamento

Non è noto se Aranesp passi nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il lattante. È necessario decidere se si debba sospendere l'allattamento o rinunciare al trattamento con Aranesp / sospendere il trattamento con Aranesp. In questo caso si deve tenere in considerazione sia il beneficio dell'allattamento per il bambino, sia il beneficio della terapia per la paziente.

Aranesp non ha alcun effetto sulla capacità di condurre veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. È necessario tuttavia considerare la malattia di base e gli eventuali effetti indesiderati del trattamento.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali noti in associazione con Aranesp sono ipertensione, ictus, eventi tromboembolici, crisi convulsive, reazioni allergiche, eruzione cutanea/eritema, eritroblastopenia (pure red cell aplasia, PRCA) e reazioni cutanee gravi, indotte dal medicamento (SCAR) incluse sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN); cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

In studi in cui Aranesp è stato impiegato come iniezione sottocutanea, sono stati segnalati dolori in sede di iniezione ricondotti al trattamento. I fastidi in sede di iniezione erano generalmente lievi e temporanei e si sono verificati soprattutto dopo la prima iniezione.

Elenco degli effetti indesiderati

L'incidenza degli effetti collaterali viene elencata di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza secondo MedDRA. Le frequenze sono definite come: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000 esclusivamente segnalazioni isolate).

Le frequenze degli effetti indesiderati sono state calcolate sulla base dei seguenti studi clinici, nonché delle esperienze derivanti dalla fase post-marketing:

• Studi controllati con un totale di 1'357 pazienti, 766 dei quali hanno ricevuto Aranesp e 591 pazienti che hanno ricevuto r-HuEPO. Nel gruppo con Aranesp l'83% ha ricevuto una dialisi e il 17% non ha ricevuto alcuna dialisi. In un ulteriore studio clinico (TREAT, cfr. «Proprietà/effetti») è stato identificato ictus come effetto indesiderato.
• Dati accorpati da sette studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo su Aranesp, che comprendevano un totale di 2'112 pazienti (Aranesp 1'200, placebo 912). In questi studi clinici sono stati inclusi pazienti con tumori solidi (ad es., carcinoma bronchiale, cancro della mammella, cancro del colon, cancro dell'ovaio)'e neoplasie maligne linfoidi (ad es., linfomi, mielomi multipli).
• Dati aggregati da due studi su Aranesp nei pazienti con sindromi mielodisplastiche a rischio basso o intermedio-1. In questo caso, si trattava di uno studio a braccio singolo su 206 pazienti e di uno studio in doppio cieco, controllato con placebo su Aranesp, che comprendeva un totale di 146 pazienti (Aranesp 98, placebo 48).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: Infezioni delle vie urinarie² (15%), nasofaringite² (10%)

Comune: Cellulite², sinusite²

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: Eritroblastopenia (PRCA)¹

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: Ipersensibilità^4,5,a (14%)

Non comune: Broncospasmo allergico¹

Raro: Reazione anafilattica¹, angioedema¹

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Ipoglicemia² (14%)

Comune: Appetito ridotto³

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Capogiro² (12%)

Comune: Cefalea^2,3, ictus²

Non comune: Convulsioni / crisi convulsive¹

Patologie vascolari

Molto comune: Ipertensione⁵ (29%)

Comune: Ipertensione², ipotensione², eventi tromboembolici^3,4,5,b

Non comune: Trombosi dell'accesso vascolare per la dialisi^1,b

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Embolia polmonare⁴

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Eruzione cutanea / eritema^2,4,5,c, ulcera cutanea²

Non comune: Orticaria¹, vescicole¹

Raro: Esfoliazione cutanea¹, eritema multiforme¹, SJS/TEN¹

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Dolore dorsale³, mialgia³

Patologie renali e urinarie

Molto comune: Insufficienza renale cronica² (15%)

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Stanchezza³ (25%)

Comune: Piressia³, dolore toracico³, dolore in sede di iniezione^4,5,d, edema⁴

Non comune: Ematoma in sede di iniezione¹, emorragia in sede di iniezione¹

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: Caduta², contusione²

¹ ADR identificate nella fase post-marketing. La frequenza delle ADR derivanti dalla fase post-marketing è stata segnalata sulla base dei dati aggregati da diversi studi clinici. Negli studi clinici non sono stati segnalati casi di PRCA, pertanto questa frequenza è stata segnalata secondo la «regola del 3».

² ADR nei pazienti adulti non in dialisi con diabete di tipo 2.

³ ADR nei pazienti con sindromi mielodisplastiche a rischio basso o intermedio-1.

⁴ ADR nei pazienti trattati con chemioterapia.

⁵ ADR nei pazienti con insufficienza renale cronica.

^a «Eventi di ipersensibilità» comprendono tutti gli eventi che rientrano nell'SMQ «Ipersensibilità».

^b Le ADR «Eventi tromboembolici» comprendono i PT embolia, embolia arteriosa, tromboflebite, trombosi, trombosi venosa di un arto, trombosi venosa profonda, trombosi della vena giugulare, trombosi venosa, trombosi arteriosa, trombosi venosa pelvica, embolia periferica, embolia polmonare, nonché trombosi nel dispositivo medico dal SOC «Problemi di prodotto».

^c L'ADR «Eruzione cutanea / eritema» comprende i PT eruzione, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea generalizzata, eritema, eruzione cutanea papulare, eruzione esfoliativa, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea vescicolare, nonché «esantema pustoloso» dal SOC «Infezioni e infestazioni».

^d L'ADR «Dolore in sede di iniezione» comprende i PT dolore in sede di iniezione, dolore in sede di somministrazione, dolore in sede di catetere, dolore in sede di infusione, nonché dolore in sede di puntura vasale.

Bambini e adolescenti con insufficienza renale cronica

In tutti gli studi pediatrici sull'IRC non sono state identificate ulteriori reazioni avverse nei bambini e negli adolescenti, rispetto a quelle precedentemente segnalate nei pazienti adulti (cfr. «Proprietà/effetti»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non è stata determinata la quantità massima di Aranesp che può essere impiegata in modo sicuro come dose singola o multipla.

Segni e sintomi

La terapia con Aranesp può portare a policitemia nel caso in cui l'emoglobina non venga attentamente monitorata e la dose adeguatamente adeguata. Dopo posologia eccessiva di Aranesp sono stati osservati casi di ipertensione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento

Nel caso di una policitemia, Aranesp deve essere temporaneamente interrotto (cfr. «Posologia/impiego»). Se clinicamente indicato, può essere eseguita una flebotomia.

Codice ATC

B03XA02

Meccanismo d'azione

Darbepoetina alfa è una glicoproteina prodotta mediante tecnologia genetica, altamente purificata e costituita da 165 amminoacidi. È ottenuta da cellule di mammifero (Chinese hamster ovary, CHO) nelle quali è stato inserito il gene dell'eritropoietina modificata mediante tecniche ricombinanti. Darbepoetina alfa si differenzia dall'eritropoietina umana ricombinante per l'incorporazione di ulteriori residui di carboidrati, che portano a un ingrossamento della molecola da 30'000 a 37'000 Dalton.

L'eritropoietina umana è un ormone glicoproteico endogeno, che è il regolatore principale dell'eritropoiesi mediante interazione specifica con il recettore per l'eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi nel midollo osseo. L'eritropoietina viene sintetizzata principalmente dal rene, da cui viene regolata, in base ai cambiamenti della saturazione di ossigeno del tessuto. La sintesi di eritropoietina endogena è ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica. La causa primaria dell'anemia è una conseguenza della carenza di eritropoietina. Nei pazienti oncologici che ricevono una chemioterapia l'eziologia dell'anemia è multifattoriale. In questi pazienti, sia la carenza di eritropoietina, sia la ridotta risposta delle cellule progenitrici eritroidi all'eritropoietina endogena contribuiscono in modo significativo alla loro anemia. Nei pazienti con sindromi mielodisplastiche, l'anemia si manifesta soprattutto come conseguenza di una proliferazione incompleta e differenziazione delle cellule progenitrici eritroidi, che portano a un'eritropoiesi inefficace.

Farmacodinamica

Darbepoetina alfa stimola l'eritropoiesi mediante lo stesso meccanismo dell'ormone endogeno. Darbepoetina alfa ha cinque catene di carboidrati legate all'azoto, mentre l'ormone endogeno e le eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) hanno tre catene simili. Gli ulteriori residui di zucchero non differiscono da quelli dell'ormone endogeno dal punto di vista molecolare. A causa del suo alto tenore di carboidrati, darbepoetina alfa ha un'emivita terminale più lunga rispetto a r-HuEPO e di conseguenza una maggiore attività in vivo. Nonostante questi cambiamenti molecolari, darbepoetina alfa mantiene una specificità molto stretta per il recettore dell'eritropoietina.

Efficacia clinica

Pazienti con insufficienza renale cronica

In uno studio di correzione (n = 358) randomizzato, in doppio cieco è stato confrontato uno schema posologico ogni 2 settimane con uno mensile nei pazienti con insufficienza renale cronica e non in dialisi. In una posologia mensile, darbepoetina alfa è stata efficace come in una somministrazione ogni 2 settimane nella correzione dell'anemia. Il tempo mediano (Q1, Q3) per una correzione dell'emoglobina (≥10,0 g/dl e aumento ≥1,0 g/dl rispetto al valore basale) è stato di 5 settimane, per una somministrazione sia ogni 2 settimane (3, 7 settimane), sia mensile (3, 9 settimane).

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (TREAT) su 4'038 pazienti con insufficienza renale cronica, che non hanno ricevuto dialisi, con diabete di tipo 2 e valori dell'emoglobina ≤11 g/dl, i pazienti hanno ricevuto il trattamento con darbepoetina alfa con un valore dell'emoglobina bersaglio di 13 g/dl o il placebo (con un trattamento di emergenza con darbepoetina alfa a valori dell'emoglobina inferiori a 9 g/dl). Lo studio non ha raggiunto né l'endpoint primario di dimostrare una riduzione del rischio di mortalità complessiva o morbilità cardiovascolare (darbepoetina alfa rispetto a placebo; HR 1,05, IC al 95% (0,94; 1,17)), né la riduzione della mortalità complessiva o insufficienza renale terminale (darbepoetina alfa rispetto a placebo; HR 1,06, IC al 95% (0,95; 1,19)). Analisi dei componenti individuali degli endpoint compositi hanno mostrato un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus (HR 1,92 (1,38; 2,68)).

In uno studio prospettico randomizzato, 1'432 pazienti anemici con insufficienza renale cronica senza dialisi sono stati assegnati a un trattamento con epoetina alfa (r-HuEPO), con l'obiettivo di mantenere una concentrazione emoglobinica di 13,5 g/dl o 11,3 g/dl. Nel gruppo con la concentrazione emoglobinica più alta, in 125 dei 715 pazienti (18%) è stato riscontrato un evento cardiovascolare grave (morte, infarto miocardico, ictus od ospedalizzazione a causa di insufficienza cardiaca), rispetto a 97 dei 717 pazienti (14%) del gruppo con la concentrazione emoglobinica più bassa [hazard ratio (HR) 1,3; IC al 95% 1,0-1,7 e p = 0,03].

Un aumento del rischio di eventi cardiovascolari gravi è stato mostrato anche in uno studio prospettico randomizzato in 1'265 pazienti emodializzati con disturbo cardiaco clinicamente manifesto (ischemia miocardica o insufficienza cardiaca). In questo studio, i pazienti sono stati assegnati a un trattamento con epoetina alfa con l'obiettivo di mantenere l'emoglobina al livello di 14 ± 1 g/dl o 10 ± 1 g/dl. La mortalità nei 634 pazienti con il valore dell'emoglobina bersaglio era 14 g/dl più alto (35%) rispetto ai 631 pazienti con l'emoglobina bersaglio a 10 g/dl (29%). Il motivo dell'aumento della mortalità osservato in questo studio non è noto, ma l'incidenza degli infarti miocardici non letali, delle trombosi dell'accesso vascolare e degli altri eventi trombotici era altresì più alta nel gruppo con un'emoglobina bersaglio di 14 g/dl.

Sono state condotte analisi post-hoc sintetiche di studi clinici con agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) nei pazienti con insufficienza renale cronica (pazienti in dialisi e non in dialisi, diabetici e non diabetici). Con dosi di ESA cumulative più alte, è stata osservata una tendenza all'aumento delle probabilità di eventi a rischio per mortalità complessiva, eventi cardiovascolari e cerebrovascolari, indipendentemente dallo stato di diabete o di dialisi (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

In uno studio clinico randomizzato, in 114 pazienti pediatrici da 2 a 18 anni di età con insufficienza renale cronica, in dialisi o non in dialisi, che erano anemici (emoglobina <10,0 g/dl) e che non erano stati trattati con un ESA, è stata impiegata darbepoetina alfa ogni settimana (n=58) o una volta ogni due settimane (n=56) per la correzione dell'anemia. L'endpoint di efficacia primario era la percentuale di pazienti con una correzione dell'emoglobina ≥10,0 g/dl in ogni momento dopo la prima dose senza trasfusione di globuli rossi, dopo randomizzazione e nell'arco dei 90 giorni antecedenti alla misurazione dell'emoglobina.

Valori dell'emoglobina ≥10 g/dl sono stati raggiunti in >98% (p<0,001) dei pazienti pediatrici, nei quali era stata impiegata darbepoetina alfa una volta alla settimana e nell'84% (p=0,293) con l'impiego una volta ogni due settimane; l'endpoint primario è stato raggiunto nel braccio con la posologia settimanale e non è stato raggiunto nel braccio con la posologia ogni due settimane. Al momento del primo raggiungimento di valori dell'emoglobina ≥10,0 mg/dl, la dose media (DS) adeguata in base al peso corporeo era 0,48 (0,24) µg/kg (intervallo: da 0,0 a 1,7 µg/kg) per il gruppo con la posologia settimanale e 0,76 (0,21) µg/kg (intervallo: da 0,3 a 1,5 µg/kg) per il gruppo con la posologia una volta ogni due settimane.

In uno studio clinico 124 pazienti pediatrici con insufficienza renale cronica, tra cui alcuni in dialisi e altri non in dialisi, da 1 a 18 anni di età e con titolazione stabile dell'epoetina alfa, sono stati randomizzati per ricevere darbepoetina alfa una volta alla settimana (per via sottocutanea o endovenosa) con l'impiego di un fattore di conversione della dose di 238:1, o per continuare con la terapia a base di epoetina alfa con lo schema posologico e con il modo di somministrazione utilizzati fino a quel momento. L'endpoint di efficacia primario (modifica dei valori dell'emoglobina fra valore basale e periodo di valutazione [settimana 21-28]) era paragonabile tra entrambi i gruppi. Il valore dell'emoglobina medio per r-HuEPO e darbepoetina alfa era inizialmente 11,1 (DS 0,7) g/dl o 11,3 (DS 0,6) g/dl. Il valore dell'emoglobina medio alla settimana 28 era 11,1 (DS 1,4) g/dl per r-HuEPO o 11,1 (DS 1,1) g/dl per darbepoetina alfa.

In un registro osservazionale europeo, in cui sono stati inclusi 319 pazienti pediatrici con insufficienza renale cronica (13 (4,1%) pazienti di età <1 anno, 83 (26,0%) pazienti da 1 a <6 anni di età, 90 (28,2%) pazienti da 6 a <12 anni di età e 133 (41,7%) pazienti di età ≥12 anni) che hanno ricevuto darbepoetina alfa, i valori dell'emoglobina medi erano fra 11,3 e 11,5 g/dl e le dosi medie di darbepoetina alfa adeguate in base al peso corporeo (fra 2,31 µg/kg al mese e 2,67 µg/kg al mese) sono rimaste relativamente costanti per tutta la durata dello studio nell'intera popolazione dello studio.

In questi studi non erano note le differenze rilevanti fra il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti rispetto al profilo di sicurezza precedentemente segnalato nei pazienti adulti (cfr. «Effetti indesiderati»).

Pazienti oncologici che ricevono una chemioterapia

In uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in 2'549 adulti con anemia, che avevano ricevuto una chemioterapia per il trattamento di cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, i pazienti sono stati randomizzati nel rapporto di 2:1 e hanno ricevuto darbepoetina alfa o placebo finché il valore dell'emoglobina è salito al massimo a 12 g/dl. I risultati hanno documentato la non inferiorità di darbepoetina alfa rispetto a placebo in termini di endpoint primario della sopravvivenza complessiva. La sopravvivenza mediana con darbepoetina alfa verso placebo era 9,46 o 9,26 mesi (hazard ratio stratificato 0,92; IC al 95%: 0,83–1,01) e l'endpoint secondario della sopravvivenza libera da progressione era di 4,80 o 4,34 mesi (hazard ratio stratificato 0,95; IC al 95%: 0,87–1,04), escludendo l'aumento predefinito del rischio del 15%.

Nello studio EPO‑ANE‑3010, uno studio di non inferiorità randomizzato, in aperto, in 2'098 pazienti anemiche con cancro della mammella metastatico, che avevano ricevuto una chemioterapia di prima o seconda linea, non si è riusciti ad escludere statisticamente un aumento del rischio del 15% in termini di sopravvivenza libera da progressione o di morte, quando è stato eseguito un trattamento con epoetina alfa in associazione a terapia standard invece della sola terapia standard. L'entità osservata dell'aumento del rischio di sviluppo avverso di un tumore è coerente con l'entità osservata in altri studi. L'analisi finale della sopravvivenza complessiva ha mostrato un aumento del rischio di morte del 7,3%, quando è stato effettuato un trattamento con epoetina alfa in associazione a terapia standard invece della sola terapia standard. Il profilo di sicurezza di epoetina alfa in caso di impiego per il trattamento dell'anemia indotta da chemioterapia non è variato.

In uno studio prospettico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che è stato condotto in 314 pazienti con cancro del polmone, che avevano ricevuto una chemioterapia a base di platino, è stata dimostrata una riduzione significativa del tasso di trasfusione (p<0,001) nei pazienti trattati con darbepoetina alfa.

Studi clinici hanno dimostrato che darbepoetina alfa ha un'efficacia simile, quando somministrata come dose singola una volta ogni 3 settimane, una volta ogni 2 settimane od ogni settimana e precisamente senza aumento del fabbisogno della dose totale.

La sicurezza e l'efficacia di una terapia con Aranesp una volta ogni 3 settimane per evitare trasfusioni di eritrociti necessarie nei pazienti trattati con chemioterapia, sono state valutate in uno studio multinazionale, randomizzato, in doppio cieco. Lo studio comprendeva 705 pazienti anemici con neoplasie maligne non mieloidi trattati con chemioterapia multiciclica. I pazienti hanno ricevuto mediante randomizzazione Aranesp 500 µg una volta ogni 3 settimane o 2,25 µg/kg una volta alla settimana. In entrambi i gruppi si è ridotta la posologia del 40% rispetto alla dose precedente (cioè una prima riduzione della dose a 300 µg nel gruppo con somministrazione ogni tre settimane e a 1,35 µg/kg in quello con somministrazione settimanale), quando il valore dell'emoglobina è salito oltre 1 g/dl nell'arco di 14 giorni. Nel gruppo con somministrazione ogni tre settimane, il 72% dei pazienti ha necessitato di riduzioni della dose. In quello con somministrazione settimanale, il 75% ha necessitato di riduzioni della dose. Secondo questo studio, 500 µg una volta ogni 3 settimane sono paragonabili con la somministrazione una volta alla settimana in riferimento alla frequenza di almeno una trasfusione di eritrociti a partire dalla settimana 5 fino alla fine della fase di trattamento.

In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che è stato condotto in 344 pazienti anemici con neoplasie maligne linfoproliferative e trattati con chemioterapia, sono state riscontrate una riduzione significativa del fabbisogno trasfusionale e un miglioramento della risposta in termini di valore dell'emoglobina (p<0,001). È stato altresì osservato un miglioramento della fatica, misurata in base al punteggio «Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue» (FACT-fatigue).

L'eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la sintesi di eritrociti. I recettori per l'eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di varie cellule tumorali.

In 6 studi controllati con ESA nei pazienti oncologici, sono stati osservati segni rilevanti per la sicurezza di un aumento della mortalità o della progressione tumorale. Due di questi studi includevano pazienti con cancro della mammella (n=939) o linfomi maligni (n=344), che sono stati trattati con chemioterapia. In entrambi gli studi, la concentrazione bersaglio emoglobinica era ≥13 g/dl. Entrambi gli studi hanno evidenziato una sopravvivenza complessiva ridotta con la somministrazione di ESA, ma nessun effetto sulla progressione tumorale. Una revisione sistematica di tutti i dati controllati disponibili dei pazienti trattati con chemioterapia (inclusi i due studi sopraccitati) ha fornito un rapporto di probabilità (odds ratio) per la sopravvivenza complessiva con l'utilizzo di ESA di 0,99 (IC al 95%; 0,72, 1,36; 30 studi e 6'282 pazienti).

I restanti 4 studi con segni rilevanti per la sicurezza sono stati condotti in popolazioni arruolate, per le quali gli ESA non sono approvati. Due studi hanno esaminato pazienti che non hanno ricevuto né chemioterapia né radioterapia. Uno studio ha esaminato pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) (n=70) e un valore bersaglio di emoglobina da 12 a 14 g/dl, gli altri studi hanno esaminato pazienti con tipi di tumori diversi (n=989) e un valore bersaglio di emoglobina di 12 g/dl. Entrambi gli studi hanno riportato una riduzione della sopravvivenza complessiva associata alla somministrazione di ESA, ma non hanno eseguito alcuna determinazione della progressione tumorale. Due studi hanno incluso pazienti con tumore della testa e del collo (n=351 e n=522), che hanno ricevuto solo una radioterapia e per i quali è stato stimato un valore bersaglio di emoglobina >14 g/dl. Entrambi gli studi hanno mostrato un ridotto controllo del tumore locoregionale e una tendenza alla diminuzione della sopravvivenza complessiva nei pazienti trattati con ESA.

Questi 6 studi (con 3'215 pazienti) hanno evidenziato un'inspiegabile mortalità significativamente più alta dal punto di vista statistico nei pazienti con anemia accompagnata da diversi tumori frequenti, che hanno ricevuto eritropoietina umana ricombinante, rispetto al gruppo di controllo. La sopravvivenza complessiva accertata in questi studi non poteva essere spiegata in modo soddisfacente dalle differenze dell'incidenza di trombosi e complicazioni correlate fra i pazienti trattati con ESA e quelli nel gruppo di controllo.

È stata condotta una revisione sistemica di 57 studi clinici con 9'000 pazienti oncologici che hanno ricevuto una chemioterapia, una radioterapia o nessun trattamento e che sono stati trattati con un ESA o un preparato di controllo. In questa analisi, per la sopravvivenza complessiva è risultato un odds ratio di 1,08 a favore del gruppo di controllo (IC al 95%: 0,99, 1,18; 42 studi e 8'167 pazienti).

Nei pazienti trattati con ESA è stato accertato un aumento del rischio relativo per eventi tromboembolici (RR 1,67, IC al 95%: 1,35, 2,06; 35 studi e 6'769 pazienti).

In uno studio in cui pazienti oncologici anemici non sottoposti a chemio o radioterapia sono stati trattati con darbepoetina alfa (una popolazione per la quale Aranesp non è indicato) è stato rilevato un aumento della mortalità con Aranesp rispetto a placebo. Non è chiaro il motivo di questa differenza. Inoltre, in questo studio non è stato possibile raggiungere una riduzione significativa del fabbisogno trasfusionale in trattamento con Aranesp. Aranesp deve essere usato esclusivamente nei pazienti oncologici anemici trattati con chemioterapia.

È stata condotta un'analisi dei dati a livello di paziente per oltre 13'900 pazienti oncologici (chemioterapia, radioterapia, chemio-radioterapia o nessuna terapia), che hanno preso parte a 53 studi clinici controllati con epoetine differenti. Le meta-analisi indicano coerentemente un aumento significativo del rischio relativo di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici che ricevono eritropoietina umana ricombinante (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con sindromi mielodisplastiche

È stato condotto uno studio prospettico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in 146 pazienti anemici con ridotto carico trasfusionale (meno di 4 concentrati di eritrociti durante ciascuno dei 2 periodi consecutivi di 8 settimane prima della randomizzazione) e sindromi mielodisplastiche a rischio basso o intermedio-1. I livelli endogeni di eritropoietina erano <500 mU/ml. Aranesp è stato interrotto quando l'Hb è aumentata a un valore >12,0 g/dl. Nel gruppo con Aranesp (35/97; 36,1%), l'incidenza trasfusionale è stata significativamente ridotta dalla settimana 5 alla settimana 24 rispetto al gruppo con placebo (29/49; 59,2%) (p = 0,008). La percentuale di pazienti in cui è stata raggiunta una risposta eritroide con un aumento del valore dell'emoglobina ≥1,5 g/dl rispetto al valore basale e in cui l'aumento in media ≥1,5 g/dl è stato mantenuto senza trasfusione di eritrociti per la durata di 56 giorni consecutivi, è stata significativamente superiore nel gruppo con Aranesp (11/75; 14,7%) rispetto al gruppo con placebo (0/35; 0%) (p=0,016). Tutti i pazienti con risposte eritroidi (n=11) presentavano un valore basale di eritropoietina endogena di ~100 mU/ml.

A causa del suo maggior tenore di carboidrati, il livello di darbepoetina alfa nella circolazione sanguigna rimane al di sopra della concentrazione minima stimolante l'eritropoiesi circa 3 volte più a lungo della dose equimolare di r-HuEPO, permettendo pertanto una somministrazione meno frequente di darbepoetina alfa per raggiungere la stessa risposta biologica.

Pazienti con insufficienza renale cronica

La farmacocinetica di darbepoetina alfa è stata studiata in studi clinici nei pazienti con insufficienza renale cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea.

Assorbimento

La biodisponibilità era del 37% dopo somministrazione sottocutanea.

In studi clinici è stato osservato un accumulo minimo con entrambe le vie di somministrazione.

Distribuzione

Il volume di distribuzione (V_SS) corrisponde all'incirca al volume plasmatico (50 ml/kg).

Eliminazione

L'emivita terminale di darbepoetina alfa è di 21 ore dopo somministrazione endovenosa (deviazione standard [DS] 7,5). Se darbepoetina alfa viene somministrata per via sottocutanea ogni mese a dosi fra 0,6 e 2,1 µg/kg, l'emivita terminale è di 73 ore (DS 24).

La clearance di darbepoetina alfa è 1,9 ml/ore/kg (DS 0,56).

In studi preclinici è stato dimostrato che la clearance renale è minima (al massimo il 2% della clearance totale) e non influisce sull'emivita sierica.

I dati relativi a 809 pazienti che hanno ricevuto Aranesp nell'ambito di studi clinici europei sono stati analizzati per determinare la dose necessaria per mantenere il valore dell'emoglobina; non è stata osservata alcuna differenza tra il tipo di iniezione endovenosa o sottocutanea relativamente alla dose settimanale media da somministrare. Inoltre, gli studi clinici hanno dimostrato che nei pazienti che avevano ricevuto alte dosi di r-HuEPO somministrate per via endovenosa, è stato necessario effettuare adeguamenti della dose per correggere l'eccesso di ematopoiesi, a causa dell'alta potenza di Aranesp.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di darbepoetina alfa somministrata per via sottocutanea ed endovenosa era paragonabile nei pazienti pediatrici e adulti con insufficienza renale cronica.

Pazienti oncologici che ricevono una chemioterapia

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/kg nei pazienti oncologici adulti, è stata raggiunta una concentrazione massima media di darbepoetina alfa di 10,6 ng/ml (DS 5,9) dopo un tempo medio di 91 ore (DS 19,7). Questi parametri hanno mostrato una farmacocinetica lineare in relazione alla dose in un ampio intervallo posologico (da 0,5 a 8 µg/kg ogni settimana e da 3 a 9 µg/kg ogni due settimane). I parametri farmacocinetici non sono cambiati con impieghi multipli per 12 settimane (posologia settimanale od ogni due settimane). È stato riscontrato un aumento moderato (<2 volte) atteso della concentrazione sierica al raggiungimento dello stato stazionario, senza tuttavia alcun accumulo inatteso con impiego ripetuto.

Eliminazione

È stato condotto uno studio di farmacocinetica nei pazienti con anemia indotta da chemioterapia per determinare l'emivita terminale. I pazienti hanno ricevuto darbepoetina alfa da 6,75 µg/kg per via sottocutanea ogni 3 settimane in combinazione con una chemioterapia. In questo studio l'emivita media (DS) terminale era di 74 (DS 27) ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili dati relativi a pazienti con funzionalità epatica limitata.

Pazienti con sindromi mielodisplastiche

Non sono disponibili dati farmacocinetici per pazienti con sindromi mielodisplastiche.

In tutti gli studi su ratti e cani, darbepoetina alfa ha portato a un netto aumento del valore dell'emoglobina, dell'ematocrito, della conta degli eritrociti e dei reticolociti, che corrispondeva agli effetti farmacologici attesi. Gli eventi indesiderati verificatisi con posologie molto alte sono stati tutti attribuiti a un effetto farmacologico esacerbato (diminuzione della perfusione tessutale dovuta a un aumento della viscosità del sangue). Questi eventi hanno incluso sia mielofibrosi e ipertrofia splenica, sia un ampliamento del complesso QRS all'ECG nei cani, senza tuttavia osservare alcuna aritmia, né alcun cambiamento dell'intervallo QT.

Genotossicità

Darbepoetina alfa non ha evidenziato alcun potenziale genotossico.

Cancerogenicità

Darbepoetina alfa non ha avuto alcun effetto sulla proliferazione di cellule non ematologiche in vitro o in vivo. In studi sulla tossicità cronica non sono state osservate reazioni cancerogene o mitogene inattese in alcun tipo di tessuto. Il potenziale cancerogeno di darbepoetina alfa non è stato studiato in studi a lungo termine condotti sugli animali.

Tossicità riproduttiva

La somministrazione endovenosa di 10 µg/kg di darbepoetina alfa 3 volte alla settimana non ha causato alcuna disfunzione della capacità riproduttiva nei ratti e nei conigli. A una dose massima di 20 µg/kg, somministrata 3 volte alla settimana ad animali gravidi, non è stata osservata né embriotossicità né malformazioni nella prole. Tuttavia, in un ulteriore studio condotto sui ratti, sono state accertate perdite post-impianto. In uno studio sullo sviluppo peri- e postnatale nei ratti con 2,5 µg/kg, si sono verificati una riduzione dei pesi corporei, un lieve aumento del tasso di mortalità e un ritardo nello sviluppo della generazione F₁. La generazione F₂ non ha manifestato alcun cambiamento.

Incompatibilità

Poiché non sono disponibili studi di compatibilità, Aranesp non deve essere miscelato con altri medicamenti o somministrato per infusione insieme ad altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2‑8 °C) e nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Per consentire l'uso ambulatoriale, Aranesp può essere immagazzinato una sola volta per un periodo massimo di sette giorni fino a una temperatura di 25 °C. Se Aranesp è stato tolto dal frigorifero e ha raggiunto la temperatura ambiente (fino a 25 °C), deve essere utilizzato entro 7 giorni o gettato.

Indicazioni per la manipolazione

Le confezioni contengono un foglietto illustrativo con le indicazioni per l'impiego e la manipolazione.

Aranesp è un prodotto sterile, ma non contiene conservanti. Non deve essere somministrata più di una dose per siringa preriempita. L'eventuale quantità residua del medicamento nella siringa preriempita deve essere gettata.

Prima dell'impiego, la soluzione di Aranesp deve essere esaminata per verificare l'assenza di particelle in sospensione visibili. Devono essere iniettate solo soluzioni incolori, limpide o lievemente opalescenti. Non agitare. La siringa preriempita deve raggiungere la temperatura ambiente prima dell'iniezione.

La sede di iniezione deve essere diversa ogni volta per evitare fastidio in quel punto. Aranesp soluzione iniettabile in siringhe preriempite deve essere iniettato lentamente.

Il medicamento o il materiale di confezionamento non utilizzato deve essere smaltito in conformità alle disposizioni locali.

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Domicilio: 6343 Rotkreuz

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Dicembre 2022

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