ADCETRIS subst sèche 50 mg

Principi attivi

Brentuximab vedotin (brentuximab è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese (CHO).

Sostanze ausiliarie

Acido citrico monoidrato, sodio citrato diidrato, α,α-trealosio diidrato, polisorbato 80.

Ogni flaconcino contiene 13,2 mg di sodio.

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Flaconcini da 50 mg: 1 ml di soluzione ricostituita contiene 5 mg di brentuximab vedotin.

Linfoma di Hodgkin

Adcetris è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin (HL) CD30-positivo (CD30+), di stadio IV, non precedentemente trattato, in combinazione con una chemioterapia a base di doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (regime AVD) (vedere «Efficacia clinica»).

Adcetris in combinazione con il regime AVD non è stato confrontato con lo schema chemioterapico a dose intensificata BEACOPP, ma con il regime ABVD formato da doxorubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina.

Adcetris è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin (HL) CD30+ di stadio IIb con fattori di rischio, stadio III o stadio IV, non precedentemente trattato, in combinazione con etoposide, ciclofosfamide, doxorubicina, dacarbazina, desametasone (BrECADD) (vedere «Efficacia clinica»).

Adcetris è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin (HL) CD30+ ad aumentato rischio di recidiva o progressione in seguito a trapianto autologo di cellule staminali (vedere «Efficacia clinica»).

Adcetris è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma di Hodgkin (HL) CD30+ recidivante o refrattario:

• in seguito a trapianto autologo di cellule staminali
• in seguito ad almeno due precedenti trattamenti, qualora un trapianto di cellule staminali non sia un'opzione terapeutica.

Linfoma periferico a cellule T

Adcetris è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma periferico a cellule T (PTCL) CD30+, non precedentemente trattato, in combinazione con una chemioterapia a base di ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (regime CHP) (vedere «Efficacia clinica»).

Adcetris è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma anaplastico sistemico a grandi cellule (sALCL), recidivante o refrattario.

Linfoma cutaneo a cellule T

Adcetris è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) CD30+, che manifestano una progressione durante una terapia sistemica o per i quali non è indicata un'altra terapia sistemica.

Adcetris deve essere somministrato esclusivamente da un medico esperto nell'uso di medicinali antineoplastici.

I pazienti devono essere monitorati durante e dopo l'infusione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per garantire la tracciabilità di medicamenti biotecnologici, si consiglia di documentare per ogni trattamento il nome commerciale e il numero di lotto.

Terapia di prima linea nel HL

Adcetris + AVD

La posologia raccomandata in combinazione con un regime chemioterapico AVD è di 1,2 mg/kg, somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti il giorno 1 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni; il trattamento ha una durata di 6 cicli (vedere «Efficacia clinica»).

Si raccomanda di eseguire una profilassi primaria di supporto con fattore di crescita (fattore stimolante le colonie granulocitarie [G-CSF]) in tutti i pazienti a partire dalla prima dose (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Si invita a consultare le informazioni professionali dei medicamenti chemioterapici doxorubicina, vinblastina e dacarbazina, che vengono somministrati insieme ad Adcetris nella terapia di prima linea dei pazienti affetti da HL.

BrECADD

La dose raccomandata in combinazione con la chemioterapia (etoposide (E), ciclofosfamide (C), doxorubicina (A), dacarbazina (D), desametasone (D) [BrECADD]) è di 1,8 mg/kg, somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane per un massimo di 6 cicli (vedere «Efficacia clinica»).

In tutti i pazienti con HL non precedentemente trattato che ricevono una terapia combinata, deve essere somministrata una profilassi primaria di supporto con fattori di crescita (G-CSF) dal 5° giorno di ogni ciclo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Per i pazienti di età >40 anni o a discrezione del medico si raccomanda un pretrattamento con desametasone per 4 giorni prima del primo ciclo di chemioterapia. Per tutta la durata della chemioterapia deve essere somministrata una profilassi antibiotica 3 volte/settimana.

Per le raccomandazioni posologiche relative ai medicamenti chemioterapici che vengono somministrati in combinazione con Adcetris in pazienti con HL non precedentemente trattato, vedere la tabella 1.

Pazienti affetti da HL CD30+ ad aumentato rischio di recidiva o progressione in seguito a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)

La posologia raccomandata è di 1,8 mg/kg, somministrati per infusione endovenosa (e.v.) nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane. Il trattamento con Adcetris deve iniziare dopo il recupero da ASCT, in base al giudizio clinico. Questi pazienti devono ricevere fino ad un massimo di 16 cicli di trattamento (vedere «Efficacia clinica»).

HL CD30+ recidivante o refrattario e sALCL recidivante o refrattario

La posologia raccomandata è di 1,8 mg/kg, somministrati per infusione endovenosa (e.v.) nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane. I pazienti con malattia stabilizzata o in miglioramento devono ricevere da un minimo di 8 ad un massimo di 16 cicli di trattamento (circa 1 anno) (vedere «Efficacia clinica»).

Terapia di prima linea nel PTLC

La posologia raccomandata in combinazione con un regime chemioterapico CHP è di 1,8 mg/kg, somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane per 6‑8 cicli (vedere «Efficacia clinica»).

Una profilassi primaria con G-CSF è raccomandata in tutti i pazienti a partire dalla prima dose (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Si invita a consultare le informazioni professionali dei medicamenti chemioterapici ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone, che vengono somministrati insieme ad Adcetris nella terapia di prima linea dei pazienti affetti da PTCL.

CTCL

La posologia raccomandata è di 1,8 mg/kg, somministrati per infusione endovenosa (e.v.) nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane. I pazienti affetti da CTCL possono ricevere fino ad un massimo di 16 cicli di trattamento (vedere «Efficacia clinica»). Nello studio clinico il numero mediano di cicli è stato 12 (1‑16 cicli, vedere «Efficacia clinica»).

Generalità

Se il paziente pesa più di 100 kg, si deve considerare il peso corporeo di 100 kg per il calcolo della dose (vedere «Indicazioni per la manipolazione»).

Aggiustamenti della dose

Neutropenia

Monoterapia

In caso di insorgenza o aggravamento di una neutropenia nel corso di una monoterapia, si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:

In caso di neutropenia di grado 1 (<LLN-1500/mm³, <LLN-1,5× 10⁹/l) o di grado 2 (<1500-1000/mm³, <1,5-1,0× 10⁹/l): mantenere invariati la dose e lo schema posologico.

In caso di neutropenia di grado 3 (<1000-500/mm³, <1,0-0,5× 10⁹/l) o di grado 4 (<500/mm³, <0,5× 10⁹/l): rimandare la somministrazione fino a quando la tossicità torna a ≤ grado 2 o al basale, quindi riprendere il trattamento con la stessa dose e lo stesso schema posologico.

Nei pazienti che sviluppano una neutropenia di grado 3 o grado 4, può essere preso in considerazione un supporto terapeutico con fattore di crescita (G-CSF o fattore stimolante le colonie granulo-monocitarie [GM-CSF]) nei cicli successivi.

I pazienti che sviluppano una linfopenia di grado 3 o grado 4 possono continuare il trattamento senza interruzioni.

Terapia combinata con AVD/CHP

Una profilassi primaria con G-CSF è raccomandata in tutti i pazienti a partire dalla prima dose di una terapia combinata con AVD/CHP. La dose e lo schema posologico devono essere mantenuti invariati.

Terapia combinata con BrECADD

In caso di insorgenza o aggravamento di ematotossicità nel corso della terapia combinata con BrECADD, si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:

In caso di leucociti ≥2500/mm³, ≥2,5 x 10⁹/l OPPURE neutrofili ≥1500/mm³, ≥1,5 x 10⁹/l E trombociti ≥80 000/mm³, ≥80 x 10⁹/l: mantenere invariati la dose e lo schema posologico.

In caso di leucociti <2000-1000/mm³, <2,0-1,0 x 10⁹/l OPPURE neutrofili <1000-500/mm³, <1,0-0,5 x 10⁹/l E trombociti <50 000-25 000/mm³, <50,0-25,0 x 10⁹/l: sospendere il trattamento fino a quando la tossicità torna al basale; se gli eventi non si risolvono entro il 28° giorno del ciclo, si può prendere in considerazione una riduzione della dose di brentuximab vedotin 1,2 mg/kg fino ad un massimo di 120 mg ogni 3 settimane.

In caso di leucociti <1000/mm³, <1,0 x 10⁹/l OPPURE neutrofili <500/mm³, <0,5 x 10⁹/l E trombociti <25 000/mm³, <25,0 x 10⁹/l: sospendere il trattamento fino a quando la tossicità torna al basale, quindi riprendere il trattamento con brentuximab vedotin a una dose ridotta di 1,2 mg/kg fino ad un massimo di 120 mg ogni 3 settimane.

Nei pazienti che ricevono il regime BrECADD e che manifestassero uno o più eventi in un determinato ciclo, la dose deve essere ridotta al livello inferiore e mantenuta tale per i cicli successivi.

Se si verificano eventi in due cicli consecutivi, la dose deve essere ridotta al livello iniziale (vedere la tabella 1). Tali eventi includono leucopenia per più di 4 giorni, trombocitopenia in uno o più giorni, infezione di grado 4 CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), tossicità di altro grado CTCAE e ritardo del trattamento per più di 2 settimane a causa di recupero insufficiente dei valori ematici.

Tabella 1: Livelli posologici per il regime terapeutico con BrECADD

Neuropatia periferica

Monoterapia

In caso di insorgenza o aggravamento di una neuropatia periferica sensoriale o motoria nel corso di una monoterapia, si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:

In caso di neuropatia di grado 1 (parestesia e/o riduzione dei riflessi, senza perdita di funzionalità): mantenere invariati la dose e lo schema posologico.

In caso di neuropatia di grado 2 (interferenza con la funzionalità, ma non con le attività quotidiane) o di grado 3 (interferenza con le attività quotidiane): rimandare l'infusione successiva fino a quando la tossicità torna a ≤ grado 1 o al basale, quindi riprendere il trattamento a una dose ridotta di 1,2 mg/kg fino ad un massimo di 120 mg ogni 3 settimane.

In caso di neuropatia di grado 4 (neuropatia sensoriale debilitante o neuropatia motoria potenzialmente fatale oppure paralisi): sospendere il trattamento.

Terapia combinata con Adcetris + AVD

In caso di insorgenza di una neuropatia periferica sensoriale o motoria nel corso di una terapia combinata con AVD, si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:

In caso di neuropatia di grado 1 (parestesia e/o riduzione dei riflessi, senza perdita di funzionalità): mantenere invariati la dose e lo schema posologico.

In caso di neuropatia di grado 2 (interferenza con la funzionalità, ma non con le attività quotidiane): ridurre la dose a 0,9 mg/kg fino ad un massimo di 90 mg ogni 2 settimane.

In caso di neuropatia di grado 3 (interferenza con le attività quotidiane): sospendere il trattamento con Adcetris fino a quando la tossicità torna a ≤ grado 2, quindi riprendere il trattamento con una dose ridotta di 0,9 mg/kg fino ad un massimo di 90 mg ogni 2 settimane. Prendere in considerazione anche un aggiustamento della dose degli altri principi attivi neurotossici in base alla rispettiva informazione professionale.

In caso di neuropatia di grado 4 (neuropatia sensoriale debilitante o neuropatia motoria potenzialmente fatale oppure paralisi): sospendere il trattamento.

Terapia combinata con Adcetris + CHP

In caso di insorgenza o aggravamento di una neuropatia periferica sensoriale o motoria nel corso di una terapia combinata con CHP, si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:

In caso di neuropatia di grado 1 (parestesia e/o riduzione dei riflessi, senza perdita di funzionalità): mantenere invariati la dose e lo schema posologico.

In caso di neuropatia di grado 2 (interferenza con la funzionalità, ma non con le attività quotidiane): neuropatia sensoriale – proseguire il trattamento con la stessa posologia; neuropatia motoria – ridurre la dose a 1,2 mg/kg fino ad un massimo di 120 mg ogni 3 settimane.

In caso di neuropatia di grado 3 (interferenza con le attività quotidiane): neuropatia sensoriale – ridurre la dose a 1,2 mg/kg fino ad un massimo di 120 mg ogni 3 settimane; neuropatia motoria – sospendere il trattamento.

In caso di neuropatia di grado 4 (neuropatia sensoriale debilitante o neuropatia motoria potenzialmente fatale oppure paralisi): sospendere il trattamento.

Terapia combinata con Adcetris (Br) + ECADD (BrECADD)

In caso di insorgenza o aggravamento di una neuropatia periferica sensoriale o motoria nel corso di una terapia combinata con BrECADD, si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:

In caso di neuropatia di grado 1 (parestesia e/o riduzione dei riflessi, senza perdita di funzionalità): mantenere invariati la dose e lo schema posologico.

In caso di neuropatia di grado 2 (interferenza con la funzionalità, ma non con le attività quotidiane) o di grado 3 (interferenza con le attività quotidiane): sospendere il trattamento fino a quando i sintomi tornano a ≤ grado 1 o al basale, quindi riprendere il trattamento con brentuximab vedotin a una dose ridotta di 1,2 mg/kg fino ad un massimo di 120 mg ogni 3 settimane.

In caso di neuropatia di grado 4 (neuropatia sensoriale debilitante o neuropatia motoria potenzialmente fatale oppure paralisi): sospendere il trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Monoterapia

La dose iniziale raccomandata nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh A) è di 1,2 mg/kg, somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane. L'uso di Adcetris nei pazienti con insufficienza epatica moderata e grave (Child-Pugh B e C) deve essere evitato. I pazienti con compromissione della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di effetti indesiderati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Terapia combinata

I pazienti con compromissione della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di effetti indesiderati. Non sono disponibili dati sperimentali di studi clinici riguardanti l'uso di Adcetris in combinazione con la chemioterapia in pazienti con disturbi della funzionalità epatica e un valore di bilirubina totale superiore a più di 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (eccetto che in seguito a sindrome di Gilbert) oppure valori di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) superiori rispettivamente a più di 3 volte l'ULN e a più di 5 volte l'ULN, laddove detti valori aumentati siano riconducibili in modo plausibile alla presenza di HL nel fegato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Monoterapia

L'uso di Adcetris nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR inferiore a 30 ml/min) deve essere evitato. I pazienti con compromissione della funzionalità renale devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di effetti indesiderati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Terapia combinata

I pazienti con compromissione della funzionalità renale devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di effetti indesiderati. Non sono disponibili dati sperimentali di studi clinici riguardanti l'uso di Adcetris in combinazione con la chemioterapia in pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Le raccomandazioni posologiche per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni corrispondono a quelle per gli adulti. I dati attualmente disponibili sono riportati nelle rubriche «Effetti indesiderati», «Efficacia clinica» e «Farmacocinetica».

I dati sulla sicurezza e l'efficacia di Adcetris come componente della terapia combinata con BrECADD in pazienti di età compresa tra 61 e 75 anni (n=85) provengono da una coorte non randomizzata (vedere «Effetti indesiderati» e «Efficacia clinica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Adcetris nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state dimostrate. I dati al momento disponibili per i bambini a partire da 6 anni d'età e gli adolescenti sono riportati nelle rubriche «Effetti indesiderati», «Efficacia clinica» e «Farmacocinetica», ma non può essere formulata alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Negli studi preclinici è stata osservata una riduzione delle dimensioni del timo.

Ipersensibilità al principio attivo e alle sostanze ausiliarie.

Uso combinato di bleomicina e brentuximab vedotin (a causa di tossicità polmonare).

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Nei pazienti in trattamento con brentuximab vedotin può verificarsi una riattivazione del virus di John Cunningham (JCV), che può provocare una leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) e decesso. Sono stati segnalati casi di LMP nei pazienti sottoposti a questo trattamento che avevano ricevuto precedentemente numerosi altri regimi chemioterapici. La LMP è una rara malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale, che è causata dalla riattivazione del JCV latente e ha spesso esito fatale.

I pazienti devono essere strettamente monitorati per identificare un nuovo esordio o peggioramento di segni neurologici e cognitivi o sintomi di alterazioni comportamentali suggestivi di LMP. La somministrazione di brentuximab vedotin deve essere interrotta per qualsiasi caso sospetto di LMP. Le opzioni diagnostiche per la LMP comprendono l'esame neurologico, la risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto (gadolinio) e la ricerca mediante PCR del DNA del JCV nel liquido cerebrospinale oppure la biopsia cerebrale con evidenza di JCV. Un risultato negativo della PCR per JCV non esclude la presenza di una LMP. Possono essere necessari ulteriori esami di follow-up laddove non sia possibile formulare una diagnosi alternativa. La somministrazione di brentuximab vedotin deve essere interrotta definitivamente qualora venga confermata la diagnosi di LMP.

Il medico deve prestare particolare attenzione a sintomi suggestivi di LMP di cui il paziente potrebbe non essere consapevole (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici).

Pancreatite

Sono stati osservati casi di pancreatite acuta in pazienti trattati con brentuximab vedotin e sono stati riportati eventi fatali. I pazienti devono essere strettamente monitorati in relazione ai sintomi di una pancreatite acuta e sottoposti ad accertamenti che includano test per la determinazione dell'amilasi e della lipasi sierica, nonché esami strumentali, quali ecografia o risonanza magnetica. Il trattamento con brentuximab vedotin deve essere interrotto per qualsiasi caso sospetto di pancreatite acuta. Si deve sospendere il trattamento con brentuximab vedotin se viene confermata una diagnosi di pancreatite.

Gravi infezioni e infezioni opportunistiche

Data l'espressione di CD30 nelle cellule T e B attivate e la distruzione di queste cellule nell'ambito della terapia, esiste un aumentato rischio di infezione. È stata osservata la comparsa di infezioni contestualmente all'insorgenza di neutropenia di grado 3 e 4. Gravi infezioni, come polmonite, batteriemia stafilococcica, sepsi/shock settico (compresi esiti fatali) e herpes zoster, nonché infezioni opportunistiche come polmonite da Pneumocystis jiroveci e candidosi orale, sono state segnalate nei pazienti in trattamento con brentuximab vedotin. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento per individuare l'insorgenza di possibili infezioni gravi e opportunistiche.

Reazioni correlate all'infusione

Sono state segnalate reazioni correlate all'infusione (IRR) immediate e tardive, nonché reazioni anafilattiche.

I pazienti devono essere attentamente monitorati durante e dopo l'infusione. In caso di insorgenza di una reazione anafilattica, la somministrazione di brentuximab vedotin deve essere interrotta immediatamente e definitivamente e si deve istituire un trattamento medico appropriato.

In caso di IRR, l'infusione deve essere interrotta e si deve istituire un intervento medico appropriato. L'infusione può essere ripresa a una velocità ridotta dopo la risoluzione dei sintomi.

I pazienti con anamnesi di IRR devono essere premedicati per le infusioni successive. La premedicazione può includere la somministrazione di paracetamolo, un antistaminico e un corticosteroide.

Le IRR insorgono con maggiore frequenza e severità nei pazienti con anticorpi diretti contro brentuximab vedotin (vedere «Effetti indesiderati»).

Tossicità polmonare

Sono stati segnalati casi di tossicità polmonare, fra cui polmonite, pneumopatia interstiziale e sindrome da distress respiratorio acuto (Acute respiratory distress syndrome, ARDS), a volte con esito fatale, in pazienti trattati con brentuximab vedotin. Sebbene non sia stata stabilita un'associazione causale con brentuximab vedotin, il rischio di tossicità polmonare non può essere escluso. In caso di nuovo esordio o peggioramento di sintomi polmonari (ad es. tosse, dispnea), deve essere effettuata una tempestiva valutazione diagnostica e i pazienti devono essere gestiti in base alla migliore pratica clinica. Durante la valutazione e fino al miglioramento dei sintomi occorre prendere in considerazione la possibilità di sospendere la somministrazione di brentuximab vedotin.

Sindrome da lisi tumorale

Sono stati segnalati casi di sindrome da lisi tumorale (TLS) durante il trattamento con Adcetris. I pazienti con tumori in rapida proliferazione e con elevato carico tumorale sono ad aumentato rischio di sindrome da lisi tumorale. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e gestiti in base alla migliore pratica clinica. Il trattamento della sindrome da lisi tumorale può includere idratazione aggressiva, monitoraggio della funzionalità renale, correzione delle anomalie elettrolitiche, trattamento anti-iperuricemico e trattamento di supporto.

Neuropatia periferica (sensoriale/motoria)

Il trattamento con brentuximab vedotin può causare neuropatia periferica, sia sensoriale sia motoria. Si tratta generalmente di una malattia di grado 1 o 2. La neuropatia periferica indotta da brentuximab vedotin è normalmente un effetto dell'esposizione cumulativa a questo medicamento ed è reversibile in gran parte dei casi (vedere «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere monitorati in relazione ai sintomi di neuropatia, quali, ad esempio, ipoestesia, iperestesia, parestesia, malessere, sensazione di bruciore, dolore neuropatico o debolezza. Per i pazienti con neuropatia di nuovo esordio o in peggioramento può essere necessario rimandare la somministrazione dell'infusione successiva e ridurre la dose di brentuximab vedotin o sospendere il trattamento (vedere «Posologia/impiego»).

I pazienti con polineuropatia preesistente sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio cardine per la terapia di pazienti affetti da linfoma di Hodgkin in stadio avanzato, non precedentemente trattato. Non sono quindi disponibili dati indicativi di neurotossicità di una combinazione di Adcetris e vinblastina. Nei pazienti con polineuropatia di nuovo esordio inclusi nello studio cardine, la neuropatia era parzialmente irreversibile. La combinazione Adcetris-AVD non deve essere quindi utilizzata in questi pazienti.

Tossicità ematologica compresa neutropenia febbrile

Con brentuximab vedotin possono verificarsi anemia di grado 3 o di grado 4, trombocitopenia e neutropenia prolungata (≥1 settimana) di grado 3 o di grado 4. Durante il trattamento con brentuximab vedotin sono stati segnalati casi di neutropenia febbrile (febbre di eziologia non nota, in assenza di infezione clinicamente o microbiologicamente documentata con conta dei granulociti neutrofili <1,0×10⁹/l, febbre ≥38,5 °C). Si devono monitorare i valori dell'emocromo completo prima di somministrare ciascuna dose di questo trattamento. I pazienti devono essere monitorati strettamente per la comparsa di febbre e, in caso di insorgenza di neutropenia febbrile, devono essere gestiti in base alla migliore pratica clinica. In caso di neutropenia di grado 3 o di grado 4, vedere «Posologia/impiego». Una profilassi primaria con G-CSF è raccomandata in tutti i pazienti a partire dalla prima dose in caso di utilizzo di brentuximab vedotin in combinazione con una chemioterapia (AVD/CHP). Se Adcetris viene utilizzato in combinazione come parte del regime BrECADD, deve essere somministrata una profilassi primaria con G-CSF in tutti i pazienti a partire dal 5 °giorno di ogni ciclo.

Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica

Durante il trattamento con brentuximab vedotin sono stati segnalati anche casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), alcuni con esito fatale. In caso di insorgenza di SJS o TEN, il trattamento deve essere sospeso e si deve istituire una terapia appropriata.

Aumentata tossicità in caso di insufficienza renale grave

La frequenza degli effetti indesiderati di grado ≥3 e dei decessi nei pazienti con insufficienza renale grave era superiore che nei pazienti con funzionalità renale normale. Data la maggiore esposizione a monometilauristatina E (MMAE), nei pazienti con insufficienza renale grave gli effetti indesiderati di grado ≥3 possono manifestarsi con frequenza superiore che nei pazienti con funzionalità renale normale. L'uso di Adcetris nei pazienti con insufficienza renale grave deve essere evitato (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Aumentata tossicità in caso di insufficienza epatica moderata o grave

La frequenza degli effetti indesiderati di grado ≥3 e dei decessi nei pazienti con insufficienza epatica moderata e grave era superiore che nei pazienti con funzionalità epatica normale. L'uso di Adcetris nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C) deve essere evitato (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Epatotossicità

Sono stati segnalati aumenti dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) e casi gravi di epatotossicità, a volte con esito fatale. Casi gravi di epatotossicità si sono verificati in presenza di epatopatie preesistenti e comorbilità o in pazienti che assumevano in concomitanza medicamenti con noto potenziale epatotossico. La funzionalità epatica deve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con brentuximab vedotin. Nei pazienti con epatotossicità potrebbe essere necessario ritardare o modificare la dose oppure sospendere il trattamento con brentuximab vedotin.

Complicanze gastrointestinali

Sono state segnalate complicanze gastrointestinali (GI), fra cui ostruzione intestinale, ileo, enterocolite, colite neutropenica, erosione, ulcera, perforazione ed emorragia, a volte con esito fatale, nei pazienti in trattamento con brentuximab vedotin. Alcuni casi di perforazione GI sono stati segnalati nei pazienti che presentavano un interessamento gastrointestinale del linfoma soggiacente. In caso di nuovo esordio o peggioramento dei sintomi gastrointestinali, si raccomanda di effettuare una tempestiva valutazione diagnostica e di istituire un trattamento appropriato.

Iperglicemia

Negli studi clinici sono stati segnalati casi di iperglicemia nei pazienti con indice di massa corporea (BMI) elevato, con o senza anamnesi di diabete mellito. Tuttavia, nei pazienti che sviluppano un evento di iperglicemia è necessario monitorare strettamente la glicemia. Se necessario, si deve somministrare un trattamento antidiabetico.

Influenza sulla riproduzione

Negli studi preclinici, brentuximab vedotin ha causato tossicità testicolare e può alterare la fertilità maschile (vedere «Dati preclinici»). Si raccomanda pertanto ai pazienti di sesso maschile in trattamento con Adcetris di far congelare e conservare campioni di sperma prima del trattamento e di astenersi dal procreare durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose.

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene 13,2 mg di sodio per flaconcino, equivalente a 0,7% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Studi in vitro, che hanno utilizzato microsomi epatici umani, hanno indicato che monometilauristatina E (MMAE) inibisce l'enzima CYP3A4/5, ma non le altre isoforme. MMAE non ha indotto alcun enzima importante del CYP450 nelle colture primarie di epatociti umani.

Inibitori/induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di brentuximab vedotin e ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4 e della P‑gp, ha aumentato l'esposizione a MMAE di circa il 73%, senza alterare l'esposizione plasmatica a brentuximab vedotin. Pertanto, la somministrazione concomitante di brentuximab vedotin e potenti inibitori del CYP3A4 e della P‑gp può aumentare la frequenza della neutropenia. Se si manifesta neutropenia, vedere «Posologia/impiego».

La somministrazione concomitante di brentuximab vedotin e rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, ha ridotto l'esposizione a MMAE di circa il 31%. L'influenza sull'azione di brentuximab non è stata studiata.

La somministrazione concomitante di brentuximab vedotin e midazolam, un substrato del CYP3A4, non ha modificato il metabolismo di midazolam, pertanto non si prevede che brentuximab vedotin alteri l'esposizione ai medicamenti che vengono metabolizzati dagli enzimi CYP3A4.

Doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD)

Le proprietà farmacocinetiche dell'anticorpo coniugato a medicamento (ADC) e/o della MMAE nel siero e plasma dopo la somministrazione di brentuximab vedotin in combinazione con AVD sono risultate simili a quelle osservate in caso di monoterapia.

La somministrazione concomitante con brentuximab vedotin non ha influenzato l'esposizione plasmatica a doxorubicina, vinblastina o dacarbazina.

Ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (CHP)

Le proprietà farmacocinetiche di ADC e/o MMAE nel siero e plasma dopo la somministrazione di brentuximab vedotin in combinazione con CHP sono risultate simili a quelle osservate in caso di monoterapia.

Etoposide, ciclofosfamide, doxorubicina, dacarbazina, desametasone (regime BrECADD)

La farmacocinetica di ADC e MMAE non è stata caratterizzata nell'ambito del regime BrECADD. Non si prevede che il regime BrECADD influenzi l'esposizione a brentuximab vedotin e la chemioterapia concomitante.

Gravidanza

Non sono disponibili fino ad ora dati sull'uso di brentuximab vedotin nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»).

Adcetris non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Se una donna in gravidanza necessita di essere trattata, deve essere informata in modo chiaro in merito al potenziale rischio per il feto.

Durante il trattamento con Adcetris devono essere utilizzati due metodi contraccettivi efficaci. Le donne devono continuare la contraccezione fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di Adcetris.

Allattamento

Non è noto se brentuximab vedotin o suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. L'uso del medicamento durante l'allattamento non è pertanto raccomandato.

Fertilità

Negli studi preclinici, il trattamento con brentuximab vedotin ha causato tossicità testicolare e può alterare la fertilità maschile. La MMAE ha evidenziato proprietà aneugeniche (vedere «Dati preclinici»). Si raccomanda pertanto ai pazienti di sesso maschile in trattamento con questo medicamento di far congelare e conservare dei campioni di sperma prima del trattamento.

Adcetris può influenzare la capacità di guidare veicoli o la capacità di utilizzare macchine.

Il profilo di sicurezza di Adcetris è basato su tutti i dati estrapolati da studi clinici e sull'esperienza post-marketing.

Monoterapia

In base ai dati aggregati (n=482) riguardanti Adcetris in monoterapia, estrapolati dagli studi su HL, sALCL e CTCL (SG035‑0003, SG035‑0004, SGN35‑005, SGN35‑006, C25001 e C25007, vedere la rubrica «Efficacia clinica»), gli effetti indesiderati più comuni (≥10%) sono stati infezioni, neuropatia periferica sensoriale, nausea, stanchezza, diarrea, febbre, infezioni delle vie respiratorie superiori, neutropenia, eruzione cutanea, tosse, vomito, artralgia, neuropatia periferica motoria, reazioni correlate all'infusione, prurito, stipsi, dispnea, calo di peso, mialgia e dolore addominale.

Nel 12% dei pazienti si sono verificati effetti indesiderati gravi. La frequenza dei singoli effetti indesiderati gravi è stata ≤1%.

Gli effetti indesiderati gravi sono stati i seguenti: polmonite, insufficienza respiratoria acuta, cefalea, neutropenia, trombocitopenia, stipsi, diarrea, vomito, nausea, febbre, neuropatia periferica motoria, iperglicemia, neuropatia periferica sensoriale, polineuropatia demielinizzante, sindrome da lisi tumorale, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interruzioni del trattamento

Gli effetti indesiderati insorti nei pazienti trattati con brentuximab vedotin hanno determinato l'interruzione del trattamento nel 24% dei pazienti. Gli eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento in ≥2% dei pazienti comprendevano le neuropatie periferiche, sia sensoriali che motorie. Nel 15% dei pazienti, una neuropatia periferica ha causato l'interruzione del trattamento. Nei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di una neuropatia periferica, la durata mediana del trattamento è stata di 12 cicli. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di una neutropenia.

Modifiche della posologia

Negli studi clinici, una neutropenia ha portato a un rinvio della dose successiva nel 14% dei pazienti. Nel 13% dei pazienti è stata segnalata una neutropenia di grado 3, mentre nel 5% dei pazienti è stata osservata una neutropenia di grado 4. Per nessun paziente è stato necessario ridurre la dose a causa di una neutropenia. Una neuropatia periferica ha portato a riduzioni della dose nel 15% dei pazienti e a un rinvio della dose successiva nel 17% dei pazienti.

Terapia combinata (AVD/CHP)

Per quanto riguarda i dati sulla sicurezza, si invita a consultare le informazioni professionali dei medicamenti chemioterapici (doxorubicina, vinblastina e dacarbazina [AVD] o ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone [CHP]), che vengono somministrati insieme ad Adcetris.

Negli studi su Adcetris come terapia combinata di prima linea in 662 pazienti con HL in stadio avanzato (C25003) e 223 pazienti con PTCL (SGN35‑014), gli effetti indesiderati più comuni (≥10%) sono stati infezioni, neutropenia, neuropatia periferica sensoriale, nausea, stipsi, vomito, diarrea, stanchezza, febbre, perdita dei capelli, anemia, perdita di peso, stomatite, neutropenia febbrile, dolore addominale, inappetenza, insonnia, cefalea, dolore osseo, eruzione cutanea, tosse, dispnea, artralgia, mialgia, dolore alla schiena, neuropatia periferica motoria, infezioni delle vie respiratorie superiori e vertigini.

Negli studi su Adcetris come terapia combinata si sono verificati effetti indesiderati gravi correlati al trattamento nel 34% dei pazienti. Gli effetti indesiderati gravi comparsi in ≥2% dei pazienti sono stati neutropenia febbrile (15%), febbre (5%), neutropenia (3%), polmonite (2%) e sepsi (2%).

Inoltre, nel gruppo dei pazienti anziani (età ≥65 anni) sono stati segnalati più eventi avversi gravi.

Interruzioni del trattamento

Negli studi su Adcetris come terapia combinata, gli eventi avversi hanno portato all'interruzione del trattamento con uno o più dei medicamenti in studio nel 10% dei pazienti. La neuropatia periferica (5%) è stata, ad esempio, uno degli eventi avversi che in ≥2% dei pazienti hanno portato all'interruzione del trattamento con uno o più dei medicamenti in studio.

Modifiche della posologia

Negli studi su Adcetris come terapia combinata, la neutropenia e la neutropenia febbrile hanno portato a ritardi della dose di uno o più dei medicamenti in studio rispettivamente nel 19% e 7% dei pazienti. Nel 2% dei pazienti è stata necessaria una riduzione della dose di uno o più dei medicamenti in studio sia a causa della neutropenia che della neutropenia febbrile.

Negli studi su Adcetris come terapia combinata, la neuropatia periferica ha portato a ritardi della dose in <1% dei pazienti e a riduzione della dose di uno o più dei medicamenti in studio nel 17% dei pazienti.

Terapia combinata (regime BrECADD)

Per quanto riguarda i dati sulla sicurezza, si invita a consultare le informazioni professionali dei medicamenti chemioterapici (etoposide, ciclofosfamide, doxorubicina, dacarbazina, desametasone) che vengono somministrati insieme ad Adcetris.

Nello studio HD21, 747 pazienti hanno ricevuto BrECADD e 741 pazienti eBEACOPP. Il profilo di sicurezza di Adcetris nei pazienti che hanno ricevuto BrECADD è rimasto in linea con quello rilevato per l'altra terapia combinata (AVD/CHP).

Effetti collaterali cardiaci gravi si sono manifestati nel 2,7% dei pazienti che hanno ricevuto un trattamento con BrECADD e nell'1,1% dei pazienti che hanno ricevuto eBEACOPP. L'effetto collaterale cardiaco grave più comune nei pazienti che hanno ricevuto BrECADD è stata la tachicardia (0,9%). L'effetto collaterale cardiaco grave più comune nei pazienti che hanno ricevuto eBEACOPP è stata la fibrillazione atriale (0,3%).

Effetti collaterali gravi si sono manifestati nel 39,4% dei pazienti che hanno ricevuto un trattamento con BrECADD e nel 36,4% dei pazienti che hanno ricevuto eBEACOPP. Gli effetti collaterali gravi più comuni nei pazienti che hanno ricevuto BrECADD (>3%) sono stati neutropenia febbrile (19,8%), febbre (4%) e neutropenia (3,1%).

Gli eventi avversi gravi hanno portato all'interruzione della terapia nel 2% dei pazienti sia del braccio BrECADD sia del braccio eBEACOPP.

L'evento avverso grave più comune che ha portato all'interruzione del trattamento è stata la neutropenia febbrile (0,5%).

Gli effetti indesiderati insorti nei pazienti trattati con Adcetris sono elencati qui di seguito secondo le classi sistemico-organiche e i Preferred Terms del dizionario MedDRA.

La frequenza è stata definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (<1/10, ≥1/100), non comune (<1/100, ≥1/1'000), raro (<1/1000, ≥1/10'000), molto raro (<1/10'000); frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2: Effetti collaterali di Adcetris

^a Raggruppamento dei Termini Preferiti.

^b Le necrolisi epidermica tossica non è stata segnalata nella terapia combinata.

^c Reazioni locali includono arrossamento cutaneo, dolore, tumefazione, eruzione cutanea con vescicole o sfaldamento.

^d Non contiene dati dallo studio HD21 (regime BrECADD).

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Neutropenia e neutropenia febbrile

Monoterapia

Negli studi clinici, una neutropenia ha portato a ritardi della dose nel 14% dei pazienti. Nel 13% dei pazienti è stata segnalata una neutropenia di grado 3, mentre nel 5% dei pazienti una neutropenia di grado 4. Per nessun paziente è stato necessario ridurre la dose o sospendere il trattamento a causa della neutropenia.

Durante il trattamento con Adcetris può verificarsi una neutropenia grave e prolungata (≥1 settimana), che aumenta il rischio di infezioni gravi dei pazienti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

È stata segnalata una neutropenia febbrile in <1% dei pazienti (vedere «Posologia/impiego»).

Terapia combinata

Negli studi clinici C25003 (Adcetris + AVD) e SGN35-014 (Adcetris + CHP) su Adcetris come terapia combinata, una neutropenia ha portato a ritardi della dose nel 19% dei pazienti. Nel 17% dei pazienti è stata segnalata una neutropenia di grado 3, mentre nel 41% dei pazienti una neutropenia di grado 4. Nel 2% dei pazienti è stata necessaria una riduzione della dose e in <1% dei pazienti è stato necessario sospendere uno o più dei medicamenti in studio a causa della neutropenia.

È stata segnalata una neutropenia febbrile nel 20% dei pazienti che non avevano ricevuto una profilassi primaria con G-CSF (vedere «Posologia/impiego»). La frequenza della neutropenia febbrile nei pazienti che non avevano ricevuto una profilassi primaria con G-CSF è stata pari al 13%.

Nello studio clinico HD21 (BrECADD) su Adcetris come terapia combinata, una neutropenia ha portato a un ritardo del trattamento nello 0,5% dei pazienti. Nell'1,6% dei pazienti è stata segnalata una neutropenia di grado 3, mentre nel 9% dei pazienti una neutropenia di grado 4. Nell'1,1% dei pazienti è stata necessaria una riduzione della dose e non ci sono state interruzioni del trattamento a causa di grave neutropenia. Tutti i pazienti hanno ricevuto una profilassi primaria con G-CSF (vedere «Posologia/impiego»). La frequenza della neutropenia febbrile nei pazienti trattati con BrECADD è stata pari al 26,6%.

Gravi infezioni e infezioni opportunistiche

Monoterapia

Negli studi clinici si sono verificate gravi infezioni e infezioni opportunistiche nel 10% dei pazienti. Meno dell'1% dei pazienti ha manifestato una sepsi o uno shock settico. Le infezioni opportunistiche più comuni sono state herpes zoster e herpes simplex.

Terapia combinata

Negli studi clinici C25003 (Adcetris + AVD) e SGN35-014 (Adcetris + CHP) su Adcetris come terapia combinata si sono verificate infezioni gravi, comprese infezioni opportunistiche, nel 15% dei pazienti. Inoltre, nel 4% dei pazienti si sono verificati sepsi, sepsi neutropenica, shock settico o batteriemia. Le infezioni opportunistiche più comuni sono state quelle causate dagli herpes virus, da Candida, Clostridium o Pneumocystis jiroveci.

Nello studio clinico HD21 (BrECADD) su Adcetris come terapia combinata si sono verificate infezioni ed infestazioni gravi nel 13,9% dei pazienti. Gli eventi più comuni sono stati infezioni (2%), polmonite (1,6%) e infezione neutropenica (1,1%).

Neuropatia periferica

Monoterapia

Negli studi clinici, il 59% dei pazienti ha manifestato una neuropatia correlata alla terapia e il 14% una neuropatia periferica motoria. Le neuropatie periferiche hanno determinato un'interruzione del trattamento nel 15% dei pazienti, una riduzione della dose nel 15% dei pazienti e ritardi della dose nel 17% dei pazienti. Nei pazienti che hanno manifestato una neuropatia periferica, il tempo mediano di esordio della neuropatia periferica è stato di 12 settimane. Nei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di una neuropatia periferica, la durata mediana del trattamento è stata di 12 cicli.

Nei pazienti che hanno manifestato neuropatia periferica negli studi di fase II per l'omologazione del medicamento (SG035‑0003 e SG035‑0004) e negli studi di fase III randomizzati sulla monoterapia (SGN35‑005 e C25001), il tempo di follow-up mediano intercorso tra la fine del trattamento e l'ultima valutazione è stato compreso tra 48,9 e 98 settimane. Al momento dell'ultima valutazione, la maggioranza dei pazienti (82‑85%) che avevano avuto una neuropatia periferica ha mostrato un miglioramento dei sintomi o una completa risoluzione della neuropatia periferica. Il tempo mediano tra l'esordio e il miglioramento dei sintomi o la completa risoluzione della neuropatia periferica è stato compreso tra 16 e 23,4 settimane.

Anche la maggioranza dei pazienti (80%) con HL o sALCL recidivante o refrattario, che erano stati trattati con Adcetris (SGN35‑006), ha mostrato un miglioramento o una completa risoluzione dei sintomi della neuropatia periferica al momento dell'ultima valutazione.

Terapia combinata

Negli studi clinici su Adcetris come terapia combinata con AVD, il 67% della popolazione in studio ha manifestato una neuropatia correlata alla terapia e nell'11% dei pazienti si è trattato di una neuropatia periferica motoria. La neuropatia periferica ha determinato un'interruzione del trattamento nel 7% dei pazienti, una riduzione della dose nel 21% dei pazienti e ritardi della dose nell'1% dei pazienti. Nei pazienti che hanno manifestato una neuropatia periferica, il tempo mediano di insorgenza della neuropatia periferica è stato di 8 settimane. I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa della neuropatia periferica, avevano ricevuto mediamente 8 dosi di Adcetris + AVD prima di sospendere uno o più principi attivi.

Tra i pazienti che hanno manifestato una neuropatia periferica, il tempo di follow-up mediano intercorso tra la fine del trattamento e l'ultimo esame è stato di circa 91 settimane. Al momento dell'ultimo esame, i sintomi erano scomparsi o parzialmente migliorati nella maggioranza dei pazienti (67%) che avevano avuto una neuropatia periferica. Mediamente, il tempo intercorso tra l'esordio e la risoluzione o il miglioramento di tutti gli eventi di neuropatia periferica è stato di 10 settimane (mediana, intervallo tra 0 e 139 settimane). I restanti pazienti hanno manifestato una persistenza, almeno parziale, dei sintomi di neuropatia periferica.

Negli studi clinici su Adcetris come terapia combinata con CHP, il 52% della popolazione in studio ha manifestato una neuropatia correlata alla terapia e nel 9% si è trattato di una neuropatia periferica motoria. La neuropatia periferica ha determinato un'interruzione del trattamento nell'1% dei pazienti, una riduzione della dose nel 7% dei pazienti e ritardi della dose in <1% dei pazienti. Nei pazienti che hanno manifestato una neuropatia periferica, il tempo mediano di insorgenza della neuropatia periferica è stato di 9,1 settimane. I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa della neuropatia periferica, avevano ricevuto mediamente 5 dosi di Adcetris + CHP prima di sospendere uno o più dei principi attivi.

Tra i pazienti che hanno manifestato una neuropatia periferica, il tempo di follow-up mediano intercorso tra la fine del trattamento e l'ultimo esame è stato di circa 133 settimane. Al momento dell'ultimo esame, i sintomi erano scomparsi o parzialmente migliorati nel 62% dei pazienti che avevano avuto una neuropatia periferica. Il tempo intercorso tra l'esordio e la risoluzione o il miglioramento degli eventi di neuropatia periferica è stato di 17 settimane (mediana, intervallo tra 0 e 195 settimane).

Nello studio clinico HD21 (BrECADD) su Adcetris come terapia combinata, il 39% della popolazione in studio ha manifestato una neuropatia periferica sensoriale correlata alla terapia; una neuropatia periferica motoria si è verificata nel 3,7% dei pazienti. La neuropatia periferica sensoriale come evento avverso grave non ha portato all'interruzione del trattamento in nessun paziente, ma ha determinato una riduzione della dose nel 4,7% dei pazienti e un ritardo del trattamento nell'1,5% dei pazienti. La neuropatia periferica motoria come evento avverso grave non ha portato all'interruzione del trattamento in nessun paziente, ma ha determinato una riduzione della dose nello 0,7% dei pazienti e un ritardo del trattamento nello 0,1% dei pazienti.

Pancreatite acuta

Al di fuori degli studi cardine di fase II sono stati segnalati casi di pancreatite acuta (anche con esito fatale). Nei pazienti con dolore addominale nuovo o in peggioramento deve essere presa in considerazione la diagnosi di pancreatite acuta (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Reazioni correlate all'infusione (IRR)

Monoterapia

Sono state segnalate reazioni correlate all'infusione (IRR), quali cefalea, eruzione cutanea, dolore alla schiena, vomito, brividi, nausea, dispnea, prurito e tosse, nel 13% dei pazienti.

Sono state segnalate anche reazioni anafilattiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). I sintomi di una reazione anafilattica possono includere orticaria, angioedema, ipotensione e broncospasmo.

Terapia combinata

Negli studi clinici C25003 (Adcetris + AVD) e SGN35-014 (Adcetris + CHP) sono state segnalate reazioni correlate all'infusione (IRR), quali cefalea, eruzione cutanea, dolore alla schiena, vomito, brividi, nausea, dispnea, prurito, tosse, dolore nel sito di infusione e febbre, nell'8% dei pazienti. Sono state segnalate reazioni anafilattiche. I sintomi di una reazione anafilattica possono includere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, orticaria, angioedema, ipotensione e broncospasmo.

Epatotossicità

Nei pazienti trattati con Adcetris è stata segnalata epatotossicità, prevalentemente sotto forma di un aumento temporaneo, da lieve a moderato, dei valori di ALT/AST. Sono stati segnalati raramente casi gravi di epatotossicità, a volte con esito fatale. Questi casi si sono verificati in presenza di comorbilità e/o in pazienti che assumevano in concomitanza medicamenti con noto potenziale epatotossico.

Immunogenicità

Negli studi clinici, i pazienti sono stati sottoposti regolarmente a test per la ricerca di anticorpi diretti contro brentuximab vedotin mediante immunodosaggio a elettrochemiluminescenza sensibile. Nei pazienti valutabili per gli anticorpi anti-farmaco (ADA), l'incidenza di ADA si è attestata tra il 35% e il 47%. Negli studi che evidenziavano la presenza di anticorpi neutralizzanti, tali anticorpi sono stati rilevati nel 30%‑83% dei pazienti ADA-positivi. Nei pazienti con formazione persistente di anticorpi diretti contro brentuximab vedotin, le reazioni correlate all'infusione sono state più comuni che nei pazienti con positività temporanea o negatività al test.

La presenza di anticorpi diretti contro brentuximab vedotin non è stata correlata a una riduzione clinicamente significativa della concentrazione sierica di brentuximab vedotin e neppure ad una diminuzione dell'efficacia di brentuximab vedotin. I risultati degli immunodosaggi dipendono notevolmente da una serie di fattori, quali la sensibilità, la specificità e la metodica del dosaggio, la manipolazione e le tempistiche di prelievo dei campioni, i medicamenti concomitanti e le patologie di base. Di conseguenza, un confronto tra l'incidenza degli anticorpi diretti contro Adcetris e l'incidenza degli anticorpi diretti contro altri prodotti può indurre in errore.

In studi condotti su pazienti pediatrici è stata riscontrata una tendenza a un incremento della clearance di brentuximab vedotin tra i pazienti con positività confermata per ADA. Nei pazienti pediatrici con HL e sALCL recidivante o refrattario (Studio C25002), nessun paziente di età <12 anni (0 su 11) e 2 pazienti di età ≥12 anni (2 su 23) sono diventati persistentemente ADA-positivi. Nei pazienti pediatrici con HL CD30+ classico in stadio avanzato non trattato in precedenza, in combinazione con una chemioterapia (Studio C25004), 4 pazienti (età ≥12anni) su 59 sono diventati transitoriamente ADA-positivi e nessun paziente è diventato persistentemente ADA-positivo. A causa del numero esiguo di pazienti transitoriamente ADA-positivi, l'effetto della presenza di ADA sulla sicurezza e sull'efficacia non è valutabile.

Popolazione pediatrica

Monoterapia – Studio C25002

Uno studio di fase I/II ha valutato la sicurezza in pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni (n=36) con HL e sALCL recidivante o refrattario (vedere la rubrica «Efficacia clinica»). Il profilo di sicurezza osservato nell'ambito di questo studio è coerente con quello rilevato nei pazienti adulti.

Terapia combinata – Studio C25004

La sicurezza è stata valutata in uno studio multicentrico in aperto condotto su 59 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni con HL CD30+ classico in stadio avanzato non trattato in precedenza, in combinazione con una chemioterapia (vedere la rubrica «Efficacia clinica»). Il profilo di sicurezza osservato nell'ambito di questo studio è coerente con quello rilevato nei pazienti adulti. L'effetto collaterale grave più comunemente riportato in questo studio è stata la neutropenia febbrile (17%). La somministrazione di una profilassi con G-CSF era a discrezione del medico. Il 63% dei pazienti ha ricevuto G-CSF per uso terapeutico. Eventi di neuropatia periferica (in base alla ricerca standardizzata MedDRA) sono stati riportati nel 24% dei pazienti pediatrici partecipanti a questo studio.

Pazienti anziani

Terapia combinata – Studio HD21

La sicurezza è stata valutata in una coorte non randomizzata di 85 pazienti anziani di età compresa tra 61 e 75 anni con HL non precedentemente trattato di stadio IIB con grande massa mediastinica e/o lesioni extra-nodali, stadio III o IV in combinazione con una chemioterapia (etoposide [E], ciclofosfamide [C], doxorubicina [A], dacarbazina [D], desametasone [D] [BrECADD]) (vedere «Efficacia clinica»). Gli effetti collaterali riportati con frequenza maggiore nella coorte non randomizzata di pazienti anziani rispetto alla coorte randomizzata di pazienti di età 18-60 anni sono state le patologie gastrointestinali (62,4% vs 45,6%), la neutropenia febbrile (54,1% vs 26,4%) e le infezioni (64,7% vs 43,6%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non esiste alcun antidoto noto per trattare i casi di sovradosaggio di Adcetris. In caso di sovradosaggio, si deve monitorare strettamente il paziente per l'insorgenza di effetti indesiderati, in particolare infezioni e neutropenia, e si deve somministrare un trattamento di supporto (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Codice ATC

L01FX05

Gruppo farmacoterapeutico: Agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco

Meccanismo d'azione

Brentuximab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) diretto contro CD30, costituito da un anticorpo chimerico ricombinante lgG1 coniugato con monometilauristatina E (MMAE), un principio attivo citotossico.

Dopo il legame a CD30 e l'internalizzazione dell'ADC, nei lisosomi avviene il rilascio di MMAE per effetto del clivaggio proteolitico del linker valina-citrullina. Il legame di MMAE alla tubulina causa la distruzione della rete microtubulare all'interno della cellula, inducendo l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi delle cellule tumorali che esprimono CD30.

Farmacodinamica

Vedere Meccanismo d'azione.

Efficacia clinica

Linfoma di Hodgkin (HL)

Studio C25003

L'efficacia e la sicurezza di Adcetris in combinazione con chemioterapia (doxorubicina [A], vinblastina [V] e dacarbazina [D] [AVD]) sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, a due bracci, condotto su 1'334 pazienti con HL in stadio avanzato non precedentemente trattato. Tutti i pazienti avevano linfomi con espressione di CD30 confermata istologicamente. Il 62% dei pazienti evidenziava un interessamento extranodale. 664 pazienti sono stati assegnati al braccio di trattamento con Adcetris+AVD e 670 pazienti al braccio di controllo ABVD (doxorubicina [A], bleomicina [B], vinblastina [V] e dacarbazina [D]) e sono stati stratificati in funzione del numero di fattori di rischio secondo l'International Prognostic Factor Project (IPFP) e secondo la regione geografica. I pazienti sono stati trattati nel giorno 1 e giorno 15 di ciascun ciclo di 28 giorni con Adcetris 1,2 mg/kg, somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti, in combinazione con doxorubicina 25 mg/m², vinblastina 6 mg/m² e dacarbazina 375 mg/m². Il numero mediano di cicli di trattamento è stato di 6 cicli (intervallo 1‑6 cicli).

Dati demografici e caratteristiche epidemiologiche all'inizio dello studio

La caratteristiche demografiche e epidemiologiche al basale includevano età, sesso, stato ECOG, durata mediana del HL fino alla somministrazione della prima dose, stadio di malattia alla diagnosi iniziale, interessamento extranodale al momento della diagnosi, fattori di rischio secondo l'International Prognostic Factor Projects (IPFP), interessamento osseo al momento dell'inclusione nello studio, sintomi B e altri parametri ritenuti appropriati. L'età mediana nel braccio Adcetris+AVD era di 35 anni (intervallo 18‑72), nel braccio ABVD di 37 anni (intervallo 18‑83). 425 pazienti (64%) nel braccio Adcetris+AVD e 421 pazienti (63%) nel braccio ABVD avevano una malattia in stadio IV e 411 pazienti (62%) nel braccio Adcetris+AVD e 416 pazienti (62%) nel braccio ABVD presentavano un interessamento extranodale al momento della diagnosi.

L'endpoint primario dello studio C25003 era la PFS modificata (mPFS) secondo un Independent Review Facility (IRF); la mPFS è stata definita come intervallo di tempo intercorso tra la randomizzazione e la progressione della malattia, il decesso o i segni di una risposta non completa (NCR) alla terapia di prima linea secondo l'IRF, quest'ultima definita come inizio di un'ulteriore terapia del linfoma. Il momento dell'evento modificato ha coinciso con la data del primo esame PET eseguito al termine della terapia di prima linea, che ha dimostrato l'assenza di una risposta completa (CR), definita come punteggio di Deauville ≥3. La PFS modificata mediana secondo la valutazione dell'IRF non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci di trattamento. I risultati della popolazione «intent-to-treat» (ITT) hanno evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della mPFS nel braccio Adcetris+AVD con un hazard ratio stratificato di 0,77 (IC 95% [0,60; 0,98]), indicante una riduzione del rischio di eventi di PFS modificata del 23% nel braccio Adcetris+AVD rispetto al braccio ABVD (p=0,035).

Un'analisi pre-specificata della mPFS secondo lo stadio di malattia ha mostrato che i pazienti con malattia in stadio IV ottenevano un maggiore beneficio clinico rispetto alla popolazione ITT. 846 pazienti (64%) della popolazione ITT avevano una malattia in stadio IV. Non c'erano differenze demografiche e epidemiologiche sostanziali tra i due bracci. I pazienti con malattia in stadio IV avevano un hazard ratio non stratificato pari a 0,71 (IC 95% [0,53; 0,96]), indicante una riduzione del 29% del rischio di eventi di PFS modificata per il braccio Adcetris+AVD rispetto al braccio ABVD (p=0,023).

Gli endpoint secondari di efficacia hanno mostrato tutti una tendenza a favore del braccio Adcetris+AVD nei pazienti con malattia in stadio IV. I parametri valutati sono stati il tasso di CR e l'ORR al termine del regime terapeutico randomizzato, il tasso di CR al termine della terapia di prima linea e il tasso di negatività alla PET al termine del ciclo 2, la durata della risposta (DOR) e la durata della remissione completa (DOCR).

Studio HD21

La sicurezza e l'efficacia di Adcetris (brentuximab vedotin [Br]) sono state valutate in uno studio multicentrico, prospettico, di fase 3, in aperto in 1500 pazienti di età compresa tra 18 e 60 anni con HL non precedentemente trattato di stadio IIB con grande massa mediastinica e/o lesioni extra-nodali, stadio III o IV in combinazione con una chemioterapia (etoposide [E], ciclofosfamide [C], doxorubicina [A], dacarbazina [D], desametasone [D] [BrECADD]). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con HL a predominanza linfocitaria nodulare, tumore misto (Composite Lymphoma) o neuropatia periferica (grado >1 CTCAE).

Di questi 1500 pazienti, 751 sono stati assegnati al braccio BrECADD e 749 al braccio eBEACOPP (bleomicina [B], etoposide [E], doxorubicina [A], ciclofosfamide [C], vincristina [O], procarbazina [P] e prednisone [P] a dosi intensificate) e stratificati per area geografica di reclutamento, età, sesso e indice prognostico internazionale (International Prognostic Score, IPS). I pazienti del braccio BrECADD sono stati trattati con 1,8 mg/kg di Adcetris somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti il giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni. I pazienti hanno ricevuto anche una chemioterapia con ciclofosfamide 1250 mg/m², doxorubicina 40 mg/m², etoposide o etoposide fosfato 150 mg/m², dacarbazina 250 mg/m² e desametasone 40 mg.

Tutti i pazienti trattati hanno ricevuto una profilassi primaria con G-CSF. Dopo 2 cicli di trattamento è stata effettuata una ristadiazione mediante PET; i pazienti PET- hanno ricevuto un totale di 4 cicli e i pazienti PET+ un totale di 6 cicli di trattamento. Il numero mediano di cicli in entrambi i bracci è stato pari a 4 (intervallo 1‑6 cicli).

Dati demografici e caratteristiche epidemiologiche all'inizio dello studio

Le caratteristiche demografiche ed epidemiologiche al basale includevano età, sesso, stato ECOG, durata mediana della diagnosi HL fino alla randomizzazione, stadio di malattia alla diagnosi iniziale, gruppi IPS e sintomi B. Non vi erano differenze rilevanti tra i due bracci in quanto a caratteristiche dei pazienti ed epidemiologiche. L'età mediana in entrambi i bracci era di 31 anni (intervallo 18-60).

Lo studio HD21 è stato concepito con 2 endpoint co-primari (morbilità correlata alla terapia [TRMB] e PFS [valutata dallo sperimentatore con conferma centrale]). Il primo obiettivo co-primario dello studio era dimostrare la minore tossicità di BrECADD rispetto a eBEACOPP, misurato in termini di TRMB. Se il test di superiorità dimostrava la minore tossicità, il secondo obiettivo co-primario era dimostrare ulteriormente l'efficacia non inferiore di BrECADD rispetto a eBEACOPP in termini di PFS. La TRMB era definita come qualsiasi tossicità d'organo di grado 3 o grado 4 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) o una tossicità ematologica di grado 4 durante la chemioterapia primaria, incluso il periodo fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia.

Al momento dell'analisi primaria, la superiorità in termini di TRMB risultava raggiunta con una riduzione statisticamente significativa del rischio del 28%. Risultava inoltre raggiunta la non-inferiorità in termini di PFS, con una riduzione del rischio del 38% nel braccio di trattamento con BrECADD rispetto a eBEACOPP (HR non stratificato=0,62 [IC 98,87%; 0,369; 1,040]).

La tabella 3 mostra la TRBM per braccio di trattamento.

Tabella 3: Morbilità correlata alla terapia (TRMB) per braccio di trattamento (popolazione di sicurezza)

È stato dimostrato che l'incidenza di TRMB nel braccio BrECADD (42,2%) era ridotta rispetto al braccio eBEACOPP (58,7%), con un valore p <0,0001. Ciò è dipeso soprattutto dalla riduzione delle tossicità ematologiche di grado 4 (31,2% per BrECADD e 52,1% per eBEACOPP).

Altri endpoint di efficacia secondari, come OS, ORR, tasso di CR, durata della CR e qualità della vita, hanno mostrato un beneficio comparabile nel braccio BrECADD ed eBEACOPP nella popolazione ITT.

Lo studio HD21 ha incluso una coorte non randomizzata di 85 anni trattati con BrECADD. L'età mediana era di 67 anni (intervallo 61-75).

La tabella 4 mostra la TRMB nei pazienti di età 61-75 anni trattati con BrECADD.

Tabella 4: Morbilità correlata alla terapia (TRMB) nella coorte non randomizzata di pazienti anziani (popolazione di sicurezza)

L'ORR era dell'88,2% e il tasso di CR del 77,6%.

Studio SGN35‑005

L'efficacia e la sicurezza di brentuximab vedotin sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a 2 bracci, condotto su 329 pazienti con linfoma di Hodgkin (HL) ad aumentato rischio di recidiva o progressione in seguito a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). Dei 329 pazienti, 165 sono stati randomizzati al braccio di trattamento e 164 al braccio placebo dello studio.

Nello studio i pazienti hanno ricevuto la prima dose dopo il recupero da ASCT (tra 30 e 45 giorni dopo ASCT). I pazienti sono stati trattati con 1,8 mg/kg di Adcetris o placebo adeguato, somministrati mediante infusione endovenosa (e.v.) nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane, per un massimo di 16 cicli di trattamento. La mediana dei cicli somministrati è stata di 15 cicli in entrambi i bracci dello studio. I pazienti presentavano almeno uno dei seguenti fattori di rischio:

• HL refrattario al trattamento di prima linea;
• HL recidivante o in progressione, verificatosi meno di 12 mesi dal termine del trattamento di prima linea;
• Interessamento extranodale al momento della recidiva pre-ASCT, compresa estensione extranodale di masse linfonodali in organi vitali adiacenti.

Secondo l'IRF, la mediana del tempo di sopravvivenza libera da progressione (PFS) nel braccio di studio Adcetris è stata di 42,9 mesi (IC 95% [30,4; 42,9]) e di 24,1 mesi nel braccio placebo (IC 95% [11,5; –]). L'hazard ratio (HR) stratificato era pari a 0,57 (IC 95% [0,40; 0,81]), e il valore p secondo il test log-rank stratificato è era pari a 0,001. La mediana secondo lo sperimentatore non è stata raggiunta sulla base degli esami radiologici, bioptici e clinici del linfoma nel braccio di studio Adcetris (IC 95% [–; –]), mentre nel braccio placebo è stata di 15,8 mesi (IC 95% [8,5; –]). L'HR stratificato era pari a 0,5 (IC 95% [0,36; 0,70]). Al momento dell'analisi, la mediana del tempo di follow-up era di 30 mesi (intervallo 0‑50 mesi).

Studio SG035‑0003

102 pazienti con HL CD30+ recidivante o refrattario sono stati inclusi in uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo. I pazienti hanno ricevuto fino a 16 cicli di brentuximab vedotin; il numero mediano di cicli somministrati è stato 9 (intervallo 1‑16). Il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato dall'IRF è stato del 75% (76 pazienti su 102 della popolazione «intent-to-treat» [ITT]). Nel 33% dei pazienti (34 pazienti su 102 del gruppo ITT) è stata raggiunta una remissione completa (CR). Il tasso di sopravvivenza globale stimato dopo 36 mesi è stato del 54%. La sopravvivenza globale (OS) mediana è stata di 40,5 mesi. La durata mediana della risposta obiettiva è stata di 6,7 mesi (IC 95% [3,7-12,0]). Sette dei pazienti trattati e rispondenti al trattamento sono stati successivamente sottoposti ad un trapianto allogenico di cellule staminali (CSE). Nel 77% dei pazienti che all'inizio dello studio presentavano sintomi B, questi sintomi si sono risolti nell'arco di circa 3 settimane. Secondo la valutazione dell'IRF, la mediana della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti trattati con brentuximab vedotin è stata di 5,6 mesi (IC 95% [5,0‑9,0]).

Studio SGN35‑006

L'efficacia di un ritrattamento dei pazienti con HL che hanno risposto (CR o PR) a un precedente trattamento con brentuximab vedotin è stata valutata in uno studio di fase II, multicentrico, in aperto. Venti pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 1,8 mg/kg, mentre un paziente ha ricevuto una dose iniziale di 1,2 mg/kg di Adcetris (massima dose tollerata) mediante somministrazione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane. Il numero mediano di cicli è stato 7 (intervallo 2‑37 cicli). Dei 20 pazienti con HL valutabili, 6 pazienti (30%) hanno raggiunto una CR e 6 pazienti (30%) una PR durante il ritrattamento con brentuximab vedotin, con un ORR pari al 60%. La durata mediana della risposta è stata di 9,2 e 9,4 mesi nei pazienti che hanno raggiunto rispettivamente una OR (CR+PR) e una CR.

Linfoma periferico a cellule T (PTCL)

Studio SGN35‑014

L'efficacia e la sicurezza di Adcetris sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, double-dummy, controllato verso comparatore attivo, condotto su 452 pazienti con PTCL non precedentemente trattato. Dei 452 pazienti, 226 sono stati randomizzati al trattamento con Adcetris + CHP (ciclofosfamide [C], doxorubicina [H] e prednisone [P]) e 226 al trattamento con CHOP (ciclofosfamide [C], doxorubicina [H], vincristina [O] e prednisone [P]) (popolazione ITT). I pazienti hanno ricevuto 1,8 mg/kg di Adcetris come infusione e.v. nell'arco di 30 minuti nel giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni per 6‑8 cicli + CHP (giorno 1: ciclofosfamide e.v. 750 mg/m² e doxorubicina e.v. 50 mg/m²; giorno 1‑5: prednisone p.o. 100 mg). Per l'arruolamento, lo studio richiedeva un'espressione di CD30 ≥10% in base all'immunoistochimica.

L'età mediana nel braccio Adcetris+CHP era di 58 anni (intervallo 18‑85), mentre nel braccio CHOP di 58 anni (intervallo 18‑83). Sono stati inclusi nello studio i seguenti sottotipi della malattia: linfoma anaplastico sistemico a grandi cellule (sALCL; ALK+ IPI ≥2 e ALK-) e non sALCL, di cui facevano parte PTCL non altrimenti specificato (PTCL-NOS), linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL), leucemia/linfoma a cellule T nell'adulto (ATLL) e linfoma a cellule T associato a enteropatia (EATL).

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo l'Independent Review Facility (IRF), definita come il tempo intercorso tra la data di randomizzazione e la data della prima documentazione di malattia progressiva, decesso per qualsiasi causa o ricezione di una successiva chemioterapia antitumorale per il trattamento della malattia residua o progressiva, a seconda di quale evento si fosse verificato per primo. Il ricevimento di una radioterapia di consolidamento o di un trapianto autologo o allogenico di cellule staminali di consolidamento non è stato considerato come progressione della malattia o inizio di una nuova terapia antitumorale. La PFS mediana secondo l'IRF è stata di 48,2 mesi nel braccio Adcetris+CHP rispetto a 20,8 mesi nel braccio CHOP (HR=0,71; IC 95%: 0,54; 0,93; p=0,011).

Gli endpoint secondari principali includevano la PFS secondo l'IRF per i pazienti con sALCL confermato a livello centrale, il tasso di remissione completa (CR) secondo l'IRF dopo il completamento del trattamento in studio, la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo l'IRF dopo il completamento del trattamento in studio. I pazienti con sALCL confermato a livello centrale hanno presentato un miglioramento statisticamente significativo della PFS secondo l'IRF nel braccio Adcetris+CHP rispetto al braccio CHOP (HR=0,59; IC 95%: 0,42; 0,84; p=0,003) (vedere la tabella 5). Nella popolazione ITT, l'OS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci. Al cut-off dei dati primari (15 agosto 2018) vi erano 51 decessi nel braccio Adcetris+CHP rispetto a 73 decessi nel braccio CHOP (HR=0,66; IC 95%: 0,46; 0,95; p=0,024). Alla fine dello studio (cut-off dei dati 5 novembre 2020; durata mediana del follow-up 67 mesi), risultavano 68 decessi nel braccio Adcetris+CHP rispetto a 89 decessi nel braccio CHOP (HR=0,72; IC 95%: 0,53; 0,99). L'ORR era dell'83% (IC 95%: 77,7; 87,8) nel braccio Adcetris+CHP rispetto al 72% (IC 95%: 65,8; 77,9) nel braccio CHOP.

Sono state eseguite analisi di sottogruppo per i pazienti con sALCL diagnosticato localmente (per OS) e per i pazienti con PTCL non sALCL (PFS e OS); vedere la tabella 5.

Tabella 5: Analisi di sottogruppo di pazienti con sALCL non precedentemente trattato e PTCL non sALCL in trattamento con 1,8 mg/kg di Adcetris nel giorno 1 di un ciclo di 3 settimane

^a La PFS secondo l'IRF viene calcolata utilizzando il numero di pazienti con sALCL confermato centralmente, con n=163 pazienti nel braccio Adcetris+CHP e n=151 nel braccio CHOP. L'OS viene calcolata utilizzando il numero di pazienti con sALCL diagnosticato localmente.

^b La PFS e l'OS vengono calcolate utilizzando il numero di pazienti con linfoma non sALCL diagnosticato localmente.
^c L'hazard ratio (Adcetris +CHP/CHOP) e gli intervalli di confidenza al 95% si basano su un modello di regressione stratificato di Cox a rischi proporzionali con fattori di stratificazione (sALCL ALK-positivo rispetto a tutti gli altri e punteggio dell'International Prognostic Index [IPI] al basale). Un hazard ratio <1 favorisce il braccio Adcetris +CHP.
^d Il valore p viene calcolato mediante un test log-rank stratificato.
^e Il valore p non è aggiustato per la molteplicità.
^f Il cut-off dei dati per la PFS secondo l'IRF (analisi primaria) era il 15 agosto 2018 (sALCL confermato a livello centrale).
^g Il cut-off dei dati per l'OS (analisi primaria) era il 25 settembre 2019 (sALCL diagnosticato a livello locale).
^h Il cut-off dei dati per l'OS (analisi finale) era il 5 novembre 2020 (sALCL diagnosticato a livello locale).

Studio SG035‑0004

58 pazienti con sALCL CD30+ recidivante o refrattario sono stati inclusi in uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo. I pazienti hanno ricevuto 16 cicli di brentuximab vedotin; il numero mediano di cicli somministrati è stato 7 (intervallo 1‑16).

Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato dell'86% (remissione completa 53%). Il tasso di sopravvivenza globale stimato dopo 36 mesi è stato del 63%. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 14,6 mesi. 9 dei pazienti che avevano risposto al trattamento sono stati successivamente sottoposti ad un trapianto allogenico di cellule staminali e 7 ad un trapianto autologo di cellule staminali.

In 14 pazienti su 17 che all'inizio dello studio presentavano sintomi B, questi sintomi si sono risolti completamente.

Studio SGN35‑006

L'efficacia di un ritrattamento di pazienti con sALCL che hanno risposto (CR o PR) a un precedente trattamento con brentuximab vedotin è stata valutata in uno studio di fase II, multicentrico, in aperto. Sette pazienti con sALCL recidivante hanno ricevuto una dose iniziale di 1,8 mg/kg, mentre un paziente ha ricevuto una dose iniziale di 1,2 mg/kg di Adcetris (massima dose tollerata) mediante somministrazione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane. Il numero mediano di cicli è stato 8,5 (intervallo 2‑30 cicli). Degli 8 pazienti con sALCL, 3 sono stati ritrattati due volte, ottenendo complessivamente 11 valori sperimentali di ritrattamento. Il ritrattamento con brentuximab vedotin ha determinato 6 CR (55%) e 4 PR (36%), per un ORR del 91%. La durata mediana della risposta è stata di 8,8 e 12,3 mesi nei pazienti che hanno raggiunto rispettivamente una OR (CR+PR) e una CR.

Linfoma cutaneo a cellule T (CTCL)

Studio C25001

L'efficacia e la sicurezza di brentuximab vedotin in monoterapia sono state valutate in uno studio cardine di fase III, randomizzato, multicentrico, in aperto, condotto su 128 pazienti con CTCL CD30+ confermato all'esame istologico. La positività a CD30 è stata definita come percentuale ≥10% di cellule linfoidi testate mediante saggio immunoistochimico per la colorazione della membrana cellulare, citoplasmatica e/o dell'apparato di Golgi. Entrambi i bracci di trattamento sono risultati confrontabili in relazione alla mediana dell'espressione media di CD30 al basale (32,50 nel braccio brentuximab vedotin e 31,25 nel braccio di trattamento stabilito dal medico). I pazienti sono stati stratificati in base al sottotipo della malattia (Mycosis fungoides [MF, micosi fungoide] o linfoma anaplastico a grandi cellule cutaneo primario [pcALCL]) e randomizzati nel rapporto 1:1 a ricevere brentuximab vedotin oppure il trattamento scelto dal medico tra metotrexato o bexarotene. I pazienti con pcALCL erano stati precedentemente sottoposti a radioterapia o ad almeno una terapia sistemica, mentre i pazienti con MF avevano ricevuto in precedenza almeno una terapia sistemica. I pazienti con diagnosi concomitante di ALCL sistemico, sindrome di Sézary e altri linfomi non Hodgkin (ad eccezione di lymphomatoide Papulose [LyP, papulosi linfomatoide]), sono stati esclusi da questo studio. All'inizio dello studio, nove pazienti (56%) con pcALCL nel braccio brentuximab vedotin presentavano solo un interessamento cutaneo rispetto a 11 pazienti (73%) nel braccio di trattamento stabilito dal medico. Quindici pazienti (31%) nel braccio brentuximab avevano una MF in stadio iniziale (IA‑IIA) rispetto a 18 pazienti (37%) nel braccio di trattamento stabilito dal medico. I pazienti sono stati trattati con 1,8 mg/kg di brentuximab vedotin per via endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane per una durata di 16 cicli, oppure con il trattamento scelto dal medico per un massimo di 48 settimane. Nel braccio con brentuximab vedotin, la durata mediana del trattamento è stata di circa 12 cicli. Nel braccio con il trattamento scelto dal medico, la durata mediana del trattamento (numero di cicli) è stata di circa 16 settimane (5,5 cicli) per i pazienti in terapia con bexarotene e di 11 settimane (3 cicli) per i pazienti in terapia con metotrexato.

L'endpoint primario è stato il tasso di risposta obiettiva della durata di almeno 4 mesi (ORR4) (durata dalla prima all'ultima risposta ≥4 mesi), calcolato da un IRF in base al punteggio di risposta globale (Global Response Score, GRS), che consisteva in esami della cute (sulla base del modified Severity Weighted Assessment Tool [mSWAT, strumento modificato di valutazione ponderata della gravità]), valutazione radiografica linfonodale e viscerale e rilevazione di cellule di Sézary circolanti (Olsen 2011). L'ORR4 era significativamente superiore nel braccio con brentuximab vedotin rispetto al braccio con il trattamento scelto dal medico (56,3% vs 12,5%, p<0,001).

Le analisi pre-specificate per sottogruppi dell'ORR4 valutato dall'IRF sono state eseguite in base al sottotipo CTCL dei pazienti, alla scelta del trattamento da parte del medico, allo stato ECOG all'inizio dello studio, all'età, al sesso e all'area geografica. Dalle analisi è emersa una tendenza costante verso un beneficio per i pazienti in terapia con brentuximab vedotin rispetto ai pazienti trattati con il farmaco scelto dal medico. L'ORR4 era pari al 50% e 75% nel braccio con brentuximab vedotin rispetto al 10,2% e al 20% nel braccio con il trattamento scelto dal medico, rispettivamente per MF e pcALCL.

Popolazione pediatrica

Studio C25004

La sicurezza e l'attività antitumorale di Adcetris sono state valutate in combinazione con una chemioterapia (doxorubicina [A], vinblastina [V] e dacarbazina [D] [AVD]) in uno studio multicentrico in aperto condotto su 59 pazienti pediatrici (età 6-17 anni) con HL CD30+ classico in stadio avanzato non trattato in precedenza. Tutti i pazienti presentavano una malattia con espressione di CD30 confermata all'esame istologico. Il 59% dei pazienti (n=35) presentava un coinvolgimento di sedi extranodali. Tutti i 59 pazienti pediatrici sono stati trattati nei giorni 1 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni con 48 mg/m² di Adcetris somministrato come infusione endovenosa di 30 minuti + doxorubicina 25 mg/m², vinblastina 6 mg/m² e dacarbazina 375 mg/m². La dose di Adcetris calcolata in base alla superficie corporea è stata scelta per corrispondere alle esposizioni farmacocinetiche osservate negli adulti nello Studio C25003. La maggioranza dei pazienti (88%) ha ottenuto una risposta obiettiva secondo la valutazione dell'Independent Review Facility (IRF) a fine trattamento (EOT), con il 76% che ha ottenuto una remissione completa (CR). Non sono stati registrati decessi nel tempo di follow-up mediano di 18 mesi. Un totale di 13 pazienti (22%) trattati con almeno 1 dose di uno dei medicamenti dello studio è stato sottoposto a radioterapia dopo il Ciclo 6 in base ai referti ottenuti.

Studio C25002

La sicurezza, la farmacocinetica e l'attività antitumorale di Adcetris sono state valutate in uno studio multicentrico di fase I/II in aperto, con monoterapia e incremento progressivo della dose, condotto su 36 pazienti pediatrici (età 7-17 anni) con sALCL e HL recidivante o refrattario (r/r) (bambini di età compresa tra 7 e 11anni, n=12, e adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni, n=24). Nella fase I dello studio è stato determinato il profilo di sicurezza (vedere «Effetti indesiderati»), stabilendo la dose raccomandata per la fase II (RP2D), ed è stata valutata la farmacocinetica di Adcetris (vedere «Farmacocinetica»). La fase I ha incluso 3 pazienti con HL r/r trattati alla dose di 1,4 mg/kg e 9 pazienti (7 con HL r/r e 2 con sALCL) trattati alla dose di 1,8 mg/kg. La RP2D è stata stabilita a 1,8 mg/kg. Nell'intero studio, un totale di 16 pazienti con HL r/r e 17 pazienti con sALCL r/r, di cui 10 alla prima recidiva, sono stati trattati con Adcetris alla dose di 1,8 mg/kg. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo l'Independent Review Facility (IRF) è stato analizzato in entrambe le fasi dello studio alla RP2D. Dei 33 pazienti che hanno ricevuto la RP2D, 32 sono stati ritenuti valutabili per la risposta. L'ORR è stato del 47% nei pazienti valutabili per la risposta con HL r/r, del 53% nei pazienti con sALCL r/r (terapia di seconda linea e successiva) e del 60% nei pazienti con sALCL alla prima recidiva (terapia di seconda linea). Otto pazienti con HL e 9 pazienti con sALCL sono stati sottoposti a SCT dopo il trattamento con Adcetris. L'SCT allogenico è stata la procedura di trapianto più comune (n=11).

Assorbimento

Monoterapia

La monometilauristatina E (MMAE) in forma libera è comparsa con un T_max di 1‑3 giorni. Dopo somministrazione ripetuta di brentuximab vedotin è stato raggiunto uno stato stazionario nell'arco di 21 giorni, corrispondente all'emivita terminale stimata. In caso di dosi multiple somministrate secondo lo schema posologico con un'infusione ogni 3 settimane è stato riscontrato un accumulo da minimo ad assente di brentuximab.

Terapia combinata

La farmacocinetica di Adcetris in combinazione con AVD è stata valutata in un unico studio di fase III condotto su 661 pazienti (C25003). L'analisi farmacocinetica in questo gruppo ha indicato che la farmacocinetica di Adcetris in combinazione con AVD coincide con quella della monoterapia.

Dopo dosi multiple di brentuximab vedotin, somministrate mediante infusione e.v. di 1,2 mg/kg ogni 2 settimane, sono state osservate le concentrazioni sieriche massime di anticorpo coniugato a medicamento (ADC) in prossimità del termine dell'infusione; l'eliminazione ha mostrato un calo multiesponenziale con una t_1/2z di circa 4‑5 giorni. Le concentrazioni plasmatiche massime di MMAE sono state osservate circa 2 giorni dopo il termine dell'infusione e hanno mostrato un calo monoesponenziale con una t_1/2z di circa 3‑4 giorni.

Dopo dosi multiple di brentuximab vedotin, somministrate mediante infusione e.v. di 1,2 mg/kg ogni 2 settimane, i livelli minimi allo stato stazionario di ADC e MMAE sono stati raggiunti nel corso del 3° ciclo. Dopo aver raggiunto lo stato stazionario, la FC di ADC non è apparentemente più cambiata nel tempo. L'accumulo di ADC è stato di 1,27 volte (valutato sulla base dell'AUC14D tra il 1° e il 3° ciclo). L'esposizione a MMAE (valutata sulla base dell'AUC14D tra il 1° e il 3° ciclo) sembrava ridursi di circa il 50% nel tempo.

La farmacocinetica di Adcetris in combinazione con CHP è stata valutata in un unico studio di fase III condotto su 223 pazienti (SGN35‑014). Dopo dosi multiple di Adcetris, somministrate mediante infusione e.v. di 1,8 mg/kg ogni 3 settimane, la farmacocinetica di ADC e MMAE era paragonabile a quella della monoterapia.

La farmacocinetica di Adcetris non è stata valutata nel regime BrECADD.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di brentuximab vedotin allo stato stazionario è di circa 6‑10 litri. Il volume di distribuzione centrale e periferico tipico di MMAE è di 7,37 l e 36,4 l. Il legame alle proteine di MMAE è del 68‑82%. Non sono disponibili informazioni riguardo al passaggio della barriera emato-encefalica.

Metabolismo

L'anticorpo monoclonale anti-CD30 viene catabolizzato nelle cellule target e, per il resto, come di consueto preferibilmente nel fegato.

La MMAE rilasciata da brentuximab vedotin viene metabolizzata principalmente mediante ossidazione da parte degli enzimi CYP3A4/5 nel fegato. Questo meccanismo porta alla formazione di metaboliti attivi.

Eliminazione

L'emivita terminale di brentuximab vedotin è di circa 4‑6 giorni. L'emivita terminale di MMAE è di circa 4 giorni.

Circa il 24% della MMAE totale, somministrata come parte dell'infusione di brentuximab vedotin, è stato ritrovato in parte nelle urine (1/3) e in parte nelle feci (2/3) nell'arco di una settimana. La maggior parte di MMAE viene escreta in forma immodificata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio è stata valutata la farmacocinetica di brentuximab vedotin e MMAE dopo somministrazione di 1,2 mg/kg di Adcetris in pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A; n=1), moderata (Child-Pugh B; n=5) e grave (Child-Pugh C; n=1). Rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, l'esposizione a MMAE nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata è aumentata di 1,77‑3,51 volte. Un'aumentata esposizione a MMAE è stata associata a un'aumentata tossicità di Adcetris.

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio è stata valutata la farmacocinetica di brentuximab vedotin e MMAE dopo somministrazione di 1,2 mg/kg di Adcetris in pazienti con compromissione renale lieve (n=4), moderata (n=3) e grave (n=3). Rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, l'esposizione a MMAE è aumentata di 1,9 volte nei 3 pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min). Un'aumentata esposizione a MMAE è stata associata a un'aumentata tossicità di Adcetris.

Pazienti anziani

Diversi studi hanno valutato la farmacocinetica di popolazione di brentuximab vedotin in monoterapia, includendo i dati di 380 pazienti con età fino a 87 anni (34 pazienti con ≥65‑<75 anni e 17 pazienti ≥75 anni). Inoltre, è stata studiata la farmacocinetica di popolazione di brentuximab vedotin in combinazione con AVD, includendo i dati di 661 pazienti con età fino a 82 anni (42 pazienti con ≥65‑<75 anni e 17 pazienti ≥75 anni). L'influenza dell'età sulla farmacocinetica è stata esaminata in tutte le analisi e non è risultata essere una covariata significativa.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti non è stata dimostrata.

Monoterapia – Studio C25002

La farmacocinetica dell'ADC brentuximab vedotin e di MMAE in seguito a infusione endovenosa di 30 minuti di brentuximab vedotin somministrato alla dose di 1,4 mg/kg o 1,8 mg/kg ogni 3 settimane è stata valutata in uno studio clinico di fase I/II condotto su 36 pazienti pediatrici (età 7-17 anni) con HL e sALCL recidivante o refrattario (bambini di età compresa tra 7 e 11 anni, n=12; adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni, n=24) (vedere la rubrica «Efficacia clinica»). La C_max dell'ADC è stata generalmente osservata al termine dell'infusione o al momento del prelievo più vicino al termine dell'infusione. È stato osservato un calo multiesponenziale delle concentrazioni sieriche dell'ADC, con un'emivita di eliminazione terminale di circa 4-5 giorni. L'esposizione è stata approssimativamente proporzionale alla dose, con una tendenza a un'esposizione più bassa all'ADC per età/peso corporeo inferiori nella popolazione in studio. L'AUC mediana dell'ADC nei bambini e negli adolescenti partecipanti allo studio è stata rispettivamente inferiore di circa il 14% e il 3% rispetto ai pazienti adulti, mentre l'esposizione a MMAE è stata rispettivamente inferiore del 53% e superiore del 13% rispetto ai pazienti adulti. La C_max e l'AUC mediane dell'ADC dopo una singola dose di 1,8 mg/kg sono state rispettivamente 29,8 µg/ml e 67,9 µg*ml/die nei pazienti di età <12 anni e rispettivamente 34,4 µg/ml e 77,8 µg*ml/die nei pazienti di età ≥12 anni. I valori mediani di C_max, AUC e T_max di MMAE dopo una singola dose di 1,8 mg/kg sono stati rispettivamente 3,73 ng/ml, 17,3 ng*ml/die e 1,92 giorni nei pazienti di età <12 anni e rispettivamente 6,33 ng/ml, 42,3 ng*ml/die e 1,82 giorni nei pazienti di età ≥12 anni.

Terapia combinata – Studio C25004

La farmacocinetica dell'ADC brentuximab vedotin e di MMAE in seguito a infusione endovenosa di 30 minuti di brentuximab vedotin somministrato alla dose di 48 mg/m² ogni 2 settimane in combinazione con doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD) è stata valutata in uno studio clinico di fase I/II condotto su 59 pazienti pediatrici (età 6-17 anni) con HL classico CD30+ in stadio avanzato di recente diagnosi (bambini di età compresa tra 6 e 11 anni, n=11; adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni, n=48). La C_max dell'ADC è stata osservata nel siero approssimativamente al termine dell'infusione, con un calo multiesponenziale e un'emivita terminale di circa 4 giorni. La C_max di MMAE è stata osservata nel plasma approssimativamente 2 giorni dopo la somministrazione di brentuximab vedotin, con un'emivita di circa 2 giorni. La media geometrica della C_max e dell'AUC dell'ADC dopo una dose singola di 48 mg/m² è stata rispettivamente di 22,5 µg/ml e 46,7 µg*ml/die. La media geometrica della C_max e dell'AUC di MMAE dopo una dose singola di 48 mg/m² è stata rispettivamente di 4,9 ng/ml e 27,2 ng*ml/die. Simili esposizioni all'ADC sono state raggiunte dopo la somministrazione di una dose di brentuximab vedotin calcolata sulla superficie corporea pari a 48 mg/m² in combinazione con AVD nelle fasce di età pediatrica (<12 anni, 12-16 anni e >16 anni).

Mutagenicità e cancerogenicità

Il test di mutazione batterica inversa (test di Ames) e il test del linfoma murino con mutazione diretta non hanno dimostrato un potenziale mutageno di MMAE. Il test dei micronuclei in vivo sul midollo osseo di ratti ha evidenziato la formazione di micronuclei aneugenica piuttosto che clastogena.

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità di brentuximab vedotin o di MMAE.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di tossicità con somministrazione ripetuta di brentuximab vedotin nei ratti hanno mostrato la potenziale capacità del medicamento di compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità maschile. In uno studio sui ratti della durata di 4 settimane con somministrazione endovenosa settimanale di 5 o 10 mg/kg di brentuximab vedotin sono state osservate atrofia e degenerazione testicolare. Queste alterazioni sono state parzialmente reversibili dopo un periodo di 16 settimane senza trattamento.

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale, brentuximab vedotin ha causato letalità embrionale e malformazioni esterne nelle femmine gravide di ratto che erano state trattate con 3 e 10 mg/kg. L'esposizione (AUC) alla dose di 3 mg/kg è equivalsa approssimativamente all'esposizione nell'uomo alla dose terapeutica raccomandata di 1,8 mg/kg. La dose di brentuximab vedotin somministrata alle femmine gravide di ratto senza causare effetti indesiderati è stata di 1 mg/kg (equivalente a meno di 0,3 volte l'esposizione nell'uomo alla dose terapeutica raccomandata).

Indicazioni per la manipolazione

La dose raccomandata di Adcetris viene somministrata per infusione nell'arco di 30 minuti tramite un accesso venoso separato.

Adcetris non deve essere somministrato con un'iniezione endovenosa rapida o in bolo.

Per quanto riguarda la manipolazione di Adcetris, per la preparazione della soluzione per infusione e lo smaltimento devono essere rispettate le linee guida per i citostatici.

Durante tutte le fasi di manipolazione di Adcetris devono essere rispettati i principi di una corretta tecnica asettica.

Calcolo della dose per la preparazione di una soluzione per infusione con la dose raccomandata di 1,8 mg/kg:

1. (1,8 mg/kg) × peso corporeo del paziente in kg = dose in mg
   Nota: se il paziente pesa più di 100 kg, si deve considerare il peso corporeo di 100 kg per il calcolo della dose. La dose massima raccomandata è di 180 mg.

2. Calcolo del volume in ml:
   (dose in mg) divisa per (5 mg/ml, cioè la concentrazione finale nel flaconcino dopo la ricostituzione) = dose in ml.
3. Essendo possibile prelevare 10 ml da ciascun flaconcino, il numero di flaconcini necessari per preparare la soluzione per infusione si calcola come segue:
   (dose in ml) divisa per (10 ml/flaconcino) = numero di flaconcini necessari.

Calcolo della dose per la preparazione di una soluzione per infusione con la dose raccomandata di 1,2 mg/kg:

1. (1,2 mg/kg) × peso corporeo del paziente in kg = dose in mg
   Nota: se il paziente pesa più di 100 kg, si deve considerare il peso corporeo di 100 kg per il calcolo della dose. La dose massima raccomandata è di 120 mg.
2. Calcolo del volume in ml:
   (dose in mg) divisa per (5 mg/ml, cioè la concentrazione finale nel flaconcino dopo la ricostituzione) = dose in ml.
3. Essendo possibile prelevare 10 ml da ciascun flaconcino, il numero di flaconcini necessari per preparare la soluzione per infusione si calcola come segue:
   (dose in ml) divisa per (10 ml/flaconcino) = numero di flaconcini necessari.

Calcolo della dose per la preparazione di una soluzione per infusione con la dose raccomandata di 0,9 mg/kg:

1. (0,9 mg/kg) × peso corporeo del paziente in kg = dose in mg
   Nota: se il paziente pesa più di 100 kg, si deve considerare il peso corporeo di 100 kg per il calcolo della dose. La dose massima raccomandata è di 90 mg.
2. Calcolo del volume in ml:
   (dose in mg) divisa per (5 mg/ml, cioè la concentrazione finale nel flaconcino dopo la ricostituzione) = dose in ml.
3. Essendo possibile prelevare 10 ml da ciascun flaconcino, il numero di flaconcini necessari per preparare la soluzione per infusione si calcola come segue:
   (dose in ml) divisa per (10 ml/flaconcino) = numero di flaconcini necessari.

Istruzioni per la ricostituzione

Ogni flaconcino monouso deve essere ricostituito con 10,5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili fino a una concentrazione finale di 5 mg/ml. Dirigere il getto d'acqua verso la parete del flaconcino e non direttamente sulla polvere liofilizzata. Ruotare delicatamente il flaconcino per facilitare la dissoluzione. NON AGITARE. La soluzione ricostituita all'interno del flaconcino è una soluzione da chiara a leggermente opalescente, incolore, con un pH finale pari a 6,6. La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per escludere la presenza di particelle estranee e/o cambiamento di colore. Se si verifica uno dei casi suddetti, la soluzione ricostituita deve essere gettata. Adcetris non contiene conservanti batteriostatici. Eventuali quantità residue nel flaconcino devono essere gettate.

Preparazione della soluzione per infusione

Aspirare dal o dai flaconcini l'esatta quantità di soluzione di Adcetris ricostituita e aggiungerla ad una sacca per infusione contenente soluzione fisiologica (cloruro di sodio 9 mg/ml = 0,9%) per preparazioni iniettabili, in modo da ottenere una concentrazione finale di 0,4‑1,2 mg/ml di Adcetris. Il volume raccomandato di diluente è di 150 ml. La soluzione Adcetris già ricostituita può essere diluita anche con destrosio 5% per preparazioni iniettabili o soluzione Ringer lattato per preparazioni iniettabili.

Capovolgere con cautela la sacca per miscelare la soluzione contenente Adcetris. NON AGITARE. Un'eccessiva agitazione può causare la formazione di aggregati.

Non aggiungere altri medicamenti alla soluzione per infusione di Adcetris preparata o al set di infusione. Dopo la somministrazione, la linea di infusione deve essere lavata con una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per preparazioni iniettabili, destrosio 5% per preparazioni iniettabili o soluzione Ringer lattato per preparazioni iniettabili.

Dopo la diluizione, infondere immediatamente la soluzione di Adcetris alla velocità di infusione raccomandata.

Il tempo di conservazione totale della soluzione, dalla ricostituzione all'infusione, non deve superare 24 ore.

Smaltimento

Il medicamento è esclusivamente monouso.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti relativi devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Incompatibilità

Poiché per Adcetris non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo la ricostituzione, la stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2‑8 °C. Da un punto di vista microbiologico il medicamento deve essere usato immediatamente.

Dopo la diluizione per la soluzione per infusione: se la soluzione ricostituita viene diluita immediatamente, la stabilità chimico-fisica in uso dimostrata per la soluzione diluita è di 24 ore a 2‑8 °C. Da un punto di vista microbiologico il medicamento deve essere usato immediatamente.

Se la soluzione non viene usata immediatamente, l'utilizzatore risponde della durata e delle condizioni di conservazione in uso prima di utilizzare la soluzione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2‑8 °C). Non congelare.

Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicamento ricostituito e diluito, vedere la rubrica «Stabilità».

62132 (Swissmedic)

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Giugno 2025