XERMELO cpr pell 250 mg

Principi attivi

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 250 mg di telotristat etile sotto forma di telotristat etiprato.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

Lattosio 168 mg, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica (pari a 4,54 mg di sodio), magnesio stearato, biossido di silicio colloidale.

Pellicola di rivestimento:

Alcol polivinilico (E1203), titanio diossido (E171), macrogol 3350 (E1521), talco (E553b).

Compresse rivestite con film da 250 mg

Compresse rivestite con film ovali, bianche o color crema (lunghe circa 17 mm e larghe circa 7,5 mm), con «T-E» impresso su un lato e «250» sull'altro.

Xermelo è indicato, in associazione con un analogo della somatostatina (SSA), per il trattamento degli adulti con diarrea da sindrome carcinoide non adeguatamente controllata con la terapia SSA.

La dose raccomandata è di 250 mg tre volte al giorno (tid).

I dati disponibili indicano che la risposta clinica si ottiene generalmente entro la dodicesima settimana di trattamento. Si consiglia di rivalutare i benefici del proseguimento della terapia nei pazienti che non hanno mostrato una risposta in questo intervallo di tempo.

Sulla base della elevata variabilità interindividuale osservata, non si può escludere un accumulo in un sottogruppo di pazienti con sindrome da carcinoide. Pertanto si sconsiglia l'assunzione di dosi più elevate (vedere «Farmacocinetica»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disfunzione epatica lieve (classe Child-Pugh A) può essere necessario, a seconda della tollerabilità, ridurre la dose a 250 mg due volte al giorno. Nei pazienti con disfunzione epatica moderata (classe Child-Pugh B) può essere necessario, a seconda della tollerabilità, ridurre la dose a 250 mg una volta al giorno. L'uso di telotristat nei pazienti con grave disfunzione epatica (classe Child-Pugh C) è sconsigliato (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disfunzione renale lieve, moderata o grave che non necessitano di dialisi non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»). Come misura precauzionale, si raccomanda di sorvegliare i pazienti con disfunzione renale grave per rilevare eventuali segni di riduzione della tollerabilità.

L'assunzione di Xermelo è sconsigliata nei pazienti con disfunzione renale allo stadio terminale che necessitano di dialisi (eGFR < 15 ml/min, dializzati), dal momento che l'efficacia e la sicurezza di Xermelo in questi pazienti non sono state dimostrate.

Pazienti anziani

Per i pazienti anziani non sono disponibili raccomandazioni posologiche specifiche (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Nell'indicazione sindrome da carcinoide, telotristat non presenta usi rilevanti nei bambini e negli adolescenti.

Somministrazione ritardata della dose

Quando dimenticano di assumere una dose, i pazienti devono assumere la dose successiva all'ora abituale. I pazienti non devono assumere una dose doppia per compensare quella dimenticata.

Modo di somministrazione

Da ingerire.

Xermelo deve essere assunto con un pasto (vedere «Efficacia clinica» e «Farmacocinetica»).

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Incremento degli enzimi epatici

Negli studi clinici è stato osservato un aumento dei livelli degli enzimi epatici (vedere «Effetti indesiderati»). Se clinicamente indicati, si raccomandano esami di laboratorio per il controllo degli enzimi epatici prima e durante la terapia con telotristat. Nei pazienti con disfunzione epatica si raccomanda un monitoraggio continuo per identificare eventuali eventi indesiderati o un peggioramento della funzionalità epatica.

Nei pazienti che sviluppano sintomi che indicano una disfunzione epatica occorre verificare i livelli degli enzimi epatici e, se si suppone un danno epatico, il trattamento con telotristat deve essere interrotto. La terapia con telotristat non deve essere ripresa a meno che il danno epatico non possa essere attribuito a un'altra causa.

Stipsi

Telotristat riduce la frequenza di evacuazione. Nei pazienti che hanno assunto una dose più elevata (500 mg) è stata segnalata stipsi. I pazienti dovrebbero essere monitorati per identificare eventuali segni e sintomi di stipsi. Se insorge stipsi, occorre rivalutare l'uso di telotristat e di altre terapie di supporto che influenzano l'attività intestinale.

Disturbi depressivi

Negli studi clinici e dopo l''introduzione sul mercato, in alcuni pazienti trattati con telotristat sono stati segnalati depressione, umore depresso e perdita di interesse (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti dovrebbero essere invitati a segnalare al proprio medico tutti i sintomi correlati a depressione, umore depresso o perdita di interesse.

Intolleranza al lattosio

Xermelo contiene lattosio come sostanza ausiliare. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Effetti di Xermelo su altri medicamenti

Substrati di CYP2B6

Telotristat induce CYP2B6 in vitro (vedere «Farmacocinetica»). L'uso concomitante di Xermelo potrebbe diminuire l'efficacia di altri medicamenti che sono substrati di CYP2B6 (p. es. acido valproico, bupropione, sertralina), riducendone l'esposizione sistemica. Si raccomanda di verificare che l'efficacia di questi medicamenti sia ottimale.

Substrati di CYP3A4

L'uso concomitante di Xermelo può diminuire l'efficacia dei medicamenti che sono substrati di CYP3A4 (p. es. midazolam, everolimus, sunitinib, simvastatina, etinilestradiolo, amlodipina, ciclosporina) attraverso una riduzione dell'esposizione sistemica. Si raccomanda di verificare che l'efficacia di questi medicamenti sia ottimale.

In vivo, in uno studio clinico di interazione tra farmaci (DDI) con midazolam (un substrato sensibile di CYP3A4), in seguito alla somministrazione di più dosi di telotristat etile l'esposizione sistemica a midazolam somministrato concomitantemente si è ridotta significativamente. Quando, dopo un trattamento della durata di 5 giorni con telotristat etile 500 mg tid (il doppio della dose consigliata), sono stati somministrati concomitantemente per via orale 3 mg di midazolam, i valori medi della C_max e dell'AUC_0-inf per midazolam si sono ridotti (rispettivamente del 25% e del 48%) rispetto alla somministrazione del solo midazolam. Anche i valori medi della C_max e dell'AUC_0-inf per il metabolita attivo 1'-idrossimidazolam si sono ridotti, rispettivamente del 34% e del 48%.

In uno specifico studio clinico DDI, la C_max e l'AUC di fexofenadina (un substrato di P-GP ed MRP-2) sono aumentate del 16% quando una dose singola di fexofenadina di 180 mg è stata somministrata concomitantemente per via orale dopo un trattamento della durata di 5 giorni con telotristat etile 500 mg tid (il doppio della dose consigliata). Poiché l'aumento è stato limitato, un'interazione clinicamente significativa con i substrati di P-GP e MRP-2 è improbabile.

Substrati della carbossilesterasi 2 (CES2)

L'uso concomitante di Xermelo può modificare l'esposizione a medicamenti che fungono da substrati della CES2 (p. es. prasugrel, irinotecan, capecitabina e flutamide) (vedere «Farmacocinetica»). Qualora un uso concomitante fosse inevitabile, occorre monitorare se nel paziente subentrano perdita di efficacia o effetti indesiderati.

Effetti di altri medicamenti su Xermelo

Octreotide a breve durata d'azione

La somministrazione concomitante di octreotide a breve durata d'azione e Xermelo ha ridotto significativamente l'esposizione sistemica a telotristat etile e a telotristat, il suo metabolita attivo (vedere «Farmacocinetica»). Se il trattamento con octreotide a breve durata d'azione in combinazione con Xermelo è necessario, il medicamento a base di octreotide a breve durata d'azione deve essere somministrato almeno 30 minuti dopo la somministrazione di Xermelo.

Inibitori della carbossilesterasi 2 (CES2)

Loperamide ha inibito in vitro la conversione metabolica di telotristat etile a telotristat mediata da CES2 con una IC₅₀ pari a 5,2 μM. Negli studi clinici di fase III telotristat è stato associato abitualmente a loperamide senza indicazioni di cambiamenti significativi dell'esposizione a telotristat o problemi di sicurezza.

Medicamenti che inibiscono la secrezione acida

L'uso concomitante di telotristat etile con medicamenti che inibiscono la secrezione acida (omeprazolo e famotidina) ha portato a un aumento di 2-3 volte dell'AUC di telotristat etile, mentre l'AUC del metabolita attivo LP-778902 è rimasta invariata. Siccome telotristat etile è più di 25 volte meno attivo di LP-778902 e viene convertito velocemente in LP-778902, non è necessario un aggiustamento della dose quando Xermelo viene usato in concomitanza con medicamenti che inibiscono la secrezione acida.

Donne in età fertile

Occorre informare le pazienti in età fertile che devono fare uso di un contraccettivo affidabile durante il trattamento con Xermelo.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull''uso nelle donne in gravidanza.

Gli studi di sperimentazione sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»).

È vietato somministrare Xermelo durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Non è noto se telotristat etile e il suo metabolita telotristat passino nel latte materno. Non è possibile escludere rischi per il neonato/lattante. Le pazienti non devono allattare durante il trattamento con Xermelo.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sugli effetti di telotristat etile sulla fertilità umana. Negli studi sperimentali sugli animali, telotristat etile non ha avuto alcun effetto sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Telotristat ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Dopo l'uso di telotristat può insorgere stanchezza (vedere «Effetti indesiderati»).

Riassunto del profilo di sicurezza

In cinque studi clinici, con dati aggregati sulla sicurezza relativi a 104 pazienti con sindrome da carcinoide che hanno ricevuto telotristat etile 250 mg tid in associazione con una terapia SSA, gli effetti indesiderati segnalati più spesso sono stati: dolore addominale (22,1%), nausea (14,4%), stanchezza (12,5%) e incremento della gamma-glutamiltransferasi (11,5%). Tali effetti indesiderati sono stati in genere di entità da lieve a moderata. L'effetto indesiderato segnalato più frequentemente come causa di un'interruzione del trattamento con telotristat è stato il dolore addominale. Gli effetti indesiderati sono elencati sulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e delle categorie di frequenza. Per la classificazione della frequenza sono state utilizzate le seguenti definizioni: molto comune (≥1/10), comune (< 1/10, ≥1/100), non comune (< 1/100, ≥1/1000), raro (< 1/1000, ≥1/10'000), molto raro (< 1/10'000).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: riduzione dell'appetito

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, umore depresso

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolori addominali^a (22,1%), nausea (14,4%)

Comune: stipsi, gonfiore addominale, flatulenza

Non comune: fecaloma^b, occlusione intestinale

^a Dolori addominali (comprende dolori all'addome superiore e inferiore)
^b Il fecaloma è stato osservato in uno studio clinico solo con una dose di 500 mg tid (2 volte la dose raccomandata)

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento della gamma-glutamiltransferasi^c (11,5%)

Comune: aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT), aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST), aumento della fosfatasi alcalina (ALP) nel sangue^d

^c Aumento della gamma-glutamiltransferasi (comprende i termini preferiti aumento della gamma-glutamiltransferasi, livelli di gamma-glutamiltransferasi e valori dei parametri di funzionalità epatica anomali/incremento di un enzima epatico, in cui i livelli di gamma-glutamiltransferasi erano aumentati)

^d Aumento della fosfatasi alcalina (ALP) è stato osservato in studi clinici solo con una dose di 500 mg tid (2 volte la dose raccomandata).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (11,5%)

Comune: piressia, edema periferico

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Incremento degli enzimi epatici

Nei pazienti in trattamento con telotristat sono stati segnalati livelli elevati di ALT o ALP, rispettivamente > 3 volte e > 2 volte oltre il limite superiore della norma. La maggior parte di questi casi è stata segnalata dopo l'assunzione di una dose più elevata (500 mg) e non è stata associata a un concomitante aumento dei livelli di bilirubina totale nel siero. Gli incrementi si sono dimostrati in massima parte reversibili in seguito alla sospensione o alla riduzione della dose o i valori si sono normalizzati mantenendo la dose immutata. Per quanto riguarda il monitoraggio clinico dell'incremento dei livelli degli enzimi epatici, vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Patologie gastrointestinali

Negli studi clinici di fase III (n = 70) in doppio cieco, controllati con placebo, l'evento indesiderato segnalato più frequentemente nei pazienti trattati con telotristat etile 250 mg tid è stato il dolore addominale (25,7%, 18/70 con telotristat; 19,7%, 14/71 con il placebo). Un gonfiore addominale è stato riportato nel 7,1% dei pazienti (5/70) trattati con telotristat etile 250 mg tid, contro il 4,2% nel gruppo placebo (3/71). È stata riscontrata flatulenza nel 5,7% dei pazienti (4/70) nel gruppo telotristat etile 250 mg e nell'1,4% dei pazienti (1/71) nel gruppo placebo. La maggior parte degli effetti indesiderati è stata di entità da lieve a moderata e non ha portato a una limitazione del trattamento sperimentale.

È stata segnalata stipsi nel 5,7% dei pazienti (4/70) nel gruppo telotristat etile 250 mg e nel 4,2% dei pazienti (3/71) nel gruppo placebo. Una grave stipsi è stata osservata in 3 pazienti della popolazione complessiva di sicurezza (239 pazienti) trattati con una dose più elevata (500 mg).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

L'esperienza clinica relativa al sovradosaggio di telotristat negli esseri umani è limitata. In uno studio di fase I, in soggetti sani che avevano ricevuto una dose singola da 1500 mg sono stati segnalati disturbi gastrointestinali quali nausea, diarrea, dolore addominale e vomito.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio deve comprendere una terapia sintomatologica generale.

Codice ATC

A16AX15

Meccanismo d'azione

Sia il profarmaco (telotristat etile) che il suo metabolita attivo (telotristat) sono inibitori delle L-triptofano-idrossilasi (TPH1 e TPH2, gli enzimi limitanti la velocità della biosintesi della serotonina). La serotonina svolge un ruolo determinante in numerosi importanti processi fisiologici, tra cui secrezione, motilità, infiammazione e sensibilità dell'apparato gastrointestinale. Nei pazienti con sindrome da carcinoide, la serotonina è secreta in quantità eccessive. Attraverso l'inibizione della TPH1 periferica telotristat riduce la produzione di serotonina e allevia quindi i sintomi associati alla sindrome da carcinoide.

Farmacodinamica

In studi di fase I, la somministrazione a soggetti sani di telotristat etile (intervallo di dosaggio: da 100 mg una volta al giorno a 500 mg tid) ha portato a una riduzione statisticamente significativa rispetto al valore basale della serotonina (sangue intero) e dell'acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA) nelle urine delle 24 ore in confronto al placebo.

Nei pazienti con sindrome da carcinoide, telotristat ha portato a una riduzione statisticamente significativa dei livelli di 5-HIAA (urine) (vedere «Efficacia clinica»). Una riduzione statisticamente significativa dei livelli di 5-HIAA con telotristat etile 250 mg tid rispetto al placebo è stata osservata in entrambi gli studi di fase III.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di telotristat nel trattamento della sindrome da carcinoide in pazienti con tumori neuroendocrini metastatici in terapia con SSA sono state dimostrate in pazienti adulti in uno studio multicentrico randomizzato di fase III, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane; lo studio comprendeva una fase di estensione di 36 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento in aperto con telotristat (studio TELESTAR).

L'efficacia è stata valutata complessivamente in 135 pazienti. L'età media era di 64 anni (intervallo: fra 37 e 88 anni), il 52% era di sesso maschile e il 90% era di pelle chiara. Tutti i pazienti avevano tumori neuroendocrini metastatici ben differenziati e una sindrome da carcinoide, ricevevano una terapia SSA e presentavano ≥4 evacuazioni al giorno.

Lo studio prevedeva una fase di trattamento in doppio cieco di 12 settimane (TDC), durante la quale i pazienti hanno ricevuto inizialmente placebo (n = 45), telotristat etile 250 mg (n = 45) o una dose più elevata (telotristat etile 500 mg; n = 45) tid (i risultati per il gruppo 500 mg non sono riportati, in quanto 500 mg tid non è una dose raccomandata). Durante lo studio, ai pazienti è stato concesso l'uso di medicamenti d'emergenza (terapia SSA a breve durata d'azione) e di antidiarroici, per alleviare i sintomi. Tuttavia, una delle condizioni era che il paziente fosse trattato per tutta la durata della fase TDC con una dose stabile della terapia SSA a lunga durata d'azione. Xermelo è stato assunto da 15 minuti prima a un'ora dopo un pasto.

L'efficacia di telotristat etile 250 mg è stata dimostrata attraverso una riduzione significativamente superiore (p < 0,001) rispetto al placebo della frequenza media di evacuazione nelle 12 settimane. La variazione media del numero di evacuazioni giornaliere nelle 12 settimane rispetto al valore iniziale è stata -1,4 nel gruppo telotristat etile 250 mg e -0,6 nel gruppo placebo. Differenze statisticamente significative sono state osservate anche nella riduzione della frequenza di evacuazione alla settimana 12, nella percentuale di pazienti con risposta duratura e nella riduzione dell'escrezione urinaria di 5-HIAA nelle 24 ore alla settimana 12.

Durante la fase TDC dello studio, della durata di 12 settimane, la riduzione media settimanale della frequenza di defecazione con telotristat è stata osservata già dopo 3 settimane, mentre le riduzioni più ampie rispetto al placebo sono state osservate nelle ultime 6 settimane della fase TDC.

Il 44% dei pazienti ha mostrato una risposta duratura (definita come percentuale di pazienti con riduzione ≥30% del numero di evacuazioni giornaliere per ≥50% della durata della fase TDC) nel gruppo telotristat etile 250 mg, contro il 20% nel gruppo placebo (p = 0,01). Nel periodo di massima efficacia di telotristat (ultime 6 settimane della fase TDC), la percentuale di pazienti che presentavano una risposta, definita come riduzione di almeno il 30% del numero di evacuazioni, era pari al 51% (23/45) nel gruppo 250 mg e al 22% (10/45) nel gruppo placebo (analisi post-hoc).

Le percentuali di pazienti che presentavano, rispetto al valore iniziale, una determinata riduzione della frequenza media di evacuazione nelle 12 settimane erano:

-pazienti con una riduzione media di almeno 1 evacuazione al giorno: 66,7% (telotristat etile 250 mg) e 31,1% (placebo);

-pazienti con una riduzione media di almeno 1,5 evacuazioni al giorno: 46,7% (telotristat etile 250 mg) e 20,0% (placebo);

-pazienti con una riduzione media di almeno 2 evacuazioni al giorno: 33,3% (telotristat etile 250 mg) e 4,4% (placebo).

Non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi di trattamento negli endpoint vampate di calore e dolore addominale.

L'escrezione urinaria media di 5-HIAA all'inizio dello studio era di 92,6 mg/24 ore nel gruppo 250 mg (n = 42) e di 81,0 mg/24 ore nel gruppo placebo (n = 44). Alla settimana 12, la variazione media percentuale rispetto al valore iniziale era +14,4% nel gruppo placebo e -42,3% nel gruppo 250 mg.

Un'analisi post-hoc ha evidenziato che il numero medio di iniezioni quotidiane di SSA a breve durata d'azione utilizzate per il trattamento d'emergenza durante la fase TDC di 12 settimane è stato 0,3 nel gruppo telotristat etile 250 mg e 0,7 nel gruppo placebo.

È stato condotto un sottostudio predeterminato con interviste ai pazienti per valutare in 35 pazienti la rilevanza e il significato clinico del miglioramento dei sintomi. Ai partecipanti (in cieco) sono state poste domande finalizzate a una migliore caratterizzazione dell'entità dei cambiamenti percepiti durante lo studio. 12 pazienti si sono dichiarati «molto soddisfatti»: tutti questi pazienti erano in trattamento con telotristat. Dei pazienti «molto soddisfatti», 0/9 (0%) erano in trattamento con placebo, 5/9 (56%) con telotristat etile 250 mg tid e 7/15 (47%) con una dose più elevata di telotristat etile.

In totale, 18 pazienti (13,2%) hanno interrotto lo studio prematuramente durante la fase TDC: 7 pazienti nel gruppo placebo, 3 nel gruppo telotristat etile 250 mg e 8 nel gruppo a dosaggio più elevato. Al termine della fase TDC di 12 settimane, 115 pazienti (85,2%) sono entrati nella fase di estensione in aperto di 36 settimane, nella quale tutti i pazienti hanno ricevuto una dose più elevata di telotristat etile (500 mg tid).

In uno studio di fase III con disegno simile (TELECAST) è stata valutata l'efficacia in un totale di 76 pazienti. L'età media era di 63 anni (intervallo: fra 35 e 84 anni), il 55% era di sesso maschile e il 97% di pelle chiara.

Tutti i pazienti avevano tumori neuroendocrini metastatici ben differenziati e una sindrome da carcinoide. La maggior parte dei pazienti (92,1%) presentava meno di 4 evacuazioni al giorno e tutti – tranne 9 – ricevevano una terapia SSA.

L'endpoint primario era la variazione percentuale dei livelli di 5-HIAA (urine) alla settimana 12 rispetto al valore iniziale. L'escrezione urinaria media di 5-HIAA all'inizio dello studio era di 69,1 mg/24 ore nel gruppo 250 mg (n = 17) e di 84,8 mg/24 ore nel gruppo placebo (n = 22). La variazione percentuale alla settimana 12 rispetto al valore iniziale è stata +97,7% nel gruppo placebo e -33,2% nel gruppo 250 mg.

Il numero medio di evacuazioni giornaliere all'inizio dello studio era 2,2 nel gruppo placebo (n = 25) e 2,5 nel gruppo 250 mg (n = 25). La variazione media nelle 12 settimane, rispetto al valore iniziale, del numero di evacuazioni giornaliere è stata +0,1 nel gruppo placebo e -0,5 nel gruppo 250 mg. Con telotristat etile 250 mg è stata osservata, rispetto al placebo, una migliore consistenza delle feci, misurata mediante scala delle feci di Bristol. Il 40% dei pazienti (10/25) nel gruppo telotristat etile 250 mg ha avuto una risposta duratura (definita come sopra) contro lo 0% nel gruppo placebo (0/26) (p = 0,001).

La farmacocinetica di telotristat etile e del suo metabolita attivo è stata determinata in soggetti sani e in pazienti con sindrome da carcinoide.

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale in soggetti sani, telotristat etile è stato rapidamente assorbito e quasi completamente convertito nel suo metabolita attivo. La massima concentrazione plasmatica di telotristat etile è stata raggiunta 0,53-2,00 ore dopo la somministrazione orale, quella del suo metabolita attivo 1,50-3,00 ore dopo la somministrazione. In seguito alla somministrazione di una dose singola di telotristat etile di 500 mg (il doppio della dose consigliata), i valori medi della C_max e dell'AUC_0-inf per telotristat etile in soggetti sani a digiuno sono stati rispettivamente 4,4 ng/ml e 6,23 ng•h/ml. Per telotristat, i valori medi della C_max e dell'AUC_0-inf sono stati 610 ng/ml e 2320 ng•h/ml.

Anche nei pazienti con sindrome da carcinoide trattati con terapia SSA a lunga durata d'azione è stata osservata una rapida conversione di telotristat etile nel suo metabolita attivo. Relativamente ai parametri farmacocinetici di telotristat etile e del suo metabolita attivo, è stata osservata un'elevata variabilità (intervallo % CV: 18-99%). I valori medi dei parametri farmacocinetici per telotristat etile e per il metabolita attivo sono rimasti inalterati tra la settimana 24 e la settimana 48; questo indica il raggiungimento di condizioni di stato stazionario prima o durante la settimana 24.

Effetto del cibo

In uno studio per la valutazione dell'effetto del cibo, la somministrazione di telotristat etile 500 mg insieme a un pasto ricco di grassi ha portato a esposizioni più elevate alla sostanza madre (C_max, AUC_0-tlast e AUC_0-∞ più elevate rispettivamente del 112%, del 272% e del 264% rispetto alla condizione di digiuno) e al suo metabolita attivo (C_max, AUC_0-tlast e AUC_0-∞ più elevate rispettivamente del 47%, del 32% e del 33% rispetto alla condizione di digiuno).

Distribuzione

Sia telotristat etile che il suo metabolita attivo sono legati alle proteine plasmatiche umane per > 99%.

Metabolismo

In seguito a somministrazione orale, telotristat etile viene idrolizzato dalle carbossilesterasi nel suo metabolita attivo e principale prodotto di degradazione. L'unico metabolita di telotristat (metabolita attivo) che rappresenta costantemente > 10% del materiale plasmatico totale correlato al medicamento è il suo metabolita ossidativo, decarbossilato, deaminato LP-951757. Nello studio sull'equilibrio di massa, l'esposizione sistemica a LP-951757 era pari a circa il 35% dell'esposizione sistemica a telotristat (metabolita attivo). LP-951757 è farmacologicamente inattivo in vitro nei confronti di TPH1.

Citocromi

CYP2B6

In vitro, telotristat (metabolita attivo) ha determinato un aumento concentrazione-dipendente del contenuto dell'mRNA di CYP2B6 (aumento > 2 volte e > 20% del controllo positivo con effetto massimo osservato simile a quello del controllo positivo). Questo indica una possibile induzione di CYP2B6 (vedere «Interazioni»).

CYP3A4

Sulla base dei risultati in vitro, telotristat etile e il suo metabolita attivo non sono induttori di CYP3A4 a concentrazioni sistemicamente rilevanti. Il potenziale di telotristat etile come induttore di CYP3A4 non è stato determinato in vitro alle concentrazioni attese nell'intestino, a causa della limitata solubilità.

In vitro, telotristat etile ha inibito CYP3A4. Questo implica la possibilità di interazioni con i substrati di CYP3A4.

Altri CYP

Sulla base dei risultati in vitro non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con altri citocromi P450.

Carbossilesterasi

Anche se in vitro loperamide ha inibito la conversione metabolica di telotristat etile a telotristat mediata da CES2 con una IC₅₀ di 5,2 μM e ha ridotto la produzione di telotristat di < 30%, un''analisi di PK di popolazione di dati da studi clinici non ha evidenziato alcun cambiamento significativo dell''esposizione a telotristat. In vitro, telotristat etile ha inibito CES2 con una IC₅₀ di circa 0,56 µM, mentre telotristat non ha inibito l''enzima.

Trasportatori

Glicoproteina P (P-gp) e proteina di resistenza multifarmaco 2 (MRP-2)

In vitro, telotristat etile ha inibito la P-gp (IC₅₀ = circa 2 µM), mentre il suo metabolita attivo non ha mostrato tale effetto a concentrazioni clinicamente rilevanti (IC₅₀ > 30 µM).

Telotristat etile ha inibito il trasporto mediato da MRP-2 (98% di inibizione).

Proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP)

In vitro, telotristat etile ha inibito BCRP (IC₅₀ = 20 µM), mentre il suo metabolita attivo telotristat non ha mostrato un'inibizione significativa dell'attività di BCRP (IC₅₀ > 30 µM). Il potenziale di interazione farmacologica in vivo attraverso l'inibizione di BCRP è considerato minimo.

Altri trasportatori

Sulla base dei risultati in vitro non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con altri trasportatori.

Octreotide a breve durata d'azione

In uno studio per la valutazione degli effetti di octreotide a breve durata d'azione (3 dosi da 200 microgrammi, somministrate a intervalli di 8 ore) sulla farmacocinetica di una dose singola di Xermelo in soggetti sani è stata osservata una riduzione dell'83% e dell'81% della C_max e dell'AUC per telotristat etile ovvero telotristat (vedere «Interazioni»). In uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane, su pazienti adulti con sindrome da carcinoide trattati con terapia SSA a lunga durata d'azione, non è stata osservata alcuna riduzione dell'esposizione.

Eliminazione

Dopo una dose singola orale di 500 mg di ¹⁴C-telotristat etile è stato rinvenuto circa il 93% della dose. La maggior parte è stata escreta nelle feci.

Dopo la somministrazione per via orale, telotristat etile e telotristat vengono eliminati solo in piccola parte attraverso i reni (meno dell'1% della dose è stato rilevato nelle urine).

Dopo la somministrazione orale di una dose singola di 250 mg di telotristat etile, le concentrazioni urinarie di telotristat etile in volontari sani erano prossime o al di sotto del limite di quantificazione (< 0,1 ng/ml). La clearance renale di telotristat era 0,126 l/h.

L'emivita apparente di telotristat etile dopo la somministrazione di una dose singola orale di 500 mg di ¹⁴C-telotristat etile in soggetti sani è stata di circa 0,6 ore, quella del suo metabolita attivo di circa 5 ore. In seguito alla somministrazione di 500 mg tid l'emivita terminale apparente è stata di circa 11 ore.

Linearità/non linearità

Nei pazienti trattati con 250 mg tid è stato osservato un lieve accumulo di telotristat, con un rapporto di accumulo mediano basato sulla AUC_0-4h di 1,55 [minimo, 0,25; massimo, 5,00; n = 11, settimana 12] e con un'elevata variabilità interindividuale (% CV = 72%). Nei pazienti trattati con 500 mg tid (il doppio della dose consigliata) è stato osservato un rapporto di accumulo mediano basato sulla AUC_0-4h di 1,095 (minimo, 0,274; massimo, 11,46; n = 16, settimana 24), con un'elevata variabilità interindividuale (% CV = 141,8%).

Sulla base della elevata variabilità interindividuale osservata, non si può escludere un accumulo in un sottogruppo di pazienti con sindrome da carcinoide.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Per esaminare gli effetti della compromissione epatica, è stato condotto uno studio su soggetti sani e pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata. Con una dose singola di 500 mg, le esposizioni alla sostanza madre e al suo metabolita attivo (basate sulla AUC_0-tlast) sono state più elevate nei pazienti con disfunzione epatica lieve (rispettivamente di 2,3 e 2,4 volte) e nei pazienti con disfunzione epatica moderata (rispettivamente di 3,2 e 3,5 volte) che nei soggetti sani. La somministrazione di una dose singola di 500 mg è stata ben tollerata. Nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate (corrispondenti alle classi Child-Pugh A e B) può essere necessaria una riduzione della dose, a seconda della tollerabilità (vedere «Posologia/impiego»).

Un altro studio sugli effetti della compromissione epatica è stato condotto su soggetti sani e pazienti con gravi disfunzioni epatiche. Con una dose singola di 250 mg, l'esposizione alla sostanza madre (AUCt e C_max) è stata più elevata del 317,0% e del 529,5% nei pazienti con disfunzione epatica grave rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. L'esposizione (AUCt_0-last, AUC_inf e C_max) al metabolita attivo è stata del 497%, 500% e 217% più elevata rispetto agli individui con funzionalità epatica normale. In tutti i casi, l'aumento è stato statisticamente significativo. L'aumento dell'esposizione alla sostanza madre e al metabolita attivo ha confermato la tendenza osservata in precedenza negli individui con disfunzione epatica lieve o moderata. Tuttavia, diversamente che nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata, l'emivita del metabolita attivo era incrementata; p. es. l'emivita media nei pazienti con disfunzione epatica grave era di 16,0 ore, mentre nei soggetti sani era di 5,47 ore. A causa dell'incremento dell'esposizione (AUC) di 5,0 volte e del prolungamento dell'emivita del metabolita attivo, non è possibile escludere un aumento significativo dell'esposizione a questo metabolita nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche, neanche in caso di riduzione della dose a 250 mg una volta al giorno. Pertanto, l'uso di telotristat etiprato nei pazienti con grave disfunzione epatica (classe Child-Pugh C) è sconsigliato (vedere «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

È stato condotto uno studio per determinare l'influenza dei disturbi della funzionalità renale sulla farmacocinetica di una singola dose di 250 mg di telotristat etile. Sono stati inclusi nello studio otto soggetti con disfunzione renale da grave a moderata che non necessitavano di dialisi [eGFR ≤40 ml/min il giorno prima della somministrazione della dose] e otto soggetti sani o affetti da disfunzione lieve [eGFR ≥83 ml/min il giorno prima della somministrazione della dose].

Nei soggetti con disfunzione renale da grave a moderata è stato osservato un aumento (1,3 volte) del picco di concentrazione C_max di telotristat etile e un aumento (< 1,52 volte) dell'esposizione plasmatica (AUC) e della C_max del metabolita attivo telotristat rispetto ai soggetti sani o affetti da disfunzione lieve.

La somministrazione di una singola dose di 250 mg è stata ben tollerata dai soggetti con disfunzione renale da grave a moderata.

Complessivamente, la presenza di una disfunzione renale da grave a moderata non ha portato a variazioni clinicamente significative del profilo farmacocinetico o di sicurezza di telotristat etile e del suo metabolita telotristat. Non risulta pertanto necessario un adeguamento della posologia nei pazienti con disfunzione renale lieve, moderata o grave che non necessitano di dialisi. Come misura precauzionale, si raccomanda di sorvegliare i pazienti con disfunzione renale grave per rilevare eventuali segni di riduzione della tollerabilità.

L'efficacia e la sicurezza non sono state dimostrate nei pazienti con disfunzione renale allo stadio terminale che necessitano di dialisi (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²; dializzati).

Pazienti anziani

L'influenza dell'età sulla farmacocinetica di telotristat etile e del suo metabolita attivo non è stata valutata in maniera conclusiva. Non sono stati condotti studi specifici su popolazioni di pazienti anziani.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Nei ratti è stata osservata una riduzione dei livelli di serotonina (5-HT) nel cervello con dosi di telotristat etiprato per os ≥1000 mg/kg/die. I livelli di 5-HIAA (acido 5-idrossiindolacetico = il principale metabolita della serotonina) nel cervello sono rimasti invariati con tutte le dosi di telotristat etile esaminate. Questo equivale a circa 14 volte l'esposizione umana stimata (AUC totale) alla MRHD (Maximum Recommended Human Dose) di 750 mg/die per il metabolita attivo LP-778902.

Nei cani è stata osservata una riduzione dei livelli di 5-HT e 5-HIAA nel cervello con dosi di 200 mg/kg/die e 30 mg/kg/die di telotristat etiprato per os, equivalenti a circa 21 volte (5-HT) e 2,5 volte (5-HIAA) l'esposizione stimata nell'uomo (AUC totale) alla MRHD di 750 mg/die per il metabolita attivo LP-778902. In seguito a uso endovenoso del metabolita attivo non è stata osservata una riduzione dei livelli di 5-HT e 5-HIAA nel cervello. Il significato clinico della riduzione dei livelli cerebrali di 5-HIAA, con o senza concomitante riduzione dei livelli di 5-HT, non è noto.

Il margine di sicurezza tra l'esposizione alla quale i livelli cerebrali di 5-HT restano invariati nei ratti e nei cani (NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) 250 mg/kg/die nei ratti e 100 mg/kg/die nei cani) e l'esposizione stimata nell'uomo alla MRHD di 750 mg/die per il metabolita attivo LP-778902 è pari a 5 nei ratti e a 9,6 nei cani. Esiste tuttavia una finestra tra le esposizioni del metabolita attivo LP-778902 necessarie per la riduzione della serotonina (5-HT) periferica e le esposizioni necessarie per determinare un effetto sulla serotonina nel cervello dei ratti e dei cani (≥32 volte).

In uno studio di tossicità di 26 settimane sui ratti è stata determinata una NOAEL di 50 mg/kg/die, equivalente a circa 0,4 volte l'esposizione umana stimata (AUC totale) alla MRHD di 750 mg/die per il metabolita attivo LP-778902. Con dosi di 200 e 500 mg/kg/die sono stati osservati degenerazione/necrosi nelle porzioni non ghiandolari e/o ghiandolari dello stomaco e/o aumento di dimensioni delle goccioline proteiche nelle porzioni ghiandolari. Le alterazioni microscopiche a carico dell'apparato gastrointestinale sono regredite durante una fase di recupero di 4 settimane. La rilevanza per l'uomo di questi effetti gastrointestinali non è nota.

In uno studio di tossicità di 39 settimane sui cani è stata determinata una NOAEL di 300 mg/kg/die, equivalente a circa 20 volte l'esposizione umana stimata (AUC totale) alla MRHD di 750 mg/die per il metabolita attivo LP-778902. Con tutte le dosi, gli effetti clinici si sono limitati a un aumento della frequenza di feci liquide.

Mutagenicità

Telotristat etiprato è risultato non mutageno e non clastogeno in vitro nel test di Ames e nel test di aberrazione cromosomica con cellule ovariche di criceto cinese (cellule CHO) e in vivo nel test dei micronuclei nei ratti. Anche il metabolita attivo LP-778902 è risultato negativo nei due test di genotossicità in vitro.

Cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno di telotristat etiprato è stato determinato in uno studio di 26 settimane su topi transgenici e in uno studio di 104 settimane sui ratti. Questi studi hanno dimostrato che telotristat non porta ad un aumento dell'incidenza di tumori in nessuna delle due specie, con dosi nei topi e nei ratti equivalenti rispettivamente a 10-15 volte ovvero 2-4,5 volte l'esposizione umana (AUC totale) al metabolita attivo LP-778902 alla MRHD.

Tossicità per la riproduzione

Nei ratti, telotristat etiprato non ha avuto effetti collaterali sulla fertilità maschile e femminile, sullo sviluppo embrionale precoce e sullo sviluppo pre- e postnatale a dosi orali fino a 500 mg/kg/die (equivalenti a circa 1,9-4,1 volte l'esposizione umana stimata (AUC totale) alla MRHD di 750 mg/die per il metabolita attivo LP-778902).

In studi di sviluppo embriofetale su femmine gravide di ratto e coniglio, telotristat etiprato non ha avuto effetti nocivi sullo sviluppo embriofetale a dosi fino a 750 mg/kg/die nei ratti e 125 mg/kg/die nei conigli, equivalenti a esposizioni sistemiche 7,2 volte (ratti) e 3,7 volte (conigli) più elevate dell'esposizione umana stimata (AUC totale) alla MRHD di 750 mg/die per il metabolita attivo LP-778902. Nei conigli sono stati osservati, a dosi ≥250 mg/kg/die, un aumento dell'incidenza delle perdite post-impianto (riassorbimento precoce e tardivo) e una riduzione del numero di feti vivi, nonché una riduzione del peso fetale associata a tossicità materna con 500 mg/kg/die. Nei conigli, la NOAEL per la tossicità materna ed embriofetale è di 125 mg/kg/die, equivalente a 3,7 volte l'esposizione umana stimata (AUC_0-24) al metabolita attivo LP-778902 alla MRHD.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sull'etichetta e sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non utilizzato o il materiale di rifiuto deve essere smaltito secondo le normative nazionali.

66374 (Swissmedic)

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH

Agosto 2020