OZEMPIC DualDose stylo pré (2 mg/1.5 ml)

Principio attivo

Semaglutide

Sostanze ausiliarie

Dinatrii phosphas dihydricus, Propylenglycolum, Phenolum, Acidum hydrochloridum/Natrii hydroxidum (q.s. ad pH), Aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml corresp natrium 0.367 mg.

Soluzione iniettabile.

Soluzione trasparente, incolore o quasi incolore e isotonica; pH = 7.4.

Ozempic DualDose 0.25 mg o 0.5 mg/dose

1 ml di soluzione contiene 1.34 mg di semaglutide*. 1 penna preriempita contiene 2 mg di semaglutide* in 1.5 ml di soluzione.

Ozempic FixDose 1 mg/dose

1 ml di soluzione contiene 1.34 mg di semaglutide*. 1 penna preriempita contiene 4 mg di semaglutide* in 3 ml di soluzione.

Ozempic FixDose 2 mg/dose

1 ml di soluzione contiene 2.68 mg di semaglutide*. 1 penna preriempita contiene 8 mg di semaglutide* in 3 ml di soluzione.

* prodotto con tecnologia del DNA ricombinante da cellule di Saccharomyces cerevisiae.

Ozempic è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico:

• Come monoterapia in caso di controindicazioni o intolleranza alla metformina.
• In aggiunta ad altri medicinali antidiabetici (vedi «Efficacia clinica» per i risultati delle combinazioni studiate in studi clinici).

Ozempic viene utilizzato per ritardare la progressione di una malattia renale cronica negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica (vedere «Efficacia clinica»).

Per l'esito degli studi sulla sicurezza cardiovascolare e la mortalità nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (vedere «Efficacia clinica»).

Inizio della terapia

La dose iniziale di Ozempic è di 0.25 mg una volta alla settimana. Dopo 4 settimane, la dose deve essere aumentata a 0.5 mg una volta alla settimana.

Per migliorare il controllo glicemico in adulti con diabete mellito di tipo 2

Dopo almeno 4 settimane con una dose da 0.5 mg una volta alla settimana, la dose può essere aumentata a 1 mg una volta alla settimana per migliorare ulteriormente il controllo glicemico. Dopo al meno 4 settimane con una dose da 1 mg una volta alla settimana, la dose può essere aumentata a 2 mg una volta alla settimana.

Per ritardare la progressione di una malattia renale cronica negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica

La dose dovrebbe essere aumentata alla dose di mantenimento di 1 mg una volta alla settimana dopo che per almeno 4 settimane è stata somministrata una dose di 0.5 mg.

I pazienti con malattia renale cronica che hanno partecipato allo studio FLOW hanno ricevuto una dose di mantenimento di 1 mg (vedere «Efficacia clinica»).

Terapia combinata

Quando Ozempic viene aggiunto a una terapia in atto con metformina e/o tiazolidinedione oppure a un inibitore di SGLT2 (inibitore del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2), la dose attuale di questi ultimi può restare invariata. Quando Ozempic viene aggiunto a una terapia in atto con sulfanilurea o con un'insulina, è necessario considerare una riduzione della dose di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia. Inoltre, va tenuto presente che un miglioramento troppo rapido del controllo glicemico può portare a un temporaneo peggioramento della retinopatia diabetica (vedi «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con patologie epatiche

Non è richiesta la correzione della dose per i pazienti con funzionalità epatica compromessa.

Pazienti con patologie renali

Non è richiesta la correzione della dose per i pazienti con funzionalità renale compromessa.

Anziani (età ≥65 anni)

Non è richiesta la correzione della dose in base all'età.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Ozempic nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite.

Somministrazione ritardata della dose

Se è stata dimenticata una dose, questa deve essere assunta il prima possibile ed entro 5 giorni dalla dose dimenticata. Se sono trascorsi più di 5 giorni, la dose saltata non deve essere recuperata. La dose successiva deve essere somministrata il giorno previsto. Per ulteriori informazioni sulla somministrazione, vedi «Altre indicazioni».

Modo di somministrazione

Ozempic si somministra una volta alla settimana a qualsiasi ora del giorno, indipendentemente dai pasti.

Ozempic si inietta per via sottocutanea nell'addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Il sito dell'iniezione può essere variato senza necessità di correzione della dose. Ozempic non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Se necessario, il giorno della somministrazione settimanale può essere variato purché il tempo trascorso tra due dosi sia almeno di 2 giorni (>48 ore).

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Ozempic non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

Aspirazione in associazione con anestesia generale o sedazione profonda

Sono stati segnalati casi di aspirazione polmonare in pazienti trattati con agonisti del recettore GLP-1 sottoposti ad anestesia generale o sedazione profonda, nonostante abbiano dichiarato di aver rispettato le raccomandazioni in merito al digiuno preoperatorio. Pertanto, prima di eseguire procedure con anestesia generale o sedazione profonda, deve essere considerato il rischio aumentato di contenuto gastrico residuo dovuto a svuotamento gastrico ritardato.

Effetti gastrointestinali e disidratazione

L'uso di agonisti dei recettori del GLP-1 può essere associato a reazioni avverse gastrointestinali. Se ne deve tenere conto quando si trattano pazienti con patologie renali perché la nausea, il vomito e la diarrea possono causare disidratazione che in rari casi può portare a  un deterioramento della funzionalità renale (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti trattati con semaglutide devono essere informati del potenziale rischio di disidratazione in relazione agli effetti collaterali gastrointestinali e prendere precauzioni per evitare la perdita di liquidi.

Pancreatite acuta

La pancreatite acuta è stata osservata durante l'uso di agonisti dei recettori del GLP-1. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici di una pancreatite acuta. In caso di sospetto di pancreatite, Ozempic deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, il trattamento con Ozempic non deve essere ripreso. I pazienti con una storia clinica di pancreatite non sono stati trattati con semaglutide negli studi clinici, pertanto in tali pazienti deve essere usata cautela. A meno che non vi siano altri segni e sintomi di una pancreatite acuta, un aumento isolato degli enzimi pancreatici non indica necessariamente una pancreatite acuta.

Ipoglicemia

I pazienti che assumono Ozempic in combinazione con una sulfanilurea o con un'insulina possono avere un rischio maggiore di ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia può essere ridotto riducendo la dose di sulfanilurea o di insulina all'inizio del trattamento con Ozempic.

Rischio di tumori alle cellule C della tiroide

Studi preclinici con agonisti dei recettori GLP-1 nei roditori suggeriscono che gli agonisti dei recettori GLP-1 possono essere associati a un aumento del rischio di iperplasia focale delle cellule C della tiroide e di tumori delle cellule C (vedi «Dati preclinici»).

Non è noto se nell'uomo esista una connessione tra gli agonisti dei recettori GLP-1 e i tumori della tiroide a cellule C, compreso il carcinoma midollare della tiroide (MTC, medullary thyroid carcinoma). Pazienti con anamnesi di MTC o di sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN 2) non sono stati trattati con semaglutide negli studi clinici. Prima del trattamento con Ozempic è, quindi, necessaria un'attenta analisi rischio-beneficio in questo specifico gruppo. Il valore clinico del monitoraggio di routine dei livelli sierici di calcitonina non è stato dimostrato.

Retinopatia diabetica

In un ampio studio sulla sicurezza cardiovascolare, è stato osservato un aumento del rischio di complicazioni di una retinopatia diabetica (50 [3.0 %] contro 29 [1.8 %]) nel trattamento con semaglutide rispetto alla terapia standard. I pazienti maggiormente colpiti (>80 % dei casi) presentavano una retinopatia diabetica già all'inizio del trattamento; un altro fattore di rischio era l'uso simultaneo di insulina (vedi «Effetti indesiderati»). Semaglutide dovrebbe essere usato in questi pazienti ad alto rischio solo sotto stretto controllo oftalmologico. Una correzione troppo rapida dell'iperglicemia cronica può essere associata a un peggioramento iniziale della retinopatia diabetica, sebbene un miglioramento a lungo termine del controllo glicemico riduca il rischio di retinopatia diabetica. Pertanto, all'inizio del trattamento con semaglutide in associazione all'insulina si dovrebbe considerare una riduzione della dose di quest'ultima.

Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION)

I dati degli studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION) durante il trattamento con semaglutide. Non è stato identificato un intervallo di tempo per lo sviluppo della NAION dopo l'inizio del trattamento. Una perdita improvvisa della vista deve portare a un esame oftalmologico e il trattamento con semaglutide deve essere interrotto se si conferma la NAION (vedere «Effetti indesiderati»).

Effetti (indesiderati) gastrointestinali

Dopo l'introduzione sul mercato, in pazienti trattati con antagonisti dei recettori del GLP-1 sono stati riscontrati danni renali acuti e un peggioramento dell'insufficienza renale cronica, che tal volta possono richiedere un'emodialisi. Alcuni di questi eventi si sono manifestati in pazienti senza malattia renale nota. La maggior parte degli eventi riportati si è verificata in pazienti che già soffrivano di nausea, vomito, diarrea o disidratazione. Nei pazienti che lamentano reazioni avverse gastro-intestinali gravi, la funzionalità renale deve essere monitorata all'inizio del trattamento con Ozempic o all'aumento della dose.

Pazienti con gastroparesi

I pazienti trattati con semaglutide affetti da gastroparesi possono manifestare eventi avversi gastrointestinali più gravi o severi. Semaglutide deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere «Effetti indesiderati»).

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Dati in vivo

Lo svuotamento gastrico ritardato causato da semaglutide può influire sulla velocità di assorbimento dei medicamenti orali assunti in concomitanza. L'effetto potenziale di semaglutide sull'assorbimento dei medicamenti orali assunti in concomitanza elencati di seguito è stato studiato in studi con semaglutide 1 mg allo steady state. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra semaglutide e i medicamenti valutati. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di somministrazione in concomitanza con semaglutide.

Contraccettivi orali

Non si prevede che semaglutide riduca l'effetto dei contraccettivi orali perché non ha cambiato l'esposizione totale di etinilestradiolo e levonorgestrel in maniera clinicamente rilevante quando un contraccettivo orale (combinazione 0.03 mg di etinilestradiolo/0.15 mg di levonorgestrel) è stato somministrato in concomitanza con semaglutide. L'esposizione di etinilestradiolo non è stata alterata; si è osservato un aumento del 20 % dell'esposizione di levonorgestrel allo steady state. La C_max non è stata alterata per nessuno dei composti.

Atorvastatina

Semaglutide non ha modificato l'esposizione totale di atorvastatina dopo la somministrazione di una dose singola di atorvastatina (40 mg). Con semaglutide la C_max dell'atorvastatina è diminuita del 38 %. Questa riduzione non è stata giudicata clinicamente rilevante.

Digossina

Semaglutide non ha modificato l'esposizione totale o la C_max della digossina dopo la somministrazione di una dose singola di digossina (0.5 mg).

Metformina

Semaglutide non ha modificato l'esposizione totale o la C_max della metformina dopo la somministrazione di 500 mg di metformina due volte al giorno nell'arco di 3.5 giorni.

Warfarin e altri derivati coumarinici

Semaglutide non ha modificato l'esposizione totale o la C_max di R-warfarin e S-warfarin dopo una dose singola di warfarin (25 mg). Anche gli effetti farmacodinamici di warfarin, misurati con il Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalised ratio, INR), non sono stati alterati in maniera clinicamente rilevante. Tuttavia, sono stati segnalati casi di riduzione dell'INR durante l'uso concomitante di acenocumarolo e semaglutide. All'inizio della terapia con semaglutide in pazienti trattati con warfarin o altri derivati cumarinici si raccomanda pertanto un monitoraggio frequente dell'INR.

Studi in vitro

Studi in vitro hanno dimostrato che semaglutide ha un potenziale di inibizione o induzione molto basso degli enzimi CYP e di inibizione dei trasportatori di principi attivi.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di semaglutide in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedi «Dati preclinici»). Pertanto, semaglutide non deve essere usato durante la gravidanza. Alle donne in età fertile si consiglia di prevenire una gravidanza durante il trattamento con semaglutide. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza o se si verifica una gravidanza, semaglutide deve essere interrotto. In considerazione della sua lunga emivita, semaglutide deve essere interrotto almeno 2 mesi prima di una gravidanza pianificata (vedi «Farmacocinetica»).

Allattamento

Non sono state trovate concentrazioni misurabili di semaglutide nel latte materno di donne in allattamento. Poiché non è possibile escludere il rischio per un bambino allattato al seno, semaglutide non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

L'effetto di semaglutide sulla fertilità nell'uomo non è noto. Semaglutide non ha influito sulla fertilità dei ratti maschi. Nelle femmine di ratto sono stati osservati un aumento della durata estrale e una lieve riduzione del numero di ovulazioni a dosi associate a un calo ponderale della madre.

Ozempic non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Quando viene usato in combinazione con una sulfanilurea o con insulina, ai pazienti occorre raccomandare di adottare le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di ipoglicemia durante la guida e l'utilizzo di macchine (vedi «Avvertenze e misure precauzionali»).

Riassunto del profilo di sicurezza:

In otto studi clinici 4'792 pazienti hanno ricevuto Ozempic in monoterapia o in combinazione con altri medicamenti antidiabetici. La durata del trattamento andava da 30 settimane fino a 2 anni.

Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza durante gli studi clinici riguardavano disturbi gastrointestinali, compresi nausea, diarrea e vomito. In generale, queste reazioni sono state di gravità da lieve a moderata e di breve durata.

In uno studio di fase 3b di 40 settimane, 959 pazienti hanno ricevuto 1 mg o 2 mg di Semaglutide. Il profilo di sicurezza di semaglutide 2 mg era coerente con il profilo di sicurezza di semaglutide osservato negli studi di fase 3a. La frequenza dei disturbi gastrointestinali era solo leggermente più alta con semaglutide 2 mg in confronto a semaglutide 1 mg (34.0 % vs. 30.8 %).

Tabella delle reazioni avverse

Nella tabella 1 sono elencate le reazioni avverse individuate negli studi clinici di fase 3 (incluso lo studio a lungo termine sugli esiti cardiovascolari) condotti in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (per ulteriori informazioni vedi «Proprietà/effetti») e i rapporti dopo l'introduzione sul mercato. Le frequenze delle reazioni avverse (eccetto complicazione della retinopatia diabetica, vedere nota in calce nella Tabella 1) sono basate sui dati raggruppati degli studi clinici, escluso lo studio sugli esiti cardiovascolari.

Elenco delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune: (≥1/10); comune: (≥1/100, <1/10); non comune: (≥1/1000, <1/100); raro: (≥1/10 000, <1/1000); molto raro: (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse di Ozempic

^a) Ipoglicemia definita come grave (che necessita dell'assistenza di un'altra persona) o sintomatica in associazione a glicemia <3.1 mmol/l

^b) Le complicazioni della retinopatia diabetica comprendono: necessità di fotocoagulazione della retina, necessità di trattamento con agenti intravitreali, emorragia del vitreo, cecità correlata al diabete. Frequenza basata sullo studio sugli esiti cardiovascolari.

^c) Dai rapporti post-marketing

^d) Il termine raggruppato che comprende gli eventi avversi ostruzione intestinale, ileo e ostruzione dell'intestino tenue

Studio della durata di 2 anni sugli esiti cardiovascolari e di sicurezza

Nella popolazione a rischio cardiovascolare, il profilo delle reazioni avverse è risultato simile a quello osservato negli altri studi clinici (descritti in «Proprietà/effetti»).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune – Ipoglicemia quando usato con insulina (10.7 %) o sulfanilurea (10.4 %)

Comune – Ipoglicemia quando usato con altri antidiabetici orali (ADO)

Non è stato osservato nessun episodio di ipoglicemia grave quando Ozempic è stato usato in monoterapia. L'ipoglicemia grave è stata principalmente osservata quando Ozempic è stato usato con una sulfanilurea (1.2 % dei soggetti, 0.03 eventi/paziente/anno) o insulina (1.5 % dei soggetti, 0.02 eventi/paziente/anno). Con Ozempic in combinazione con antidiabetici orali diversi dalle sulfaniluree si sono osservati pochi episodi (0.1 % dei soggetti, 0.001 eventi/paziente/anno).

Patologie dell'occhio

Comune – Complicazioni della retinopatia diabetica

In uno studio clinico della durata di 2 anni con 3'297 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e ad alto rischio cardiovascolare, uno degli esiti cardiovascolari erano le complicazioni della retinopatia diabetica. È emerso che le complicazioni della retinopatia diabetica erano più comuni nei pazienti trattati con Ozempic (3.0 %) rispetto al placebo (1.8 %). Più dell'80 % dei pazienti con complicazioni della retinopatia diabetica aveva una retinopatia diabetica documentata prima del trattamento. In pazienti senza precedente retinopatia diabetica (documentata), il numero di eventi con Ozempic e placebo era simile.

In studi clinici con durata fino a 1 anno su 4'807 pazienti con diabete mellito di tipo 2, si sono verificati effetti indesiderati associati alla retinopatia diabetica nell'1.7 % dei pazienti trattati con Ozempic e nel 2.0 % dei pazienti trattati con preparati di confronto.

Molto raro – Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION)

I risultati di diversi grandi studi epidemiologici suggeriscono che l'esposizione a semaglutide in adulti con diabete di tipo 2 è associata a un aumento di circa due volte del rischio relativo di sviluppare NAION, corrispondente a circa un caso aggiuntivo ogni 10 000 pazienti per anno di trattamento.

Patologie gastrointestinali

I pazienti affetti da gastroparesi possono manifestare effetti gastrointestinali più gravi o severi quando trattati con semaglutide.

Molto comune – Nausea (19.9 %), diarrea (13.3 %)

Comune – Vomito, dolore addominale, distensione addominale, stipsi, dispepsia, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, eruttazione, flatulenza

I pazienti trattati con Ozempic 0.5 mg e 1 mg hanno manifestato, rispettivamente, nausea nel 17.0 % e nel 19.9 % dei casi, diarrea nel 12.2 % e 13.3 % dei casi, vomito nel 6.4 % e nel 8.4 % dei casi. La maggior parte degli eventi era di entità da lieve a moderata e di breve durata. Questi eventi hanno portato all'interruzione del trattamento rispettivamente nel 3.9 % e nel 5 % dei pazienti. Gli eventi sono stati segnalati con maggiore frequenza nei primi mesi di trattamento.

Non comune – Pancreatite acuta

La frequenza di eventi aggiudicati di pancreatite acuta confermata, riportata negli studi clinici di fase 3a è stata rispettivamente dello 0.3 % per semaglutide e dello 0.2 % per il prodotto di confronto. Nello studio sugli esiti cardiovascolari a 2 anni, la frequenza di eventi aggiudicati di pancreatite acuta confermata è stata dello 0.5 % per la semaglutide e dello 0.6 % per il placebo (vedi «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non comune – Ipersensibilità

Negli studi clinici di fase 3a, eventi di ipersensibilità (ad esempio, orticaria, eruzione cutanea) sono stati riportati nello 0.3 % dei pazienti che hanno ricevuto semaglutide e sono stati considerati dallo sperimentatore come causalmente correlati al trattamento.

Effetti indesiderati manifestatisi dopo l'introduzione sul mercato

Patologie delle vie renali e urinarie: danno renale acuto (vedi «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interruzione del trattamento a causa di un effetto collaterale

L'incidenza delle interruzioni del trattamento dovute a effetti indesiderati è stata dell'8.7 % nei pazienti trattati con 1 mg di Ozempic. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione sono stati i disturbi gastrointestinali.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili sul sito www.swissmedic.ch.

Negli studi clinici sono stati riportati sovradosaggi fino a 4 mg in una dose singola e fino a 4 mg in una settimana. La reazione avversa più comunemente segnalata è stata la nausea. Tutti i pazienti si sono ripresi senza complicazioni.

Non esiste nessun antidoto specifico per il sovradosaggio di Ozempic. In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto a seconda dei sintomi e dei segni clinici manifestati dal paziente. Tenendo conto della lunga emivita di Ozempic di circa 1 settimana, può essere necessario un periodo prolungato di osservazione e trattamento di questi sintomi (vedi «Farmacocinetica»).

Codice ATC

A10BJ06

Meccanismo d'azione

Semaglutide è un analogo del GLP-1, con un'omologia di sequenza del 94 % rispetto al GLP-1 umano. Il GLP-1 è un ormone fisiologico che svolge molteplici azioni nella regolazione del glucosio e dell'appetito, nel sistema cardiovascolare e nei reni. Semaglutide agisce da agonista recettoriale del GLP-1 che si lega selettivamente al recettore del GLP-1, il bersaglio del GLP-1 nativo, attivandolo. I recettori del GLP-1 sono espressi nel pancreas, nel cervello, nel cuore, nel sistema vascolare, nel sistema immunitario e nei reni.

Rispetto al GLP-1 nativo, semaglutide ha un'emivita prolungata di circa 1 settimana, che lo rende idoneo alla somministrazione per via sottocutanea una volta alla settimana. Il meccanismo principale di protrazione dell'effetto è il legame all'albumina, che determina una riduzione della clearance renale e la protezione dalla degradazione metabolica. Inoltre, semaglutide è stabilizzato contro la degradazione dovuta all'enzima DPP-4.

Semaglutide riduce in modo glucosio-dipendente la glicemia stimolando la secrezione di insulina e riducendo la secrezione di glucagone. Se il livello di zucchero nel sangue è elevato, la secrezione di insulina viene stimolata e la secrezione di glucagone viene inibita. Il meccanismo ipoglicemizzante comprende anche un lieve ritardo nello svuotamento gastrico nella prima fase postprandiale. Durante l'ipoglicemia, semaglutide riduce la secrezione di insulina e non ostacola quella del glucagone.

Semaglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa mediante un introito calorico ridotto. Il meccanismo comporta anche una diminuzione generale dell'appetito, che comprende un aumento della sazietà e una diminuzione della sensazione di fame. Riduce la resistenza all'insulina e ciò probabilmente è un effetto della riduzione del peso corporeo.

L'effetto nefroprotettivo non si spiega esclusivamente con il miglioramento dei fattori di rischio cardiovascolare (miglior metabolismo del glucosio e del profilo lipidico, ridotta infiammazione sistemica e pressione sistolica, nonché riduzione del peso corporeo), ma si ipotizzano anche ulteriori meccanismi, finora non chiariti.

Farmacodinamica

Tutte le valutazioni farmacodinamiche sono state eseguite dopo 12 settimane di trattamento (compresa la fase di aumento progressivo della dose) allo steady state con una dose di semaglutide di 1 mg una volta alla settimana.

Glicemia a digiuno e postprandiale.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, il trattamento con semaglutide 1 mg ha determinato riduzioni della glicemia in termini sia di variazione assoluta dal basale (mmol/l) sia di riduzione relativa rispetto al placebo (%) per la glicemia a digiuno (1.6 mmol/l; riduzione del 22 %), per la glicemia postprandiale a 2 ore (4.1 mmol/l; riduzione del 37 %), per la glicemia media nelle 24 ore (1.7 mmol/l; riduzione del 22 %) e per i picchi della glicemia postprandiale nei 3 pasti (0.6-1.1 mmol/l).

Semaglutide ha ridotto la glicemia a digiuno dopo la prima dose.

Funzionalità delle cellule beta e secrezione di insulina

Rispetto al placebo, semaglutide ha migliorato, dopo un bolo endovenoso di glucosio, la prima e seconda fase di risposta insulinica con un aumento rispettivamente di 3 e 2 volte. Dopo un test di stimolazione dell'arginina, semaglutide ha aumentato, rispetto al placebo, la capacità secretoria massima delle cellule beta in pazienti con diabete mellito di tipo 2. Inoltre, il trattamento con semaglutide ha aumentato le concentrazioni di insulina a digiuno rispetto al placebo.

Secrezione di glucagone

In pazienti con diabete mellito di tipo 2, semaglutide ha determinato le seguenti riduzioni relative del glucagone rispetto al placebo: glucagone a digiuno (8-21 %), risposta del glucagone postprandiale (14-15 %) e concentrazione media di glucagone nelle 24 ore (12 %).

Secrezione di insulina e di glucagone glucosio-dipendente

Semaglutide ha ridotto le glicemie elevate stimolando la secrezione di insulina e riducendo la secrezione di glucagone in modo glucosio-dipendente. Con semaglutide, il tasso di secrezione di insulina nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 è risultato comparabile a quello dei soggetti sani.

Durante l'ipoglicemia indotta, semaglutide non ha, rispetto al placebo, alterato le risposte controregolatorie di aumento di glucagone e non ha compromesso la riduzione del C-peptide nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Svuotamento gastrico

Semaglutide ha causato un lieve ritardo dello svuotamento gastrico nelle prime fasi postprandiali, riducendo così la velocità con la quale il glucosio compare in circolazione dopo il pasto.

Appetito, introito calorico e scelta degli alimenti

Semaglutide, rispetto al placebo, ha ridotto del 18-35 % l'introito calorico in 3 pasti consecutivi ad libitum. Questa osservazione è stata supportata da una soppressione dell'appetito indotta da semaglutide sia a digiuno sia dopo il pasto, da un miglior controllo dell'alimentazione, da minore desiderio alimentare e da una preferenza relativamente minore per alimenti ad alto contenuto di grassi.

Lipidi a digiuno e postprandiali

Semaglutide, rispetto al placebo, ha ridotto le concentrazioni a digiuno di trigliceridi e di colesterolo con lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) rispettivamente del 12 % e del 21 %. La risposta postprandiale dei trigliceridi e del colesterolo VLDL a un pasto ad alto contenuto di grassi è stata ridotta di >40 %.

L'effetto di semaglutide sulla ripolarizzazione cardiaca è stato valutato in un accurato studio sul QT corretto. Semaglutide non ha prolungato gli intervalli del QT corretto a livelli di dose sovra-terapeutici (fino a 1.5 mg allo steady state).

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Ozempic 0.5 mg e 1 mg una volta alla settimana sono state valutate in sei studi clinici randomizzati controllati nei quali sono stati inclusi 7'215 pazienti con diabete mellito di tipo 2 (4'107 trattati con Ozempic). Cinque studi (SUSTAIN 1-5) avevano come obiettivo primario la valutazione dell'efficacia glicemica, mentre uno studio (SUSTAIN 6) aveva come obiettivo primario la sicurezza cardiovascolare.

L'efficacia e la sicurezza di Ozempic 2 mg una volta alla settimana sono state valutate su 961 pazienti in uno studio di fase 3b (SUSTAIN FORTE).

È stato condotto uno studio di fase 3b (SUSTAIN 7) con 1'201 pazienti per confrontare l'efficacia e la sicurezza di Ozempic 0.5 mg e 1 mg una volta alla settimana rispetto a dulaglutide 0.75 mg o 1.5 mg una volta alla settimana.

Uno studio di fase 3b sugli esiti renali (FLOW) è stato condotto su 3'533 pazienti per studiare gli effetti di semaglutide 1 mg una volta alla settimana rispetto al placebo sulla progressione della compromissione renale in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica.

Lo studio di fase 3b (SUSTAIN 9) con 302 pazienti è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di semaglutide in aggiunta a una terapia esistente con un inibitore di SGLT2 (con o senza metformina o sulfaniluree) nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Il trattamento con Ozempic ha dimostrato riduzioni prolungate, statisticamente superiori e clinicamente significative di HbA_1c (Figura 1) e del peso corporeo fino a 2 anni nei confronti del placebo e del trattamento di controllo attivo (sitagliptin, insulina glargine, exenatide ER e dulaglutide).

Figura 1: HbA_1c (%), variazione stimata alla fine del trattamento dal basale in SUSTAIN 1-7+9 (Ozempic 0,5 mg grigio scuro, Ozempic 1 mg nero, comparativi bianco e placebo grigio chiaro)

L'efficacia di Ozempic non è stata alterata dall'età, dal sesso, dall'origine etnica, dall'indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) al basale, dal peso corporeo (kg) al basale, dalla durata del diabete e dal livello di compromissione della funzionalità renale.

I risultati si riferiscono alla rispettiva fase di trattamento in tutti i partecipanti randomizzati (analisi basati su modelli misti per misurazioni ripetute o imputazioni multiple).

Inoltre, è stato condotto uno studio di fase 3b di 52 settimane (SUSTAIN 11) per valutare l'effetto di semaglutide rispetto a insulina aspart (come bolo, ai tre pasti principali), entrambe somministrate in aggiunta a metformina e insulina glargine ottimizzata (U100).

SUSTAIN 1 – Monoterapia

Nello studio SUSTAIN 1 della durata di 30 settimane, 388 pazienti controllati in modo inadeguato con la dieta e l'esercizio fisico sono stati trattati in doppio cieco con Ozempic 0.5 mg oppure Ozempic 1 mg una volta alla settimana o con placebo.

Tabella 2: SUSTAIN 1: risultati alla settimana 30

^a p <0.0001 (a due code) per la superiorità, corretto per la molteplicità sulla base di test gerarchici del valore di HbA_1c e del peso corporeo

^b p <0.0001 per la differenza tra i trattamenti, non corretto per la molteplicità

SUSTAIN 2 – Ozempic vs. sitagliptin in combinazione con 1-2 antidiabetici orali: metformina e/o tiazolidinedioni

Nello studio SUSTAIN 2 della durata di 56 settimane in doppio cieco 1'231 pazienti sono stati trattati con Ozempic 0.5 mg o Ozempic 1 mg una volta alla settimana o sitagliptin 100 mg una volta al giorno, tutti in combinazione con metformina (94 %) e/o tiazolidinedioni (6 %).

Tabella 3: SUSTAIN 2: risultati alla settimana 56

^a p <0.0001 (a due code) per la superiorità, corretto per la molteplicità sulla base di test gerarchici del valore di HbA_1c e del peso corporeo

^b p <0.0001 per la differenza tra i trattamenti, non corretto per la molteplicità

SUSTAIN 9 – Ozempic vs. placebo a integrazione di una terapia esistente con un inibitore del SGLT-2 ± metformina o SU

In uno studio della durata di 30 settimane in doppio cieco controllato con placebo, 302 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 controllati in modo inadeguato con un inibitore di SGLT-2 con o senza metformina o SU, sono stati trattati con Ozempic 1.0 mg una volta alla settimana o randomizzati con placebo.

Tabella 4: SUSTAIN 9: risultati alla settimana 30

^a p <0.0001 (a due code) per la superiorità, corretto per la molteplicità sulla base di test gerarchici del valore di HbA_1c e del peso corporeo

^b p <0.0001 per la differenza tra i trattamenti, non corretto per la molteplicità

SUSTAIN 7 - Ozempic vs. dulaglutide, entrambi in combinazione con metformina

In uno studio aperto della durata di 40 settimane sono stati randomizzati 1'201 pazienti trattati con metformina per ricevere Ozempic 0.5 mg o 1 mg una volta alla settimana oppure dulaglutide 0.75 mg o 1.5 mg una volta alla settimana. Nello studio 0.5 mg di semaglutide sono stati confrontati con 0.75 mg di dulaglutide e 1 mg di semaglutide con 1.5 mg di dulaglutide.

Tabella 5: SUSTAIN 7: risultati alla settimana 40

^a p <0.0001 (a due code) per la superiorità

^b 0.5 mg Ozempic rispetto a 0.75 mg di dulaglutide

^c 1 mg Ozempic rispetto a 1.5 mg di dulaglutide

SUSTAIN 3 – Ozempic vs. exenatide ER, entrambi in combinazione con metformina o metformina con sulfanilurea

Nello studio SUSTAIN 3, 813 pazienti trattati con metformina in monoterapia (49 %), metformina con sulfanilurea (45 %) o altri antidiabetici (6 %), sono stati trattati in aggiunta con Ozempic 1 mg una volta alla settimana o con exenatide ER 2 mg una volta alla settimana nelle 56 settimane di trattamento. Lo studio non era in doppio cieco.

Tabella 6: SUSTAIN 3: risultati alla settimana 56

^a p <0.0001 (a due code) per la superiorità, corretto per la molteplicità sulla base di test gerarchici del valore di HbA_1c e del peso corporeo

^b p <0.0001 per la differenza tra i trattamenti, non corretto per la molteplicità

SUSTAIN 4 – Ozempic vs insulina glargine, entrambi in combinazione con 1-2 antidiabetici orali: metformina o metformina e sulfanilurea

Nello studio SUSTAIN 4, 1'089 pazienti, trattati con metformina in monoterapia (48 %) oppure con metformina più sulfanilurea (51 %), sono stati ulteriormente trattati per 30 settimane con Ozempic 0.5 mg una volta alla settimana, Ozempic 1 mg una volta alla settimana o insulina glargine una volta al giorno. Lo studio non era in doppio cieco.

Tabella 7: SUSTAIN 4: risultati alla settimana 30

^a p <0.0001 (a due code) per la superiorità, corretto per la molteplicità sulla base di test gerarchici del valore di HbA_1c e del peso corporeo

^b p <0.0001 per la differenza tra i trattamenti, non corretto per la molteplicità

SUSTAIN 5 – Ozempic vs placebo, entrambi in combinazione con insulina basale

In SUSTAIN 5, 397 pazienti non adeguatamente trattati con insulina basale con o senza metformina sono stati ulteriormente trattati con Ozempic 0.5 mg una volta alla settimana, Ozempic 1 mg una volta alla settimana o con placebo per 30 settimane. Lo studio non era in doppio cieco.

Tabella 8: SUSTAIN 5: risultati alla settimana 30

^a p <0.0001 (a due code) per la superiorità, corretto per la molteplicità sulla base di test gerarchici del valore di HbA_1c e del peso corporeo

^b p <0.0001 per la differenza tra i trattamenti, non corretto per la molteplicità

SUSTAIN FORTE – Ozempic 2 mg vs. Ozempic 1 mg

In uno studio in doppio cieco di 40 settimane, 961 pazienti non sufficientemente controllati con metformina con o senza sulfanilurea (SU), sono stati randomizzati per ricevere Ozempic 1 mg una volta alla settimana o Ozempic 2 mg una volta alla settimana.

Dopo 40 settimane, in confronto a Ozempic 1 mg il trattamento con Ozempic 2 mg comportato una riduzione statisticamente significativa del valore HbA_1c.

Tabella 9: SUSTAIN FORTE: Risultati dopo 40 settimane di trattamento con Ozempic 2 mg con metformina con o senza SU

^a p <0.001 (a due code) per la superiorità, corretto per la molteplicità, sulla base di test gerarchici del valore HbA_1c e del peso corporeo

^b p <0.0001 per la differenza tra i trattamenti, non corretto per la molteplicità

^c p <0.05 (a due code) per la superiorità, corretto per la molteplicità, sulla base di test gerarchici del valore HbA_1c e del peso corporeo

SUSTAIN 11 – Semaglutide rispetto a insulina aspart (IAsp) come terapia di add-on in pazienti che non sono riusciti a raggiungere un controllo glicemico stabile con l'insulina basale insulina glargine e con metformina

1748 pazienti il cui diabete mellito di tipo 2 non era sufficientemente controllato dopo una fase di run-in di 12 settimane con insulina glargine e metformina sono stati randomizzati in uno studio in aperto di 52 settimane a ricevere, in rapporto 1:1, semaglutide una volta a settimana (0.5 mg o 1.0 mg) oppure IAsp tre volte al giorno, in concomitanza con i pasti principali. La durata media del diabete nella popolazione dello studio era di 13.4 anni e il valore medio di HbA_1c era dell'8.6 %. Il valore target di HbA_1c era compreso nell'intervallo 6.5-7.5 %.

Il trattamento con semaglutide non è risultato inferiore a IAsp. La differenza media (semaglutide – IAsp) nella riduzione dell'HbA_1c [IC al 95 %] alla settimana 52 era di -0.29 [-0.38, -0.20]. La riduzione dell'HbA_1c alla settimana 52 era pari a -1.5 % per semaglutide rispetto a -1.2 % per IAsp, il che significa che l'attività ipoglicemizzante di semaglutide era numericamente superiore rispetto a quella di IAsp. Il numero di gravi episodi ipoglicemici è stato basso in entrambi i gruppi di trattamento, e numericamente inferiore nel braccio con semaglutide (4 episodi) rispetto al braccio IAsp (7 episodi; HR [IC al 95 %]: 0.6 [0.2, 2.2]).

Alla settimana 52, il trattamento con semaglutide aveva comportato un calo ponderale medio di 4.1 kg, mentre con IAsp si è verificato un aumento ponderale di 2.8 kg (differenza di trattamento stimata [IC al 95 %] a favore di semaglutide: -6.99 kg [‑7.41, 6.57]).

Combinazione con sulfanilurea in monoterapia

Nello studio SUSTAIN 6 (vedi più avanti), un sottogruppo sottoposto a monoterapia con sulfanilurea è stato valutato alla settimana 30. Al basale 123 pazienti hanno ricevuto una monoterapia con sulfanilurea. I valori di HbA_1c al basale erano rispettivamente 8.2 %, 8.4 % e 8.4 % per Ozempic 0.5 mg, Ozempic 1 mg e placebo. Alla settimana 30, la variazione di HbA_1c è stata di -1.6 %, -1.5 % e 0.1 % per Ozempic 0.5 mg, Ozempic 1 mg e placebo.

Combinazione con insulina premiscelata ± 1-2 antidiabetici orali

Nello studio SUSTAIN 6 (vedi più avanti), un sottogruppo sottoposto a terapia con insulina premiscelata (con o senza 2 antidiabetici orali) è stato valutato alla settimana 30. Al basale 867 pazienti hanno ricevuto una insulina premiscelata. I valori di HbA_1c al basale erano rispettivamente 8.8 %, 8.9 % e 8.9 % per Ozempic 0.5 mg, Ozempic 1 mg e placebo. Alla settimana 30, la variazione di HbA_1c è stata di -1.3 %, -1.8 % e -0.4 %, rispettivamente per Ozempic 0.5 mg, Ozempic 1 mg e placebo.

Sicurezza cardiovascolare

SUSTAIN 6 è uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, che ha confrontato la sicurezza cardiovascolare di semaglutide 0.5 mg e di semaglutide 1 mg somministrato una volta alla settimana con quella del placebo in 3'297 pazienti con diabete mellito di tipo 2. Nello studio sono stati inclusi 2'735 (83 %) pazienti con malattie cardiovascolari preesistenti e 562 (17 %) pazienti con un alto rischio di eventi cardiovascolari. Sia semaglutide che il placebo sono stati somministrati in aggiunta alla terapia antidiabetica esistente. Il periodo di osservazione era di 2 anni.

L'endpoint primario era il tempo intercorso tra la randomizzazione fino alla comparsa del primo evento avverso cardiovascolare maggiore (MACE, major adverse cardiovascular event), definito come il verificarsi di uno dei tre componenti «morte cardiovascolare», «infarto miocardico non fatale» o «ictus non fatale». L'endpoint secondario era il tempo intercorso tra la randomizzazione e la prima comparsa di un MACE esteso. Questo endpoint esteso comprendeva anche rivascolarizzazione coronarica o periferica, angina pectoris instabile richiedente un ricovero ospedaliero o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Lo studio è stato concepito come studio di non inferiorità. Il criterio per la decisione di non inferiorità era rientrare nel limite superiore di 1.8 dell'intervallo di confidenza del 95 % per il tasso di rischio del MACE.

Il numero totale di eventi per i componenti dell'endpoint primario dei MACE è stato 254, compresi 108 (6.6 %) con semaglutide e 146 (8.9 %) con il placebo. La sicurezza cardiovascolare di semaglutide rispetto al placebo è stata confermata (figure 2 e 3).

Figura 2: Grafico di Kaplan-Meier del tempo intercorso fino alla prima comparsa dell'endpoint composito: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale (SUSTAIN 6)

Figura 3: Forest plot: analisi delle singole tipologie di eventi cardiovascolari (SUSTAIN 6)

Nella settimana 104, la differenza di HbA_1c rispetto al basale era di -1.1 % per semaglutide 0.5 mg contro -0.4 % per il placebo e -1.4 % per semaglutide 1 mg contro 0.4 per il placebo.

Effetto nefroprotettivo (studio FLOW)

In uno studio in doppio cieco sugli esiti renali (FLOW), 3'533 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica con eGFR di 50-75 ml/min/1.73 m² e UACR >300 e <5000 mg/g, o eGFR 25-<50 ml/min/1.73 m² e UACR >100 e <5000 mg/g sono stati randomizzati a semaglutide 1 mg una volta alla settimana o placebo in aggiunta allo standard di cura.

Lo studio è stato interrotto precocemente per efficacia in seguito all'analisi intermedia pianificata sulla base di una raccomandazione della Commissione indipendente di Data Monitoring. Il tempo di follow-up mediano è stato di 40.9 mesi.

L'età media della popolazione era di 66.6 anni e il 69.7 % era di sesso maschile. L'IMC basale medio era di 32.0 kg/m². La durata media del diabete al basale era di 17.4 anni e l'HbA_1c basale media era del 7.8 % (61.5 mmol/mol). L'eGFR basale medio era di 47 ml/min/1.73 m² e l'UACR mediano era di 568 mg/g. Al basale, circa il 95 % dei pazienti era trattato con inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone e il 16 % con inibitori SGLT2.

Semaglutide è risultato superiore al placebo, in aggiunta allo standard di cura, nel prevenire l'esito composito primario di riduzione persistente dell'eGFR ≥50 %, insorgenza di eGFR persistente <15 ml/min/1.73 m², inizio di terapia sostitutiva renale cronica, morte renale o morte cardiovascolare con un tasso di rischio di 0.76 [IC al 95 %: 0.66; 0.88], corrispondente a una riduzione del rischio relativo nella progressione della malattia renale del 24 % (vedere figura 4). I singoli componenti del composito primario hanno contribuito all'effetto del trattamento, ma si sono verificate poche morti renali (vedere figura 5).

Figura 4: Funzione di incidenza cumulativa del tempo alla prima comparsa dell'esito composito primario: insorgenza di una riduzione persistente dell'eGFR ≥50 %, insorgenza di eGFR persistente <15 ml/min/1,73 m², inizio della terapia renale cronica sostitutiva, morte renale o morte cardiovascolare (FLOW)

Semaglutide ha mostrato superiorità rispetto al placebo, in aggiunta allo standard di cura, nel ridurre il tasso annuale di variazione dell'eGFR con una differenza di trattamento stimata di 1.16 (ml/min/1.73 m²/anno) [IC al 95 %: 0.86; 1.47]. Il trattamento con semaglutide ha migliorato la sopravvivenza complessiva con una significativa riduzione della mortalità per tutte le cause (vedere figura 5).

Figura 5: Forest-Plot: analisi del tempo alla prima occorrenza dell'esito composito primario e dei suoi componenti, prima occorrenza di MACE e dei suoi componenti e morte per tutte le cause (FLOW)

Un effetto nefroprotettivo di semaglutide con trattamento concomitante con inibitori SGLT2 (SGLT2i) non è certo. L'analisi dei sottogruppi nei pazienti che sono stati trattati con SGLT2i già all'inizio dello studio non mostra alcun vantaggio dimostrabile in termini di endpoint renale composito primario, in base, tuttavia, a un numero ridotto di esiti. Il rapporto di rischio stimato era di 1.07 [IC al 95 %: 0.69; 1.67] in pazienti che erano trattati con SGLT2i, rispetto allo 0.73 [IC al 95 %: 0.63; 0.85] in pazienti che non erano stati trattati con SGLT2i.

Assorbimento

La concentrazione massima è stata raggiunta da 1 a 3 giorni dopo l'iniezione. L'esposizione ha raggiunto lo steady state dopo 4-5 iniezioni settimanali. In base all'analisi farmacocinetica dei dati della popolazione di pazienti con diabete mellito di tipo 2, le concentrazioni medie allo steady state dopo la somministrazione sottocutanea di 0.5 mg e 1 mg di semaglutide sono state rispettivamente di circa 16 nmol/l e 30 nmol/l.

Nello studio di confronto tra semaglutide 1 mg e semaglutide 2 mg le concentrazioni medie allo steady-state erano pari a 27 nmol/l e 54 nmol/l.

L'esposizione a semaglutide è aumentata in modo proporzionale alle dosi di 0.5 mg, 1 mg e 2 mg. Si è ottenuta un'esposizione simile con la somministrazione sottocutanea di semaglutide nell'addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. La biodisponibilità assoluta di semaglutide somministrato per via sottocutanea è stata dell'89 %.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio di semaglutide in pazienti con diabete mellito di tipo 2 è stato di circa 12.5 l. Semaglutide si è legato ampiamente all'albumina plasmatica (>99 %).

Metabolismo

Semaglutide viene metabolizzato mediante la divisione proteolitica della base peptidica e la successiva beta-ossidazione della catena laterale degli acidi grassi. Il metabolita plasmatico più comune rappresentava <8 % dell'esposizione totale ed è stato identificato come semaglutide con troncamento dei primi 13 amminoacidi dell'N-termine.

Eliminazione

Le vie di eliminazione dei materiali associati a semaglutide erano principalmente le urine e le feci. Circa il 3 % della dose è stato escreto come semaglutide intatto nelle urine. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, la clearance di semaglutide è stata di circa 0.05 l/h. Con un'emivita di eliminazione di circa 1 settimana, semaglutide resta presente nella circolazione per circa 5 settimane dopo l'ultima dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Le seguenti informazioni su età, sesso, origine etnica e peso corporeo si basano sull'analisi farmacocinetica dei dati della popolazione degli studi di fase 3a.

Disturbi della funzionalità epatica

La compromissione della funzionalità epatica non ha influito sull'esposizione di semaglutide. La farmacocinetica di semaglutide è stata valutata in pazienti con gradi diversi di compromissione della funzionalità epatica (lieve, moderata, grave) rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale in uno studio con una dose singola di 0.5 mg di semaglutide.

Disturbi della funzionalità renale

La compromissione della funzionalità renale non ha influito sulla farmacocinetica di semaglutide in modo clinicamente rilevante sebbene la C_max sia diminuita e sia stata raggiunta dopo un tempo maggiore in pazienti con crescente disfunzione renale. Questo è stato mostrato con una dose singola di 0.5 mg di semaglutide in pazienti con gradi diversi di compromissione della funzionalità renale (lieve, moderata, grave o pazienti dializzati) rispetto a soggetti con una funzionalità renale normale. Sulla base dei dati degli studi di fase 3a (analisi farmacocinetica di popolazione) questo è stato mostrato anche nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 e con compromissione della funzionalità renale.

Anziani

L'età non ha mostrato di avere effetti sulla farmacocinetica di semaglutide in pazienti di 20-86 anni di età.

Bambini e adolescenti

Semaglutide non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti.

Polimorfismi genetici

Il sesso e l'origine etnica non hanno mostrato di avere effetti sulla farmacocinetica di semaglutide.

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute o genotossicità.

Cancerogenicità

I tumori non letali delle cellule C tiroidee osservati nei roditori sono un effetto di classe degli agonisti del recettore del GLP-1. Negli studi di carcinogenicità a 2 anni condotti su ratti e topi, semaglutide ha causato tumori delle cellule C tiroidee a esposizioni clinicamente rilevanti. I tumori delle cellule C dei roditori sono causati da un meccanismo non genotossico, mediato dal recettore specifico del GLP-1, a cui i roditori sono particolarmente sensibili. La rilevanza per gli esseri umani è probabilmente bassa, ma non può essere completamente esclusa.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi di fertilità condotti sui ratti, semaglutide non ha alterato il comportamento di accoppiamento o la fertilità maschile. Nelle femmine di ratto si sono osservati un aumento della durata del ciclo e una lieve riduzione dei corpi lutei (ovulazioni) a dosi associate a un calo ponderale della madre.

Negli studi di sviluppo embrio-fetale condotti sui ratti, semaglutide ha causato embriotossicità al di sotto di esposizioni clinicamente rilevanti. Semaglutide ha causato riduzioni marcate del peso corporeo della madre e riduzioni della sopravvivenza e della crescita embrionali. Nei feti, si sono osservate importanti malformazioni scheletriche e viscerali, compresi effetti sulle ossa lunghe, le coste, le vertebre, la coda, i vasi sanguigni e i ventricoli cerebrali. Le valutazioni meccanicistiche hanno indicato che l'embriotossicità comportava una compromissione, mediata dal recettore del GLP-1, dell'apporto di nutrienti all'embrione attraverso il sacco vitellino dei ratti. In considerazione delle differenze di specie nell'anatomia e nella funzione del sacco vitellino e in considerazione della mancanza di espressione del recettore del GLP-1 nel sacco vitellino di primati non umani, questo meccanismo è considerato di rilevanza improbabile per gli esseri umani. Tuttavia, un effetto diretto di semaglutide sul feto non può essere escluso.

Negli studi di tossicità dello sviluppo condotti in conigli e scimmie cynomolgus, si sono osservate una maggiore perdita di gravidanze e un'incidenza lievemente aumentata di anomalie fetali a esposizioni clinicamente rilevanti. I risultati sono compatibili con il calo ponderale marcato della madre, fino al 16 %. Non è noto se questi effetti siano correlati a un minore consumo di cibo della madre come conseguenza diretta del GLP-1.

La crescita e lo sviluppo postnatali sono stati valutati in scimmie cynomolgus. I neonati erano lievemente più piccoli al momento del parto, ma si sono ripresi durante il periodo di allattamento.

Nei ratti giovani, semaglutide ha causato un ritardo della maturazione sessuale sia nei maschi che nelle femmine. Questi ritardi non hanno alterato la fertilità o la capacità riproduttiva dei due sessi né la capacità delle femmine di portare a termine la gravidanza.

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura: conservabile per 6 settimane.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Prima del primo utilizzo: Conservare in frigorifero (2-8°C), non congelare e proteggere dalla luce.

Dopo il primo utilizzo: Conservare a temperatura inferiore a 30°C o conservare in frigorifero (2-8°C), non congelare.

Quando la penna di Ozempic non è in uso, conservarla coperta con il cappuccio per proteggere il medicinale dalla luce.

Ozempic deve essere protetto dal calore eccessivo e dalla luce.

Rimuovere sempre l'ago per iniezione dopo ogni iniezione e conservare la penna di Ozempic senza l'ago inserito. Questo può prevenire ostruzioni degli aghi, contaminazioni, infezioni, perdite di soluzione e dosaggi errati.

Tenere fuori della portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Si deve raccomandare al paziente di eliminare l'ago per iniezione dopo ogni iniezione e di conservare la penna di Ozempic senza ago per iniezione inserito. Questo può prevenire ostruzioni degli aghi, contaminazioni, infezioni, perdite di soluzione e dosaggi errati. Gli aghi e gli altri rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

La penna è per l'uso di una sola persona.

Ozempic non deve essere usato se non appare limpido e incolore.

Ozempic può essere somministrato con aghi lunghi fino a 8 mm. La penna è progettata per essere utilizzata con aghi monouso NovoFine^® o NovoTwist^®.

66604 (Swissmedic)

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten

Domicilio: Zürich

Febbraio 2026