KYMRIAH suspension cellulaire sol perf (nc 10/18)

Principi attivi

Tisagenlecleucel: cellule T autologhe modificate geneticamente ex vivo mediante un vettore lentivirale codificante un recettore chimerico per l'antigene anti-CD19.

Sostanze ausiliarie

• Soluzioni di elettroliti multipli per iniezione, tipo 1, pH 7.4, 31.25% (v/v) (sodio cloruro (1.97 mg/ml), potassio cloruro (0.13 mg/ml), magnesio cloruro (0.10 mg/ml), sodio acetato (1.27 mg/ml), sodio gluconato (1.73 mg/ml))
• Destrosio e sodio cloruro per iniezione, 31.25% (v/v) (destrosio (16.4 mg/ml), sodio cloruro (1.48 mg/ml), 5'-idrossimetilfurfurale (0.00048 mg/ml))
• Destrano 40 (LMD) 10% in 5% di destrosio per iniezione, 10% (v/v) (destrano 40 (11.0 mg/ml), destrosio (5%) (5.0 mg/ml), 5'-idrossimetilfurfurale (0.00048 mg/ml))
• Albumina umana 25%, 20% (v/v) (albumina (52.4 mg/ml), sodio (0.676 mg/ml), potassio (0.016 mg/ml), N-acetiltriptofanato (1.08 mg/ml), caprilato (0.630 mg/ml), alluminio (0.04 μg/ml))
• Dimetilsolfossido, 7.5% (v/v) (DMSO (82.5 mg/ml), dimetilsolfone (0.03 mg/ml))

Sospensione cellulare per infusione in una o più sacche per uso endovenoso (1.2 × 10⁶–6.0 × 10⁸ cellule T vitali CAR-positive in 10–50 ml). La composizione cellulare e il numero finale di cellule variano tra i singoli lotti dei pazienti. Oltre a cellule T, potrebbero essere presenti cellule NK. Le informazioni quantitative riguardanti le cellule T vitali CAR-positive/ml e le cellule totali nel medicamento sono riportate nella documentazione lotto-specifica allegata a Kymriah.

Aspetto: sospensione cellulare da incolore a leggermente gialla.

Kymriah^® è una terapia immunocellulare autologa anti-CD19 utilizzata per le indicazioni seguenti:

• Trattamento di pazienti pediatrici e giovani adulti fino ai 25 anni affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule B (LLA a cellule B) refrattaria, in recidiva post-trapianto o dopo due linee terapeutiche o in un momento successivo.
• Trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) in recidiva o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.
• Trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare (LF) recidivante o refrattario dopo tre o più linee di terapia sistemica.

Kymriah deve essere somministrato in un centro clinico qualificato dal titolare dell'omologazione. La terapia deve essere iniziata e somministrata sotto la guida e la supervisione di un medico specializzato nel trattamento di neoplasie ematologiche maligne e che sia istruito nella somministrazione e nella gestione di pazienti trattati con Kymriah, compresa la gestione di una possibile sindrome da rilascio di citochine (CRS).

Prima dell'infusione, per ogni paziente devono essere disponibili almeno due dosi di tocilizumab, da utilizzare in caso di CRS, oltre ad apparecchiature di emergenza e adeguati sistemi di monitoraggio medico-intensivo. Il centro clinico deve avere accesso a dosi aggiuntive di tocilizumab in tempi rapidi (entro 8 ore).

Solo per uso autologo.

La produzione e il rilascio di Kymriah richiedono circa 3-4 settimane. In alcuni casi, nonostante la riuscita della leucoaferesi, i pazienti non possono essere trattati con Kymriah (per maggiori dettagli cfr. «Proprietà/effetti»).

Solo per uso endovenoso. Non utilizzare filtri per leucodeplezione.

Trattamento monouso.

Pretrattamento (chemioterapia linfodepletiva)

Prima di avviare la linfodeplezione è necessario confermare la disponibilità di Kymriah. Per le indicazioni di LLA a cellule B e DLBCL, si raccomanda di infondere Kymriah da 2 a 14 giorni dopo il termine della chemioterapia linfodepletiva. Mentre, per l'LF, si raccomanda di infondere Kymriah da 2 a 6 giorni dopo il termine della chemioterapia linfodepletiva.

La chemioterapia linfodepletiva può essere evitata nel caso in cui, una settimana prima dell'infusione, il paziente mostri una citopenia considerevole, ossia una conta di globuli bianchi (WBC, white blood cell) inferiore a 1 000 cellule/microlitro.

Se tra il termine della chemioterapia linfodepletiva e l'infusione di Kymriah passano più di 4 settimane e la conta dei WBC è > 1 000 cellule/microlitro, il paziente deve essere nuovamente trattato con una chemioterapia linfodepletiva prima dell'infusione di Kymriah.

LLA a cellule B: per la chemioterapia linfodepletiva si raccomanda di seguire il regime di trattamento seguente.

• Fludarabina (30 mg/m² e.v. al giorno per 4 giorni) e ciclofosfamide (500 mg/m² e.v. al giorno per 2 giorni dalla prima somministrazione di fludarabina).

Se il paziente ha precedentemente sviluppato cistite emorragica di grado 4 durante il trattamento con ciclofosfamide oppure se ha mostrato uno stato chemiorefrattario con una terapia contenente ciclofosfamide somministrata poco prima della chemioterapia linfodepletiva, occorre utilizzare il regime di trattamento seguente:

• Citarabina (500 mg/m² e.v. al giorno per 2 giorni) ed etoposide (150 mg/m² e.v. al giorno per 3 giorni dalla prima somministrazione di citarabina).

DLBCL e LF: per la chemioterapia linfodepletiva si raccomanda di seguire il regime di trattamento seguente.

• Fludarabina (25 mg/m² e.v. al giorno per 3 giorni) e ciclofosfamide (250 mg/m² e.v. al giorno per 3 giorni dalla prima somministrazione di fludarabina).

Se il paziente ha precedentemente sviluppato cistite emorragica di grado 4 con ciclofosfamide oppure se ha mostrato uno stato chemiorefrattario con una terapia contenente ciclofosfamide somministrata prima della chemioterapia linfodepletiva, occorre utilizzare il regime di trattamento seguente:

• Bendamustina (90 mg/m² e.v. al giorno per 2 giorni).

Valutazione clinica prima dell'infusione

In alcuni gruppi di pazienti a rischio il trattamento con Kymriah deve essere rimandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Monitoraggio post-infusione

I pazienti devono essere monitorati quotidianamente per i primi 10 giorni successivi all'infusione per segni e sintomi di potenziale CRS, eventi neurologici e altre tossicità. I medici devono considerare l'ospedalizzazione per i primi 10 giorni dopo l'infusione o ai primi segni/sintomi di CRS e/o eventi neurologici.

Dopo i primi 10 giorni successivi all'infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.

I pazienti devono essere istruiti a rimanere nelle vicinanze (entro 2 ore di viaggio) di un centro clinico qualificato per almeno 4 settimane dopo l'infusione.

Malgrado la maggior parte dei casi di CRS e neurotossicità da Kymriah si verifichi entro le prime quattro settimane dopo l'infusione, è possibile che tali casi si verifichino anche successivamente e che richiedano un trattamento.

Regime di trattamento

Kymriah è omologato per essere impiegato come trattamento singolo.

Premedicazione

Per minimizzare le potenziali reazioni acute all'infusione si raccomanda di somministrare ai pazienti acetaminofene/paracetamolo e difenidramina o un altro antistaminico H1 entro 30–60 minuti prima dell'infusione di Kymriah. I corticosteroidi non devono essere mai somministrati eccetto in caso di emergenza con rischio per la vita (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia in bambini, adolescenti e giovani pazienti con LLA a cellule B

• Per pazienti con peso fino a 50 kg: da 0.2 a 5 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive/kg di peso corporeo.
• Per pazienti con peso superiore a 50 kg: da 0.1 a 2.5 × 10⁸ cellule T vitali CAR-positive (indipendentemente dal peso corporeo).

Posologia in pazienti con DLBCL o LF

• Da 0.6 a 6 × 10⁸ cellule T vitali CAR-positive (indipendentemente dal peso corporeo).

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti con patologie epatiche e renali

In quanto terapia a base cellulare, Kymriah non viene escreto né dai reni né mediante metabolismo epatico. Non sono stati condotti studi su pazienti affetti da patologie epatiche o renali.

Pediatria

Vedere popolazione bersaglio generale.

LLA a cellule B: non sono stati condotti studi formali nei bambini di età inferiore a 3 anni.

DLBCL: la sicurezza e l'efficacia di Kymriah in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite.

LF: la sicurezza e l'efficacia di Kymriah in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state stabilite. Non sono disponibili dati in merito.

Pazienti anziani (dai 65 anni)

LLA a cellule B: la sicurezza e l'efficacia di Kymriah in questo gruppo di pazienti non sono state ancora dimostrate.

DLBCL e LF: nei pazienti di età superiore ai 65 anni non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. «Proprietà/effetti»).

Pazienti sieropositivi per il virus dell'epatite B (HBV), il virus dell'epatite C (HCV) o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

Non vi è esperienza in merito alla produzione di Kymriah per pazienti con test positivo per infezione da HCV attivo, HBV attivo o HIV. Il materiale di leucoaferesi raccolto da questi pazienti non sarà accettato per la produzione di Kymriah. Lo screening per HBV, HCV e HIV deve essere eseguito in conformità con le linee guida cliniche prima della raccolta delle cellule per la produzione.

Leucemia o linfoma con coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC)

L'esperienza sull'impiego di Kymriah nei pazienti affetti da leucemia o linfoma con coinvolgimento attivo del SNC è limitata. Pertanto, i rischi e i benefici non sono stati studiati in questa popolazione.

Modo di somministrazione

Kymriah deve essere somministrato solo per via endovenosa.

Misure precauzionali prima della manipolazione o della somministrazione di Kymriah

Questo medicamento contiene cellule ematiche di origine umana geneticamente modificate. Pertanto, il personale medico-sanitario che manipola Kymriah deve osservare misure precauzionali adeguate (indossando guanti e occhiali protettivi) come per qualsiasi materiale di origine umana, al fine di evitare la possibile trasmissione di malattie infettive (cfr. «Altre indicazioni»).

Preparazione per l'infusione

Conferma dell'identità del paziente: prima dell'infusione di Kymriah, occorre verificare che l'identità del paziente corrisponda alle indicazioni del paziente riportate sulla sacca per infusione del medicamento.

Verifica e scongelamento della sacca per infusione: i tempi di scongelamento e di infusione di Kymriah devono essere coordinati. Il momento di inizio dell'infusione deve essere confermato in anticipo mentre il tempo di scongelamento deve essere adeguato in modo che Kymriah sia disponibile per l'infusione non appena il paziente è pronto. Una volta scongelato e non appena raggiunge la temperatura ambiente (20 °C–25 °C), Kymriah deve essere infuso entro 30 minuti per mantenere la massima vitalità cellulare del prodotto e per escludere eventuali interruzioni durante l'infusione (cfr. «Altre indicazioni», sezione «Indicazioni per la manipolazione»).

Somministrazione

Prima dell'infusione e durante il periodo di recupero, occorre garantire la disponibilità di tocilizumab e di un'apparecchiatura di emergenza.

Kymriah deve essere somministrato per infusione endovenosa mediante una linea di infusione endovenosa priva di lattice e senza filtro per leucodeplezione. La somministrazione prevede 10–20 ml al minuto per gravità e deve essere adeguata in caso di bambini più piccoli e di volumi più ridotti. Deve essere infuso l'intero contenuto della sacca per infusione. Deve essere utilizzata una soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/ml (0.9%) per preparare la linea di infusione prima dell'infusione e per lavare la stessa dopo l'infusione. Dopo aver infuso l'intero volume di Kymriah, la sacca per infusione deve essere lavata con 10–30 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/ml (0.9%) (back priming, retro-caricamento) per assicurare l'infusione del maggior numero possibile di cellule nel paziente.

Durante gli studi clinici, un metodo di somministrazione alternativo per dosi più basse di Kymriah era l'iniezione endovenosa rapida (push) (< 20 ml).

Kymriah è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al tisagenlecleucel o a una delle sostanze ausiliarie inclusi il dimetilsolfossido (DMSO) e il destrano 40 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Osservare le controindicazioni sulla chemioterapia linfodepletiva.

Motivi per posticipare il trattamento

A causa dei rischi associati al trattamento con Kymriah, l'infusione deve essere rimandata se un paziente presenta una qualsiasi delle seguenti condizioni:

• effetti collaterali gravi non risolti (in particolare effetti collaterali polmonari, cardiaci o ipotensione) da precedenti chemioterapie;
• infezione attiva non controllata;
• malattia del trapianto contro l'ospite (graft versus host disease, GVHD) attiva;
• peggioramento clinicamente significativo del carico della leucemia o rapida progressione del linfoma dopo chemioterapia linfodepletiva.

Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule

I pazienti trattati con Kymriah non possono effettuare donazioni di sangue, organi, tessuti, sperma, ovociti e cellule.

Informazione destinata ai pazienti

Prima dell'infusione, il paziente deve essere adeguatamente informato e istruito a rivolgersi tempestivamente al medico se presenta sintomi di una sindrome da rilascio delle citochine (CRS) o sintomi neurologici dopo l'infusione con Kymriah. Il paziente deve inoltre essere istruito a rimanere a una distanza inferiore a 2 ore dal luogo in cui ha ricevuto il trattamento con Kymriah per almeno 4 settimane.

Occorre inoltre spiegare ai pazienti che, sebbene la maggior parte dei casi di CRS e dei sintomi neurologici compaiano entro le prime quattro settimane dall'infusione, questi e altri effetti collaterali possono verificarsi in qualsiasi momento e possono richiedere un trattamento.

Sindrome da rilascio di citochine (CRS)

Casi di CRS nei pazienti, inclusi eventi pericolosi per la vita o fatali, sono stati osservati con frequenza comune dopo l'infusione di Kymriah. In pressoché la totalità dei casi, la CRS si è manifestata tra 1 e 10 giorni (insorgenza mediana dopo 3 giorni) dopo l'infusione di Kymriah in pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B; tra 1 e 9 giorni (insorgenza mediana dopo 3 giorni) dopo l'infusine di Kymriah in pazienti adulti con DLBCL e tra 1 e 14 giorni (insorgenza mediana dopo 4 giorni) dopo l'infusione di Kymriah in pazienti adulti con LF. Il tempo mediano alla risoluzione dei sintomi della CRS era di 8 giorni nei pazienti con LLA a cellule B, di 7 giorni nei pazienti con DLBCL e di 4 giorni nei pazienti con LF.

I sintomi della CRS includono febbre alta, ipotensione, ipossia, dispnea, tachipnea, tachicardia, stanchezza, cefalea, rigidità, mialgia, artralgia, nausea, vomito, diarrea, diaforesi, eruzione cutanea e anoressia. Possono inoltre essere osservate disfunzioni d'organo fra cui insufficienza cardiaca, insufficienza renale e danni epatici associati ad aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST), dell'alanina aminotransferasi (ALT) o della bilirubina. In alcuni casi, in associazione a CRS possono verificarsi coagulazione intravascolare disseminata (CID) con bassi livelli di fibrinogeno, sindrome da perdita capillare (CLS), sindrome da attivazione macrofagica (MAS) e linfoistiocitosi emofagocitica (HLH). I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di tali eventi, inclusa la febbre.

I fattori di rischio per una CRS grave (tempesta di citochine) in pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B sono un elevato carico tumorale prima dell'infusione, un carico tumorale incontrollato o accelerato dopo chemioterapia linfodepletiva, infezione attiva e insorgenza precoce di febbre o CRS dopo infusione di Kymriah. Nei pazienti adulti affetti da DLBCL, un elevato carico tumorale prima dell'infusione di Kymriah è stato identificato come fattore di rischio principale dell'insorgenza di CRS grave.

Per tutte le indicazioni deve essere effettuato un adeguato trattamento profilattico e terapeutico delle infezioni e deve essere assicurata la risoluzione completa di tutte le infezioni esistenti. Le infezioni possono verificarsi anche durante la CRS e aumentare il rischio di decorso fatale. I parametri di coagulazione devono essere monitorati frequentemente in conformità agli standard locali e trattati adeguatamente, anche per quanto riguarda il trattamento con crioprecipitati o concentrati di fibrogeno.

Trattamento della CRS associata a Kymriah

Per ridurre il rischio di complicazioni da CRS o per trattare tali complicazioni, ai pazienti trattati con Kymriah è possibile somministrare un trattamento a base di anti-interleuchina-6 (ad es. tocilizumab). In caso di bisogno, questo trattamento può essere integrato da corticosteroidi. Le strategie per il trattamento della CRS possono prendere spunto dalle più recenti linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (Società americana di oncologia clinica, ASCO) e/o dalle rispettive linee guida locali istituzionali/accademiche.

Prima dell'infusione di Kymriah, il centro di infusione deve disporre di almeno 2 dosi di tocilizumab per paziente per la somministrazione. Il centro clinico deve avere accesso a dosi aggiuntive di tocilizumab in tempi rapidi. Il tisagenlecleucel continua ad espandersi e a persistere anche dopo la somministrazione di tocilizumab e dei corticosteroidi.

I pazienti con disfunzione cardiaca clinicamente significativa devono essere gestiti conformemente agli standard di terapia intensiva e devono essere considerate misure quali l'ecocardiografia.

Gli antagonisti del fattore di necrosi tumorale (antagonisti TNF) non sono raccomandati per il trattamento della CRS associata a Kymriah.

Eventi neurologici

Eventi neurologici (noti anche come sindrome da neurotossicità associata alle cellule immunitarie effettrici [ICANS]), in particolare segni e sintomi di una encefalopatia, stato confusionale o vaneggiamento, possono verificarsi frequentemente con Kymriah ed essere gravi o pericolosi per la vita. Altre manifestazioni includono riduzione del livello di coscienza, crisi convulsive, afasia e disturbi del linguaggio. La maggior parte degli eventi neurologici si è verificata entro 8 settimane dall'infusione di Kymriah ed era di natura transitoria. Il tempo mediano di insorgenza dei primi eventi neurologici comparsi ad un certo punto dopo l'infusione di Kymriah è stato di 8 giorni per la LLA a cellule B, di 6 giorni per il DLBCL e di 9 giorni per l'LF. Il tempo mediano di risoluzione è stato di 7 giorni per la LLA a cellule B, di 13 giorni per il DLBCL e di 2 giorni per l'LF.

Gli eventi neurologici possono verificarsi in concomitanza con la CRS, dopo la sua risoluzione o in assenza di CRS.

I pazienti devono essere monitorati per gli eventi neurologici. Per ridurre il rischio di effetti indesiderati neurologici (inclusa ICANS) (cfr. sopra) o per trattare tali effetti indesiderati, ai pazienti trattati con Kymriah è possibile somministrare un trattamento di supporto che prenda spunto dalle più recenti linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) e/o dalle rispettive linee guida locali istituzionali/accademiche.

Infezioni e neutropenia febbrile

I pazienti con infezione attiva non controllata non devono iniziare il trattamento con Kymriah fino a quando l'infezione non viene completamente risolta. Prima dell'infusione di Kymriah, la profilassi dell'infezione deve seguire linee guida basate sul grado di immunosoppressione precedente.

Infezioni gravi, incluse infezioni pericolose per la vita e fatali, sono state osservate frequentemente nei pazienti dopo l'infusione di Kymriah. Nei pazienti immunosoppressi sono stati segnalati casi di infezioni opportunistiche pericolose per la vita e con esito fatale, incluse infezioni fungine disseminate (ad es. HHV-6). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di un'infezione e trattati conformemente. All'occorrenza, deve essere somministrata una profilassi antibiotica e devono essere eseguiti esami di controllo della malattia prima e durante il trattamento con Kymriah. Le infezioni sono note per complicare il decorso e la gestione della CRS concomitante. Nei pazienti immunodepressi sono state segnalate infezioni opportunistiche del sistema nervoso centrale, in alcuni casi con insorgenza tardiva (tra cui la leucoencefalopatia multifocale progressiva [PML] dovuta alla riattivazione del virus di John Cunningham). Nei pazienti con episodi neurologici devono essere effettuati i relativi approfondimenti diagnostici.

La neutropenia febbrile è stata osservata frequentemente nei pazienti dopo l'infusione di Kymriah e può verificarsi in concomitanza con la CRS. In caso di neutropenia febbrile, l'infezione deve essere valutata e trattata con antibiotici ad ampio spettro, liquidi o altre terapie di supporto secondo indicazione clinica.

Nei pazienti che dopo l'infusione di Kymriah raggiungono una remissione completa, i bassi livelli di immunoglobuline possono aumentare il rischio di infezione. Deve essere prestata attenzione ai segni e ai sintomi delle infezioni, tenendo conto dell'età del paziente e delle linee guida.

Citopenie prolungate

Dopo la chemioterapia linfodepletiva e l'infusione con Kymriah, i pazienti possono continuare a presentare citopenie per diverse settimane; in tal caso, devono essere trattati secondo le linee guida. Nella maggior parte dei pazienti che presentavano citopenia al giorno 28 dopo il trattamento con Kymriah, le citopenie si sono ridotte al grado 2 o a un grado inferiore entro tre mesi dal trattamento nei pazienti pediatrici con LLA e DLBCL ed entro sei mesi dal trattamento nei pazienti con LF. La neutropenia prolungata è stata associata a un elevato rischio di infezione. I fattori di crescita mieloide, in particolare i fattori di stimolazione delle colonie di granulociti-macrofagi (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor, GM-CSF), possono potenzialmente peggiorare i sintomi della sindrome da rilascio di citochine e il loro impiego è sconsigliato nelle prime 3 settimane dopo l'infusione di Kymriah e fino alla risoluzione completa della CRS.

Tumori maligni secondari

I pazienti trattati con Kymriah possono sviluppare tumori maligni secondari o una recidiva del proprio cancro. Si sono verificati tumori maligni a cellule T in seguito al trattamento di neoplasie ematologiche con immunoterapie autologhe a cellule T geneticamente modificate con bersaglio BCMA e CD19, tra cui Kymriah. I tumori maligni a cellule T mature, compresi i tumori CAR-positivi, possono manifestarsi settimane dopo l'infusione e possono anche essere fatali. I pazienti devono essere monitorati per tutta la vita per tumori maligni secondari, compresi quelli che hanno origine da cellule T. In caso di insorgenza di tumore maligno secondario, occorre contattare il titolare dell'omologazione per ricevere istruzioni sulla raccolta di campioni dei pazienti per i test.

Ipogammaglobulinemia

L'ipogammaglobulinemia (IgG) e l'agammaglobulinemia (IgG) possono verificarsi nei pazienti dopo l'infusione di Kymriah. I livelli di immunoglobuline devono essere monitorati dopo il trattamento con Kymriah. Nei pazienti con bassi livelli di immunoglobuline, occorre adottare misure quali profilassi antiinfettiva, profilassi antibiotica e sostituzione di immunoglobuline a seconda dell'età dei pazienti e delle linee guida.

Vaccini vivi

La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini vivi durante o dopo il trattamento con Kymriah non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Kymriah e fino al recupero del sistema immunitario dopo il trattamento con Kymriah.

Sindrome da lisi tumorale

La comparsa di sindrome da lisi tumorale (SLT), talvolta grave, è stata osservata con frequenza non comune. Per minimizzare il rischio di SLT, i pazienti con elevato acido urico o alto carico tumorale devono ricevere allopurinolo o una profilassi alternativa prima dell'infusione di Kymriah. Occorre monitorare i segni e i sintomi della SLT e trattare gli eventi secondo linee guida di trattamento coerenti.

Malattie concomitanti

I pazienti con patologia attiva del SNC nell'anamnesi o con compromissione della funzionalità renale, epatica, polmonare o cardiaca sono stati esclusi dagli studi. Questi pazienti sono verosimilmente più vulnerabili agli effetti collaterali descritti di seguito e necessitano pertanto di un monitoraggio attento.

Precedente trapianto di cellule staminali

La somministrazione di Kymriah nei pazienti non è raccomandata nei 4 mesi successivi al trapianto allogenico di cellule staminali (Stem Cell Transplant, SCT) a causa del potenziale rischio di esacerbazione della malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD). La leucoaferesi per la produzione di Kymriah deve avvenire almeno 12 settimane dopo un SCT allogenico.

Riattivazione del virus

La riattivazione del virus, come ad es. la riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), può verificarsi nei pazienti trattati con medicamenti diretti contro le cellule B e potrebbe causare un'epatite fulminante, insufficienza epatica o la morte.

Precedente trattamento con terapia anti-CD19

L'esperienza con Kymriah nei pazienti precedentemente trattati con terapia anti-CD19 è limitata. Kymriah non è raccomandato nei pazienti con recidiva di leucemia CD19-negativa in seguito a precedente terapia anti-CD19.

Interferenza con test sierologici

A causa della corrispondenza limitata delle sequenze geniche corte tra il vettore lentivirale utilizzato per produrre Kymriah e l'HIV, alcuni test commerciali per il rilevamento dell'HIV basati sull'amplificazione di acidi nucleici (nucleic acid tests, NAT) possono fornire risultati falsi positivi.

Rischio per il feto

Il tisagenlecleucel può causare linfocitopenia delle cellule B nella madre, il che potrebbe rappresentare un rischio per il feto. Pertanto, Kymriah non è raccomandato nelle donne in gravidanza e la possibilità di avviare una gravidanza dopo la terapia con Kymriah deve essere discussa con il medico curante (cfr. «Gravidanza, allattamento»). Le donne in stato di gravidanza o in età fertile devono essere avvisate dei possibili rischi per il feto.

Contenuto di sodio e potassio

Questo medicamento contiene 24.3–121.5 mg di sodio per dose, equivalenti all'1–6% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta di 2 g.

Questo medicamento contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) di potassio per dose, cioè è essenzialmente «senza potassio».

Contenuto di destrano 40 e dimetilsolfossido (DSMO)

Questo medicamento contiene 11 mg di destrano 40 e 82.5 mg di dimetilsolfossido (DMSO) per ml. Sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa l'anafilassi (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di somministrazione parenterale, Kymriah può scatenare reazioni anafilattiche. Tutti i pazienti devono essere attentamente osservati durante tutto il tempo di infusione.

Non sono stati effettuati studi di interazione farmacocinetica o farmacodinamica con tisagenlecleucel. La somministrazione concomitante di medicamenti noti per inibire la funzione delle cellule T non è stata studiata. L'assunzione a basse dosi di steroidi durante il trattamento della CRS non influenza l'espansione o la persistenza delle cellule CAR-T. La somministrazione concomitante di medicamenti noti per stimolare la funzione delle cellule T non è stata studiata e gli effetti non sono noti.

Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne

Per le donne in età fertile occorre verificare lo stato di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Kymriah.

Per informazioni sulla necessità di un'efficace contraccezione nei pazienti sottoposti a chemioterapia linfodepletiva, consultare le informazioni professionali degli agenti chemioterapici linfodepletivi utilizzati.

I dati di esposizione sono insufficienti per fornire una raccomandazione sulla durata della contraccezione dopo il trattamento con Kymriah.

Le donne sessualmente attive in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante la chemioterapia preparatoria e fino a 6 mesi dopo la somministrazione di Kymriah (metodi che determinano un tasso di gravidanza inferiore all'1%). In caso di gravidanza pianificata o desiderata, occorre parlarne con il medico curante.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di Kymriah in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sugli animali con Kymriah per determinare se l'uso nelle donne in gravidanza possa causare danni al feto. Non è noto se Kymriah possa essere trasferito al feto. Sulla base del meccanismo d'azione, le cellule trasdotte, se attraversano la barriera placentare, potrebbero causare tossicità fetale, inclusa la linfocitopenia delle cellule B. Le donne in stato di gravidanza devono essere avvisate dei possibili rischi per il feto. Pertanto, Kymriah non è raccomandato per l'uso nelle donne in stato di gravidanza. Un'eventuale gravidanza dopo la terapia con Kymriah deve essere discussa con il medico curante.

Le donne in gravidanza che hanno ricevuto Kymriah possono presentare ipogammaglobulinemia. Verificare il livello di immunoglobuline nei neonati di madri trattate con Kymriah.

Allattamento

Non è noto se le cellule di Kymriah passino nel latte materno. Il rischio per il neonato/bambino allattato al seno non può essere escluso. Le donne che allattano al seno devono essere avvisate del possibile rischio per il bambino allattato al seno.

Dopo la somministrazione di Kymriah, occorre discutere con il medico curante della possibilità di allattare al seno.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di Kymriah sulla fertilità.

Gli effetti di Kymriah sulla fertilità maschile e femminile non sono stati analizzati negli studi sugli animali.

Kymriah ha un grande effetto sulla capacità di guidare veicoli in sicurezza e sulla capacità di utilizzare macchine.

Poiché possono verificarsi eventi neurologici, incluse alterazioni della coscienza e crisi convulsive, i pazienti che ricevono Kymriah presentano il rischio di alterazione o diminuzione dello stato di coscienza o della coordinazione nelle 8 settimane successive all'infusione. Durante tale periodo iniziale, si raccomanda ai pazienti di non guidare veicoli e di non eseguire lavori o attività pericolose come l'uso di macchine pesanti o potenzialmente pericolose.

Riassunto del profilo di sicurezza

La valutazione di sicurezza si basa su un totale di 291 pazienti (79 pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, 115 pazienti adulti con DLBCL e 97 pazienti adulti con LF) che hanno ricevuto Kymriah in tre studi clinici registrativi multicentrici.

LLA a cellule B

Gli effetti collaterali descritti in questa sezione si sono verificati in 79 pazienti che hanno ricevuto Kymriah per infusione nello studio clinico registrativo multicentrico CCTL019B2202.

Gli effetti collaterali non ematologici più comuni sono stati sindrome da rilascio di citochine (Cytokine release syndrome, CRS) (77%), infezioni (72%), ipogammaglobulinemia (53%), piressia (42%) e appetito ridotto (38%).

Gli effetti collaterali ematologici più comuni sono stati diminuzione dei globuli bianchi (100%), diminuzione dell'emoglobina (100%), diminuzione dei neutrofili (100%), diminuzione dei linfociti (100%) e diminuzione dei trombociti (97%).

L'89% dei pazienti ha riportato effetti collaterali di grado 3 e 4. L'effetto collaterale non ematologico più comune di grado 3 e 4 è stata la CRS (48%).

Gli effetti collaterali ematologici più comuni di grado 3 e 4 sono stati diminuzione dei globuli bianchi (97%), diminuzione dei linfociti (96%), diminuzione dei neutrofili (95%), diminuzione dei trombociti (77%) e diminuzione dell'emoglobina (48%).

Gli effetti collaterali di grado 3 e 4 sono stati osservati più frequentemente nei pazienti nelle prime 8 settimane post-infusione (82%) rispetto al periodo successivo alla settimana 8 post-infusione (51%).

DLBCL

Gli effetti collaterali descritti in questa sezione sono stati riportati in 115 pazienti che hanno ricevuto Kymriah per infusione nell'ambito di uno studio multicentrico internazionale, ovvero lo studio clinico registrativo attualmente in corso CCTL019C2201.

Gli effetti collaterali non ematologici più comuni sono stati sindrome da rilascio di citochine (57%), infezioni (58%), piressia (35%), diarrea (31%), nausea (29%), ipotensione (25%) e stanchezza (27%).

Gli effetti collaterali ematologici più comuni sono stati diminuzione dei linfociti (100%), diminuzione dei globuli bianchi (99%), diminuzione dell'emoglobina (99%), diminuzione dei neutrofili (97%) e diminuzione dei trombociti (95%).

L'88% dei pazienti ha riportato effetti collaterali di grado 3 e 4. Gli effetti collaterali non ematologici più comuni di grado 3 e 4 sono stati infezioni (34%) e sindrome da rilascio di citochine (23%).

Gli effetti collaterali ematologici più comuni (> 25%) di grado 3 e 4 sono stati diminuzione dei linfociti (95%), diminuzione dei neutrofili (82%), diminuzione dei globuli bianchi (78%), diminuzione dell'emoglobina (59%) e diminuzione dei trombociti (56%).

Gli effetti collaterali di grado 3 e 4 sono stati osservati più frequentemente nei pazienti nelle prime 8 settimane post-infusione (82%) rispetto al periodo successivo alla settimana 8 post-infusione (48%).

LF

Gli effetti collaterali descritti in questa sezione sono stati riportati in 97 pazienti che hanno ricevuto Kymriah nell'ambito di uno studio globale, multicentrico internazionale, ovvero lo studio clinico registrativo attualmente in corso CCTL019E2202.

Gli effetti collaterali non ematologici più comuni (> 25%) sono stati sindrome da rilascio di citochine (50%), infezioni (50%) e cefalea (26%).

Gli effetti collaterali ematologici più comuni sono stati diminuzione dell'emoglobina (94%), diminuzione dei linfociti (92%), diminuzione dei globuli bianchi (91%), diminuzione dei neutrofili (89%) e diminuzione dei trombociti (89%).

Il 76% dei pazienti ha riportato effetti collaterali di grado 3 e 4. Gli effetti collaterali non ematologici più comuni di grado 3 e 4 sono stati le infezioni (16%).

Gli effetti collaterali ematologici più comuni (> 25%) di grado 3 e 4 sono stati diminuzione dei linfociti (87%), diminuzione dei globuli bianchi (74%), diminuzione dei neutrofili (71%), diminuzione dei trombociti (26%) e diminuzione dell'emoglobina (25%).

Gli effetti collaterali di grado 3 e 4 sono stati osservati più frequentemente nei pazienti nelle prime 8 settimane post-infusione (69%) rispetto al periodo successivo alla settimana 8 post-infusione (42%).

Tabella riepilogativa degli effetti collaterali osservati negli studi clinici

Gli effetti collaterali descritti nella presente sezione si sono verificati in 79 pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B r/r, in 115 pazienti adulti con DLBCL r/r e in 97 pazienti adulti con LF, che hanno ricevuto Kymriah per infusione durante gli studi multicentrici internazionali attualmente in corso (CCTL019B2202, CCTL019C2201 e CCTL019E2202). Gli effetti collaterali osservati in questi studi clinici sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. All'interno di ciascuna classe sistemica organica, gli effetti collaterali sono riportati in ordine di frequenza decrescente in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1 000 a < 1/100), raro (da ≥1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni¹)

Molto comune: infezioni – agente patogeno non specificato (46%), infezione virale (20%), infezione batterica (17%), infezione fungina (9%)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (36%), neutropenia (26%), neutropenia febbrile (20%), emorragia²⁾ (19%), trombocitopenia (15%)

Comune: leucopenia, linfopenia, pancitopenia, linfoistiocitosi emofagocitica, coagulopatia, fibrinogeno ematico diminuito, rapporto internazionale normalizzato aumentato, d-dimero della fibrina aumentato, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, tempo di protrombina prolungato

Non comune: aplasia a cellule B

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: sindrome da rilascio di citochine (60%), ipogammaglobulinemia³⁾ (27%)

Comune: reazioni correlate all'infusione, malattia del trapianto contro l'ospite⁴⁾

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipokaliemia (19%), appetito ridotto (18%), ipofosfatemia (16%), ipomagnesiemia (11%)

Comune: ipocalcemia, ipoalbuminemia⁵⁾, iperglicemia, iponatremia, iperferritinemia⁶⁾, iperuricemia, ipercalcemia, iperkaliemia, sindrome da lisi tumorale, iperfosfatemia, ipernatremia, ipermagnesiemia

Disturbi psichiatrici

Comune: ansia, disturbo del sonno⁷⁾, vaneggiamento⁸⁾

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea⁹⁾ (27%), encefalopatia¹⁰⁾ (16%)

Comune: capogiro¹¹⁾, neuropatia periferica¹²⁾, tremore¹³⁾, disfunzione motoria¹⁴⁾, crisi convulsiva¹⁵⁾, disturbo dell'eloquio¹⁶⁾, sindrome da neurotossicità associata alle cellule immunitarie effettrici, nevralgia¹⁷⁾, atassia¹⁸⁾

Non comune: infarto cerebrale ischemico

Patologie dell'occhio

Comune: compromissione della vista¹⁹⁾

Patologie cardiache

Molto comune: tachicardia²⁰⁾ (13%)

Comune: insufficienza cardiaca²¹⁾, fibrillazione atriale, arresto cardiaco

Non comune: extrasistole ventricolari

Patologie vascolari

Molto comune: ipotensione²²⁾ (21%)

Comune: ipertensione, trombosi²³⁾, sindrome da perdita capillare

Non comune: rossore

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse²⁴⁾ (20%), dispnea²⁵⁾ (16%), ipossia (10%)

Comune: dolore orofaringeo²⁶⁾, versamento pleurico, congestione nasale, edema polmonare²⁷⁾, tachipnea, sindrome da distress respiratorio acuto

Non comune: infiltrazione polmonare

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (28%), nausea (24%), stitichezza (16%), vomito (15%), dolore addominale²⁸⁾ (12%)

Comune: stomatite, distensione dell'addome, bocca secca, ascite

Patologie epatobiliari

Molto comune: enzimi epatici aumentati²⁹⁾ (14%)

Comune: iperbilirubinemia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea³⁰⁾ (13%)

Comune: prurito, sudorazione notturna, eritema, iperidrosi

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore muscoloscheletrico³¹⁾ (17%), artralgia (13%)

Comune: mialgia

Patologie renali e urinarie

Molto comune: lesione renale acuta³²⁾ (14%)

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia (32%), stanchezza³³⁾ (23%), edema³⁴⁾ (20%), dolore³⁵⁾ (15%)

Comune: brividi, astenia, malattia simil-influenzale, sindrome da disfunzione multiorgano, peso diminuito

¹⁾ Le infezioni ed infestazioni elencate riflettono termini di gruppo di livello elevato.

²⁾ Emorragia include le voci: emorragia anale, ematoma, sangue nelle urine con riscontro, emorragia in sede di catetere, emorragia cerebrale, emorragia congiuntivale, contusione, cistite emorragica, coagulazione intravascolare disseminata, ulcera duodenale con emorragia, epistassi, contusione oculare, emorragie gastrointestinali, sanguinamento gengivale, emartrosi, ematemesi, ematochezia, ematoma, ematuria, emottisi, sanguinamento mestruale abbondante, emorragia dell'intestino crasso, melena, emorragia della bocca, emorragia delle mucose, ematoma in bocca, ematoma peritoneale, petecchie, emorragia della faringe, emorragia post-operatoria, emorragia polmonare, porpora, emorragia retinica, ematoma subdurale, ematoma traumatico, emorragia tumorale, emorragia nel tratto gastrointestinale superiore e sanguinamento vaginale.

³⁾ Ipogammaglobulinemia include le voci: immunoglobuline ridotte, immunoglobuline A ematiche ridotte, immunodeficienza, immunoglobuline G ematiche ridotte, immunoglobuline M ematiche ridotte, immunodeficienza comune variabile, ipogammaglobulinemia.

⁴⁾ Malattia del trapianto verso l'ospite (GVHD) include le voci: GVHD, GVHD nel tratto gastrointestinale, GVDH nella cute.

⁵⁾ Ipoalbuminemia include le voci: albumina ematica ridotta e ipoalbuminemia.

⁶⁾ Iperferritinemia include le voci: iperferritinemia e ferritina ematica aumentata.

⁷⁾ Disturbo del sonno include le voci: disturbo del sonno, insonnia e incubi.

⁸⁾ Vaneggiamento include le voci: agitazione, vaneggiamento, allucinazione, allucinazione visiva, irritabilità ed esagitazione.

⁹⁾ Cefalea include le voci: cefalea ed emicrania.

¹⁰⁾ Encefalopatia include le voci: riduzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato mentale, automatismo, disturbo cognitivo, stato confusionale, alterazione dell'attenzione, encefalopatia, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, sonnolenza, letargia, compromissione della memoria, encefalopatia metabolica e pensiero anormale.

¹¹⁾ Capogiro include le voci: capogiro, presincope e sincope.

¹²⁾ Neuropatia periferica include le voci: disestesia, parestesia, neuropatia sensitiva periferica, neuropatia periferica, iperestesia e ipoestesia.

¹³⁾ Tremore include le voci: discinesia e tremore.

¹⁴⁾ Disfunzione motoria include le voci: spasmi muscolari, contrazione muscolare, mioclono e miopatia.

¹⁵⁾ Crisi convulsiva include le voci: crisi convulsiva, crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate e stato epilettico.

¹⁶⁾ Disturbo dell'eloquio include le voci: disturbo dell'eloquio, disartria e afasia.

¹⁷⁾ Nevralgia include le voci: nevralgia e ischialgia.

¹⁸⁾ Atassia include le voci: atassia e dismetria.

¹⁹⁾ Compromissione della vista include le voci: visione offuscata e compromissione della vista.

²⁰⁾ Tachicardia include le voci: tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare e tachicardia.

²¹⁾ Insufficienza cardiaca include le voci: insufficienza cardiaca, disfunzione del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca congestizia e disfunzione ventricolare destra.

²²⁾ Ipotensione include le voci: ipotensione e ipotensione ortostatica.

²³⁾ Trombosi include le voci: trombosi venosa profonda, embolia, embolia polmonare, trombosi, trombosi della vena cava e trombosi venosa.

²⁴⁾ Tosse include le voci: tosse, tosse produttiva e sindrome delle vie aeree superiori con tosse.

²⁵⁾ Dispnea include le voci: insufficienza respiratoria acuta, dispnea, dispnea da sforzo, sofferenza respiratoria e insufficienza respiratoria.

²⁶⁾ Dolore orofaringeo include le voci: dolore orale e dolore orofaringeo.

²⁷⁾ Edema polmonare include le voci: edema polmonare acuto ed edema polmonare.

²⁸⁾ Dolore addominale include le voci: dolore addominale, dolore addominale superiore e fastidio addominale.

²⁹⁾ Enzimi epatici aumentati include le voci: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, enzimi epatici aumentati e transaminasi aumentate.

³⁰⁾ Eruzione cutanea include le voci: dermatite, dermatite acneiforme, dermatite da contatto, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare ed esantema pruriginoso.

³¹⁾ Dolore muscoloscheletrico include le voci: dolore dorsale, dolore osseo, dolore ai fianchi, dolore al petto di natura muscoloscheletrica, dolore al sistema muscoloscheletrico, dolore alla nuca, dolore toracico non di origine cardiaca.

³²⁾ Lesione renale acuta include le voci: lesione renale acuta, anuria, azotemia, creatinina ematica anormale, creatinina ematica aumentata, insufficienza nella funzione renale, disfunzione tubulare renale e necrosi tubulare renale.

³³⁾ Stanchezza include le voci: stanchezza e malessere.

³⁴⁾ Edema include le voci: sovraccarico di liquidi, ritenzione di liquidi, edema periferico, edema generalizzato, edema localizzato, edema della faccia e tumefazione periferica.

³⁵⁾ Dolore include le voci: dolore e dolore agli arti.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Sindrome da rilascio di citochine

Nello studio clinico attualmente in corso condotto su pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B (n = 79), la sindrome da rilascio di citochine è stata riportata nel 77% dei pazienti (48% di grado 3 o 4). Due casi di decesso si sono verificati entro 30 giorni dall'infusione di Kymriah, comprendenti un paziente deceduto per progressione di leucemia in associazione a potenziale sindrome da rilascio di citochine e un paziente con emorragia intracranica fatale, sopraggiunta nel corso di una sindrome da rilascio di citochine in risoluzione accompagnata da sindrome del compartimento addominale, coagulopatia e insufficienza nella funzione renale.

Nello studio clinico attualmente in corso condotto su pazienti con DLBCL (n = 115), la sindrome da rilascio di citochine è stata riportata nel 57% dei pazienti (23% di grado 3 o 4).

Nello studio ancora in corso con pazienti affetti da LF (n = 97), nel 50% dei pazienti è stata riportata sindrome da rilascio di citochine. Non sono stati riportati eventi di grado 3 o 4; una segnalazione di evento di CRS con inizio > 1 anno dopo il trattamento con Kymriah ha avuto esito fatale.

Negli studi con pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da LLA a cellule B e da DLBCL, la sindrome da rilascio di citochine è stata classificata in base alla scala Penn come segue:

grado 1: reazioni lievi, che richiedono trattamenti di supporto; grado 2: reazioni moderate, che richiedono terapie per via endovenosa; grado 3: reazioni gravi, che richiedono la somministrazione di vasopressori a basso dosaggio o di ossigeno supplementare; grado 4: reazioni potenzialmente pericolose per la vita, che richiedono vasopressori a dosaggio elevato o l'intubazione; grado 5: morte.

Nello studio sull'LF, la sindrome da rilascio di citochine è stata classificata in base ai criteri di Lee come segue: grado 1: lievi sintomi sistemici che richiedono un trattamento sintomatico; grado 2: sintomi che richiedono un intervento moderato, ad es. somministrazione di ossigeno a basso flusso o vasopressori a basso dosaggio; grado 3: sintomi che richiedono un intervento aggressivo, ad es. somministrazione di ossigeno ad alto flusso e vasopressori a elevato dosaggio; grado 4: sintomi potenzialmente fatali che richiedono intubazione; grado 5: morte.

Per informazioni sul trattamento clinico della sindrome da rilascio di citochine, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Infezioni e neutropenia febbrile

In seguito all'infusione di Kymriah, il 48% dei pazienti con LLA a cellule B ha riportato infezioni gravi (grado 3 e 4) potenzialmente pericolose per la vita o mortali. L'incidenza totale (tutti i gradi) era pari al 72% (non specificate = 57%, virali = 38%, batteriche = 27% e micotiche = 15%) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nelle 8 settimane successive all'infusione di Kymriah, il 43% dei pazienti ha riportato infezioni di qualsiasi natura.

Il 34% dei pazienti con DLBCL ha riportato infezioni gravi (grado 3 e 4) potenzialmente pericolose per la vita o mortali. L'incidenza totale (tutti i gradi) era pari al 58% (non specificate = 48%, batteriche = 15%, micotiche = 11% e virali = 11%) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nell'arco di 8 settimane, il 37% dei pazienti ha riportato infezioni di qualsiasi natura.

Nei pazienti affetti da LF, il 16% ha riportato infezioni gravi (grado 3 o 4). L'incidenza totale (tutti i gradi) era pari al 50% (non specificate 36%, virali 17%, batteriche 6% e micotiche 2%) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nell'arco di 8 settimane, il 19% dei pazienti ha riportato infezioni di qualsiasi natura.

Nel 34% dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, nel 17% dei pazienti con DLBCL e nel 12% dei pazienti con LF è stata osservata neutropenia febbrile grave (grado 3 o 4). Per informazioni sul trattamento della neutropenia febbrile prima e dopo l'infusione di Kymriah, consultare «Avvertenze e misure precauzionali».

Citopenie prolungate

Le citopenie si verificano molto frequentemente in caso di precedenti chemioterapie e durante la terapia con Kymriah.

In tutti i pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, sono state riportate citopenie di grado 3 e 4 qualche tempo dopo l'infusione di Kymriah in base a risultati di laboratorio, con una durata di più di 28 giorni dopo l'infusione, tra cui leucopenia (57%), neutropenia (54%), linfopenia (44%), trombocitopenia (42%) e anemia (13%).

Tutti i pazienti adulti con DLBCL hanno avuto citopenie di grado 3 e 4 qualche tempo dopo l'infusione con Kymriah. Le citopenie di grado 3 e 4 durate più di 28 giorni includevano trombocitopenia (39%), linfopenia (29%), neutropenia (25%), leucopenia (21%) e anemia (14%).

Il 99% dei pazienti adulti con LF ha avuto citopenie di grado 3 e 4 qualche tempo dopo l'infusione con Kymriah. Le citopenie di grado 3 e 4 durate oltre il giorno 28 dopo l'infusione di Kymriah includevano linfopenia (23%), trombocitopenia (17%), neutropenia (16%), leucopenia (13%) e anemia (emoglobina ridotta) (3%).

Effetti collaterali neurologici

La maggior parte degli eventi neurotossici si è verificata nelle 8 settimane successive all'infusione ed era di natura transitoria.

Dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, il 39% ha riportato manifestazioni di encefalopatia e/o vaneggiamento (grado 3 o 4 nel 13%) nelle 8 settimane successive all'infusione di Kymriah. Dei pazienti con DLBCL, il 20% ha riportato manifestazioni di encefalopatia e/o vaneggiamento (grado 3 o 4 nell'11%) nelle 8 settimane successive all'infusione di Kymriah.

Nei pazienti con LF, il 9% dei pazienti (1% di grado 3 o 4) ha riportato tali manifestazioni nelle 8 settimane successive all'infusione di Kymriah.
Per la gestione clinica delle neurotossicità cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Ipogammaglobulinemia

L'ipogammaglobulinemia è stata segnalata nel 53% dei pazienti con LLA r/r, nel 17% dei pazienti con DLBCL r/r e nel 17% dei pazienti con LF trattati con Kymriah.

Le donne in gravidanza che hanno ricevuto Kymriah possono sviluppare ipogammaglobulinemia. Il livello di immunoglobuline nei neonati di madri trattate con Kymriah deve essere verificato.

Immunogenicità

Negli studi clinici, l'immunogenicità umorale di tisagenlecleucel è stata misurata mediante la determinazione degli anticorpi anti-CAR19 murino (anti-mCAR19) nel siero prima e dopo la somministrazione. La maggior parte dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA (B2202; 91.1%), dei pazienti adulti con DLBCL (C2201; 93.9%) così come dei pazienti adulti con LF (E2202; 66.0%) è risultata positiva per gli anticorpi anti-mCAR19 prima della somministrazione.

Gli anticorpi anti-mCAR19 indotti dal trattamento sono stati rilevati nel 40.5% dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA, nell'8.7% dei pazienti adulti con DLBCL e nel 28.7% dei pazienti adulti con LF. Gli anticorpi anti-mCAR19 preesistenti e indotti dal trattamento non hanno avuto alcun impatto sulla risposta clinica né alcuna influenza sull'espansione e la persistenza di tisagenlecleucel. Non c'è evidenza che la presenza di anticorpi anti-mCAR19 preesistenti e indotti dal trattamento influisca sulla sicurezza o sull'efficacia di Kymriah.

Risposte di immunogenicità delle cellule T non sono state osservate nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, nei pazienti adulti con DLBCL r/r né nei pazienti adulti con LF.

Popolazione pediatrica – Linfoma non Hodgkin

33 pazienti pediatrici con linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B recidivante o refrattario sono stati trattati con tisagenlecleucel (C2202, BIANCA) nell'ambito di uno studio di fase II. L'esperienza generale con riferimento alla sicurezza in pazienti pediatrici e giovani adulti con NHL a cellule B mature CD19+ r/r è risultata comparabile relativamente al profilo di sicurezza noto di tisagenlecleucel.

Effetti indesiderati da segnalazioni spontanee e dalla letteratura (frequenza non nota)

I seguenti effetti indesiderati derivano dalle esperienze con Kymriah dopo l'omologazione, ovvero da segnalazioni spontanee, dalla letteratura, da programmi di accesso ampliati e da studi clinici, ad eccezione degli studi registrativi di tutto il mondo. Poiché questi eventi derivano da segnalazioni spontanee da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimarne con esattezza la frequenza o stabilire una correlazione causale con l'esposizione a tisagenlecleucel.

Frequenza non nota: reazione anafilattica/reazione all'infusione, neurotossicità, tumori maligni secondari originati da cellule T.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non applicabile.

Codice ATC

L01XL04

Meccanismo d'azione

Tisagenlecleucel è una terapia antitumorale immunocellulare autologa che consiste nella riprogrammazione delle cellule T del paziente con un transgene codificante un recettore chimerico per l'antigene (chimeric antigen receptor, CAR) per identificare ed eliminare le cellule che esprimono l'antigene CD19. Il CAR è costituito da un frammento di anticorpo murino a catena singola che riconosce l'antigene CD19 ed è collegato ai domini di segnalazione intracellulare di 4-1BB (CD137) e CD3 zeta. Il componente CD3 zeta è fondamentale per iniziare l'attivazione delle cellule T e l'attività antitumorale, mentre 4-1BB accresce l'espansione e la persistenza di Kymriah. In seguito al legame con le cellule che esprimono l'antigene CD19, il CAR trasmette un segnale che promuove l'espansione delle cellule T, l'eliminazione delle cellule bersaglio e la persistenza di Kymriah.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

Kymriah è un prodotto a base cellulare e non si ritiene che possa provocare un prolungamento dell'intervallo QT. Per tali ragioni, non sono stati condotti studi formali sull'intervallo QT.

Efficacia clinica

Leucemia linfoblastica acuta (LLA)

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con Kymriah in pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B in recidiva o refrattaria (r/r) sono state valutate in tre studi in aperto, a braccio singolo (205 pazienti infusi in totale). In tutti i pazienti, sono stati raccolti e crioconservati prodotti di leucoaferesi prima e durante l'ingresso in studio.

CCTL019B2202

Lo studio registrativo (B2202) è uno studio di fase II multicentrico, a braccio singolo, condotto su pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B r/r, refrattaria alla chemioterapia, in recidiva dopo SCT allogenico o dopo due o più linee terapeutiche nel midollo osseo o per la quale l'SCT allogenico non rappresenta un'opzione di trattamento possibile.

I pazienti con le seguenti sindromi genetiche con disturbi congeniti dell'emopoiesi (bone-marrow failure) sono stati esclusi dallo studio:

anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, sindrome di Shwachman-Diamond o altri disturbi dell'emopoiesi; i pazienti con la sindrome di Down sono stati inclusi nello studio. I pazienti con linfoma/leucemia di Burkitt non erano ammessi (ad es. pazienti con LLA a cellule B differenziate, leucemia con LLA a cellule B [sIg positiva e positività kappa o lambda limitata], con morfologia FAB L3 e/o traslocazione MYC).

Dei 97 pazienti arruolati, 79 hanno ricevuto Kymriah, mentre 18 pazienti (19%) hanno interrotto lo studio prima dell'infusione di Kymriah (7 pazienti sono morti, 8 pazienti non hanno potuto ottenere l'infusione a causa di problemi legati alla produzione di Kymriah, 3 pazienti a causa di eventi indesiderati).

I pazienti infusi avevano tra i 3 e i 24 anni con un'età mediana di 11 anni; il 8% presentava una malattia refrattaria primaria. Il 61% dei pazienti aveva precedentemente ricevuto un trapianto di cellule staminali. L'età mediana di tutti i pazienti arruolati nello studio era pari a 11 anni con un range compreso tra 3 e 27 anni; l'8% presentava una malattia refrattaria primaria. Il 61% dei pazienti arruolati aveva precedentemente ricevuto un SCT. La maggior parte dei pazienti (69/79, 87%) ha ricevuto una terapia ponte in attesa di ricevere Kymriah. In totale, 76 su 79 pazienti infusi con Kymriah hanno ricevuto chemioterapia linfodepletiva dopo l'arruolamento nello studio e prima dell'infusione di Kymriah.

Per ricevere l'infusione, il 77% dei pazienti è stato ricoverato in ospedale con una dimissione mediana al giorno 21. Di questi, il 68% è rimasto in ospedale per almeno 10 giorni dopo l'infusione. Del 23% dei pazienti inizialmente non ricoverati in ospedale per l'infusione, l'83% è stato ricoverato in un secondo momento.

L'efficacia di Kymriah è stata valutata da un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee) mediante l'endpoint primario del tasso di remissione complessiva (overall remission rate, ORR), che comprendeva la migliore risposta complessiva come remissione completa (complete remission, CR) o la remissione completa con recupero ematico incompleto (CRi) nei 3 mesi successivi all'infusione. L'efficacia è stata ulteriormente determinata mediante la durata della remissione (duration of remission, DOR) e la percentuale dei pazienti che hanno raggiunto CR o CRi con malattia residua minima (minimal residual disease, MRD) < 0.01% (misurata mediante citometria a flusso (MRD-negativa)). Il tempo mediano dall'infusione di Kymriah all'LPLV (17 novembre 2022) è stato di 79.4 mesi (range: da 59.7 a 90.3). I risultati sull'efficacia del presente studio sono riportati nella Tabella 1.

L'ORR era costante tra tutti i sottogruppi. Otto pazienti che avevano ricevuto l'infusione di Kymriah sono stati sottoposti a un trapianto mentre erano in remissione.

Tabella 1 Studio B2202: risultati di efficacia in pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B in recidiva/refrattaria

Gruppi di pazienti speciali

Non sono state osservate differenze in termini di efficacia o sicurezza tra le diverse fasce d'età.

Pazienti affetti da leucemia con coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC)

L'esperienza sull'impiego di Kymriah nei pazienti affetti da leucemia o linfoma con coinvolgimento attivo del SNC è limitata. Pertanto, i rischi e i benefici non sono stati studiati in questa popolazione.

Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con Kymriah in pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) in recidiva o refrattario (r/r) sono state valutate in uno studio registrativo in aperto, a braccio singolo. Dei 167 pazienti arruolati nello studio, 115 hanno ricevuto l'infusione (99 pazienti nella coorte principale e 16 pazienti nella coorte A).

CCTL019C2201

Lo studio registrativo (C2201) è uno studio di fase II multicentrico, a braccio singolo, condotto su pazienti adulti con DLBCL in recidiva o refrattario, che hanno ricevuto ≥2 linee di chemioterapia, incluso rituximab e antracicline, o in recidiva dopo trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (autologous haematopoietic stem cell transplantation, HSCT). Dallo studio C2201 sono stati esclusi i pazienti con linfoma con coinvolgimento attivo del SNC (active CNS involvement by malignancy) così come i pazienti con linfoma a grandi cellule B ricco in cellule T/istiociti (THRBCL), linfoma cutaneo primario a grandi cellule B, linfoma primario del mediastino a cellule B (PMBCL), DLBCL EBV-positivo nei pazienti di età avanzata, sindrome di Richter e linfoma di Burkitt. Dei 167 pazienti arruolati nello studio, 115 hanno ricevuto un'infusione di Kymriah. Circa il 31% dei pazienti ha interrotto lo studio prima di assumere Kymriah. Tredici pazienti (8%) non hanno ricevuto Kymriah a causa di errori di produzione. Altri motivi di interruzione prima dell'infusione di Kymriah: morte (n = 16; 10%), decisione del medico/progressione della malattia sottostante (n = 16, 10%), decisione del paziente (n = 2; 1%), effetti indesiderati (n = 4; 2%) e violazione del protocollo (n = 1, 1%) durante l'attesa della produzione di Kymriah nell'ambito dello studio clinico.

L'età mediana dei pazienti infusi era di 56 anni (range: da 22 a 76 anni), il 77% dei pazienti presentava una malattia in stadio III-IV all'ingresso nello studio, il 51% aveva già ricevuto 3 o più linee terapeutiche per il DLBCL. Il 49% dei pazienti aveva precedentemente ricevuto un trapianto di cellule staminali. Il 55% dei pazienti era refrattario all'ultima linea terapeutica. L'età mediana di tutti i pazienti arruolati nello studio era pari a 58 anni (range compreso tra 22 e 76 anni). Il 78% dei pazienti presentava una malattia di stadio III-IV all'ingresso nello studio, il 53% aveva già ricevuto 3 o più linee terapeutiche. Il 44% dei pazienti aveva precedentemente ricevuto un SCT. Il 59% era refrattario all'ultima linea terapeutica.

In tutti i pazienti (n = 167, ossia tutti i pazienti arruolati nello studio), è stato raccolto e crioconservato materiale di leucoaferesi prima e durante l'ingresso in studio. La maggior parte dei pazienti infusi (103 su 115, 90%) ha ricevuto una terapia ponte durante l'attesa di Kymriah, e 107 su 115 pazienti (93%) hanno ricevuto una chemioterapia linfodepletiva. Kymriah è stato somministrato come dose singola per via endovenosa presso un centro clinico qualificato per il trattamento con Kymriah in regime ospedaliero e ambulatoriale. Il range di dosaggio omologato era di 1.0–5.0 × 10⁸ cellule T vitali CAR‑positive.

Per ricevere l'infusione, l'88% dei pazienti è stato ricoverato in ospedale con una dimissione mediana al giorno 15. Di questi, il 60% è rimasto in ospedale per almeno 10 giorni dopo l'infusione. Del 12% dei pazienti inizialmente non ricoverati in ospedale per l'infusione, il 50% è stato ricoverato in un secondo momento.

L'efficacia di Kymriah è stata valutata in base all'endpoint primario corrispondente al miglior tasso di risposta globale (ORR), che include risposta completa (CR) e risposta parziale (PR) come determinato dalla valutazione IRC basata sulla classificazione di Lugano (Cheson et al. 2014), nonché in base agli endpoint secondari inclusa la durata della risposta (DOR) (Tabella 2). L'endpoint primario è stato determinato su 99 pazienti trattati a livello mondiale che hanno ricevuto Kymriah, prodotto nella sede di Novartis degli Stati Uniti, i quali erano stati osservati per almeno tre mesi o avevano interrotto lo studio in anticipo dopo la somministrazione di Kymriah. Il tempo mediano dall'infusione di Kymriah all'LPLV è stato di 75.1 mesi (range: da 58.1 a 86.6).

Tra i 99 pazienti arruolati nell'analisi dell'endpoint primario, l'ORR migliore era pari al 54.5% (54/99) con un intervallo di confidenza (IC) al 95% (44.2%, 64.6%). 41 pazienti (41.4%) hanno raggiunto una CR e 13 (13.1%) una PR. Dei 41 pazienti che hanno raggiunto una risposta completa (CR), 16 pazienti hanno inizialmente mostrato una risposta globale sotto forma di risposta parziale (PR), la quale nel corso del tempo è progredita in CR, con il raggiungimento di una conversione da PR a CR nella maggior parte dei pazienti (13/16) nei 6 mesi successivi all'infusione di tisagenlecleucel. L'ORR era principalmente costante tra diversi sottogruppi demografici e prognostici, ad eccezione dei 14 pazienti di età inferiore ai 40 anni, fra i quali erano presenti solo una CR e una PR. Poiché il numero di pazienti di età inferiore ai 40 anni era esiguo, le conclusioni sull'efficacia che è possibile trarre in questo gruppo di pazienti sono limitate.

Nessuno dei pazienti che hanno ricevuto un'infusione di Kymriah è stato sottoposto a trapianto dopo aver raggiunto la CR o la PR.

Tabella 2 Studio C2201: risultati di efficacia in pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) in recidiva o refrattario in seguito a due o più linee di terapia sistemica

Pazienti pediatrici

Uno studio di fase II con tisagenlecleucel (C2202, BIANCA) è stato condotto su 34 pazienti tra bambini e giovani adulti affetti da linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B recidivante o refrattario. Su 33 pazienti trattati con Kymriah, 28 (di cui 24 di età compresa tra 3 e 17 anni e 4 di età compresa tra 20 e 22 anni) avevano presentato prima dell'infusione una malattia misurabile e sono stati presi in considerazione per le analisi di efficacia (efficacy analysis set, EAS). Questo gruppo ha incluso pazienti con linfoma di Burkitt (n = 15), linfoma diffuso a grandi cellule B (n = 8), linfoma primitivo del mediastino a cellule B (n = 3), linfoma della zona grigia (n = 1) e linfoma ad alto grado di malignità con riarrangiamenti di MYC e BCL2 (n = 1). Questi pazienti avevano un'età mediana di 14.0 anni (range: 3–22 anni), 9 (32.1%) erano di sesso femminile, 19 (67.9%) di sesso maschile. Avevano ricevuto un numero mediano di 1 pregressa linea di terapia (range: 1–3), il 17.9% era stato precedentemente sottoposto a un (1) trapianto di cellule staminali emopoietiche. Nell'attesa di iniziare il trattamento con Kymriah, il 96.4% dei pazienti infusi era stato sottoposto a chemioterapia ponte. I pazienti avevano ricevuto la dose consentita di tisagenlecleucel per l'indicazione LLA.

I risultati ottenuti sulla popolazione sottoposta ad analisi di efficacia (n = 28) hanno evidenziato una ORR del 32.1% (IC 95%: 15.9; 52.4) con una CR del 7.1%. L'analisi per sottogruppi ha mostrato una ORR più bassa nei pazienti con linfoma di Burkitt (20%, IC 95%: 4.3; 48.1) rispetto a quelli con linfoma diffuso a grandi cellule B (37.5%, IC 95%: 8.5; 75.5) o altre diagnosi che erano stati inclusi nello studio (60.0%, IC 95%: 14.7; 94.7). Il fatto che i dati relativi al trattamento di pazienti pediatrici con linfoma non Hodgkin a cellule B r/r siano limitati a 33 pazienti non consente di trarre conclusioni definitive sull'efficacia in questo gruppo di pazienti. La limitatezza dei dati disponibili non offre indicazioni relativamente a un beneficio nella popolazione oggetto di studio.

Linfoma follicolare (LF)

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con Kymriah in pazienti adulti con linfoma follicolare (LF) recidivante o refrattario (r/r) è stata valutata in uno studio a braccio singolo, multicentrico, in aperto, di fase II.

CCTL019E2202

Lo studio registrativo E2202 (studio ELARA) è uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto, di fase II condotto su pazienti adulti con LF r/r. Lo studio include pazienti refrattari a una seconda o successiva linea di terapia sistemica (inclusa una con anticorpi anti-CD20 e una con agenti alchilanti) o che ha avuto una recidiva entro sei mesi dal termine di una terapia di mantenimento con anticorpi anti-CD20 dopo almeno due linee di terapia oppure che ha avuto una recidiva dopo un trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). I pazienti inclusi hanno ricevuto una mediana di 4 (range: 2–13) linee di terapia precedenti. Il 75.5% (74) dei pazienti ha ricevuto ≥3 linee di terapia precedenti. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con infezioni attive o gravi, linfoma trasformato o altri linfomi aggressivi, pregresso HSCT allogenico o patologie con partecipazione attiva dell'SNC.

Dei 98 pazienti che hanno partecipato allo studio e che sono stati sottoposti a leucoaferesi, 97 hanno ricevuto un'infusione di Kymriah. Prima dell'infusione, un paziente ha ottenuto una risposta completa riconducibile alla sua precedente linea di terapia; di conseguenza è stato escluso dallo studio prima dell'infusione in base alla decisione del medico. Dei 97 pazienti che hanno ricevuto l'infusione di Kymriah, 94 avevano una malattia misurabile al basale e sono stati inclusi nell'analisi di efficacia (Efficacy Analysis Set [EAS]). Kymriah è stato somministrato a tutti i pazienti inclusi nello studio.

I 94 pazienti della popolazione di efficacia mostravano le seguenti caratteristiche cliniche rilevanti: l'età media era di 57 anni (range da 29 a 73 anni), l'86% dei pazienti aveva una malattia allo stadio III-IV al basale, il 61% aveva un punteggio FLIPI elevato, il 65% aveva una malattia estesa al basale, il 79% era refrattario all'ultima linea di trattamento, il 69% era doppiamente refrattario, il 37% aveva precedentemente ricevuto un trapianto autologo di cellule staminali e il 65% aveva mostrato progressione della malattia entro 24 mesi (POD24) dopo l'inizio della prima terapia combinata anti-CD20. 44 pazienti (47%) hanno ricevuto una terapia ponte tra la leucoaferesi e la somministrazione di Kymriah e tutti i pazienti hanno ricevuto una chemioterapia linfodepletiva. A tutti i pazienti che hanno ricevuto un'infusione, Kymriah è stato somministrato come dose singola endovenosa in regime stazionario o ambulatoriale (18%).

L'efficacia è stata valutata in base all'endpoint primario del tasso di risposta completa (CRR), determinato da una valutazione IRC basata sulla classificazione di Lugano (Cheson et al. 2014), nonché in base agli endpoint secondari di tasso di risposta globale (ORR), durata della risposta (DOR) e della sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo l'IRC nonché della sopravvivenza globale (OS). La prima valutazione della patologia sarà eseguita 3 mesi dopo l'infusione.

Dei 94 pazienti con patologia misurabile prima dell'infusione, inclusi nell'analisi di efficacia e con un periodo di follow-up mediano di 29 mesi, in 64 pazienti (68%, IC 95%: 57.7; 77.3) è stata osservata una CR; 17 (18%) hanno raggiunto una PR. L'ORR secondo la valutazione IRC era dell'86% (81 pazienti) (IC 95%: 77.5; 92.4). Tutti i responder mostravano una risposta (CR o PR) in occasione della prima valutazione della patologia effettuata dopo l'infusione. Dei 65 pazienti che hanno raggiunto una CR, 14 pazienti avevano inizialmente raggiunto una PR. Nella maggior parte dei pazienti, entro 6 mesi dopo l'infusione è stato possibile rilevare una CR. Nessuno dei pazienti che ha ricevuto l'infusione di Kymriah ha dovuto essere sottoposto a trapianto nel periodo in cui mostrava una risposta alla terapia (CR o PR).

La probabilità per un paziente di ottenere una risposta duratura (DOR) ≥9 mesi era del 77% (IC 95%: 65.4; 84.6), mentre la probabilità per un paziente, che aveva mostrato CR, di ottenere una risposta duratura ≥9 mesi era dell'89% (IC 95%: 77.6; 94.4). La probabilità di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 12 mesi era pari al 67% (IC 95%: 56.3; 75.9), mentre la probabilità di sopravvivenza (OS) a 12 mesi era del 95% (IC 95%: 88.1; 98.2).

Tabella 3 Studio E2202: Risultati di efficacia nei pazienti adulti con LF recidivante/refrattario

Immagine 1 Diagramma di Kaplan-Meier della durata della risposta (DOR) secondo valutazione IRC (Efficacy Analysis Set [EAS])

- Il tempo è relativo all'inizio della risposta, 1 mese = 30.4375 giorni.

Immagine 2 Diagramma di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo valutazione IRC (EAS)

- Il punto temporale è relativo all'infusione di tisagenlecleucel, 1 mese = 30.4375 giorni.

Indicazione sperimentale (linfoma non Hodgkin, NHL)

In un'indicazione sperimentale è stato condotto uno studio di fase III, CCTL019H2301 (BELINDA) cui hanno partecipato 322 pazienti affetti da NHL aggressivo, che a distanza di 365 giorni dopo l'ultima dose di immunochemioterapia di prima linea erano risultati refrattari o avevano evidenziato una recidiva ed erano per questo candidati al trapianto di cellule staminali (SCT). I pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 a ricevere un trattamento con tisagenlecleucel o la terapia standard (SOC), definita come immunochemioterapia a base di platino, seguita da una chemioterapia ad alte dosi (HDCT) e, nel caso di risposta al trattamento, da trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (HSCT).

Considerando l'endpoint primario di sopravvivenza libera da eventi (EFS), non sono state rilevate differenze statisticamente significative tra tisagenlecleucel e SOC (log rank test stratificato p = 0.69, a una coda). Dopo un follow-up mediano di 10 mesi (range: 2.9; 23.2) la EFS mediana (IC 95%) è risultata di 3.0 mesi per tisagenlecleucel (IC 95%: 2.9; 4.2) e 3.0 mesi per SOC (IC 95%: 3.0; 3.5). La sopravvivenza globale (OS) non è stata analizzata, in quanto l'endpoint primario EFS non era risultato significativo. La OS mediana è stata di 16.9 mesi (IC 95%: 11.1, NS) nel braccio tisagenlecleucel e 15.3 mesi (IC 95%: 12.3, NS) nel braccio SOC. Ottantuno pazienti (50.6%) del braccio SOC sono passati al trattamento con tisagenlecleucel, che è stato loro somministrato sotto forma di infusione.

Nell'ambito dello studio non sono stati osservati segnali di sicurezza per tisagenlecleucel.

In seguito alla somministrazione di Kymriah in pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, in pazienti con DLBCL r/r e in pazienti con LF r/r, Kymriah mostrava generalmente una iniziale rapida espansione seguita da un declino bi-esponenziale più lento. Tutte le metriche relative all'esposizione in vivo (AUC_0-28d e C_max) erano correlate a un'elevata variabilità interindividuale per tutte le indicazioni.

Cinetica cellulare in pazienti pediatrici con LLA a cellule B

I parametri sulla cinetica cellulare di tisagenlecleucel sono riassunti nella Tabella 4.

L'espansione massima (C_max) misurata mediante PCR quantitativa in tempo reale (qPCR) era maggiore di circa il 50.2% nei pazienti con CR/CRi (n = 114, in base al numero di pazienti con parametri analizzabili) rispetto ai non responder (NR) (n = 10). Nei pazienti non responder (n = 12) è stata osservata un'espansione ritardata e inferiore rispetto ai pazienti responder (n = 114).

Tabella 4 Parametri sulla cinetica cellulare di tisagenlecleucel in pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B r/r (B2202, B2205J)

Cinetica cellulare in pazienti con DLBCL

La Tabella 5 riportata di seguito include un riassunto dei parametri sulla cinetica cellulare di tisagenlecleucel nei pazienti con DLBCL.

Tabella 5 Parametri sulla cinetica cellulare di tisagenlecleucel in pazienti con DLBCL r/r.

Cinetica cellulare nei pazienti con LF

La Tabella 6 riportata di seguito include un riassunto dei parametri sulla cinetica cellulare di tisagenlecleucel nei pazienti con LF secondo la BOR.

In base alla BOR clinica, la media geometrica dell'AUC_0-84d nei pazienti responder (CR e PR) era simile a quella dei non responder (SD e PD). Tuttavia, la media geometrica dell'AUC_0-28d nei pazienti responder era del 186% maggiore rispetto a quella dei non responder, mentre la media geometrica della C_max nei responder era del 109% maggiore rispetto a quella dei non responder. Tenendo conto dell'elevata variabilità interindividuale, del ridotto numero di non responder e della sovrapposizione dei rapporti di espansione tra responder e non responder, è necessario esercitare cautela nell'interpretare le differenze di esposizione.

Tabella 6 Parametri sulla cinetica cellulare di tisagenlecleucel in pazienti con LF recidivante/refrattario

Terapia concomitante con tocilizumab e corticosteroidi

Nei pazienti trattati con tocilizumab o corticosteroidi per la CRS, il transgene di tisagenlecleucel prosegue la propria espansione e persiste dopo la somministrazione di tocilizumab e steroidi.

Assorbimento

Non applicabile. Kymriah è un'immunoterapia a cellule T somministrata per via endovenosa.

Distribuzione

Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, è stato dimostrato che Kymriah permane nel sangue e nel midollo osseo rispettivamente per 5 anni e 6 mesi. La ripartizione di Kymriah dal sangue verso il midollo osseo era del 51% della quantità presente nel sangue al giorno 28, mentre era pari al 67% ai mesi 3 e 6, rispettivamente. Inoltre, Kymriah rimane attivo fino a un anno nel liquido cerebrospinale dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B (studio B2101J).

Nei pazienti con DLBCL (studio C2201), Kymriah è stato rilevato fino a cinque anni nel sangue periferico e fino al mese 9 nel midollo osseo nei pazienti con risposta completa. La ripartizione sangue-midollo osseo di Kymriah nel midollo osseo era pari a quasi il 70% della quantità presente nel sangue al giorno 28 e al 50% al mese 3 sia nei pazienti responder che nei pazienti non responder.

Nei pazienti con LF (studio E2202), Kymriah è stato rilevato fino a 18 mesi nel sangue periferico e fino al mese 3 nel midollo osseo nei pazienti con risposta completa. La ripartizione sangue-midollo osseo nel midollo osseo era pari al 54% al mese 3 sia nei pazienti responder che nei pazienti non responder.

Metabolismo

Non applicabile. Kymriah è una terapia immunocellulare.

Eliminazione

Il profilo di eliminazione di Kymriah include un declino bi-esponenziale nel sangue periferico e nel midollo osseo.

Linearità/non linearità

Poiché la dose e i parametri cinetici cellulari sono indipendenti fra loro, non esiste alcuna relazione apparente tra AUC_0–28d o C_max e la dose.

Pazienti anziani (dai 65 anni)

I grafici di dispersione dei parametri di cinetica cellulare rispetto all'età (22–76 anni nei pazienti con DLBCL e 29–73 anni nei pazienti con LF) non hanno mostrato una relazione significativa tra i parametri di cinetica cellulare (AUC_0–28d e C_max) e l'età.

Genere

Il genere non è una caratteristica significativa che influenza l'espansione di tisagenlecleucel nei pazienti con LLA a cellule B, DLBCL o LF.

Gruppi etnici

Poiché la maggior parte dei pazienti trattati con Kymriah era di etnia caucasica, l'evidenza che l'etnia influenzi l'espansione di Kymriah in pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, in pazienti con DLBCL e in pazienti con LF è limitata. Nello studio B2202, il 73.4% dei pazienti era di etnia caucasica, il 12.7% di origine asiatica e il 13.9% di origine etnica diversa.

Nello studio C2201, l'85% dei pazienti era di etnia caucasica, il 9% di origine asiatica, il 4% di origine nera o afroamericana mentre l'appartenenza etnica di 3 pazienti (3%) non era nota.

Nello studio E2202, il 76% dei pazienti era di etnia caucasica, il 13% di origine asiatica, l'1% di origine nera o afroamericana mentre per il 10% dei pazienti l'appartenenza etnica non era nota.

Peso corporeo

Nei pazienti affetti da LLA, DLBCL e LF, in tutte le fasce di peso (LLA: da 14.4 a 137 kg; DLBCL: da 38.3 a 186.7 kg; LF: da 44.3 a 127.7 kg), i grafici di dispersione dei parametri di cinetica cellulare valutati mediante qPCR rispetto al peso non hanno dimostrato alcuna relazione apparente tra i parametri di cinetica cellulare e il peso.

Insufficienza renale

Kymriah è un prodotto a base cellulare e, sulla base del meccanismo d'azione, l'insufficienza renale non dovrebbe influenzare l'espansione di tisagenlecleucel né la cinetica cellulare. Di conseguenza, non sono stati condotti studi formali sull'insufficienza renale.

Precedente trapianto

Un trapianto precedente non ha avuto alcuna influenza sull'espansione o la persistenza di tisagenlecleucel nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, nei pazienti adulti con DLBCL nei pazienti con LF.

Insufficienza epatica

Kymriah è un prodotto a base cellulare e, sulla base del meccanismo d'azione, l'insufficienza epatica non dovrebbe influenzare l'espansione di tisagenlecleucel né la cinetica cellulare. Di conseguenza, non sono stati condotti studi formali sull'insufficienza epatica.

La valutazione di sicurezza non clinica di Kymriah si è focalizzata sui problemi di sicurezza relativi alla potenziale crescita cellulare non controllata in vitro e in vivo di cellule T trasdotte così come alla tossicità correlata alla dose, alla biodistribuzione e alla persistenza. Sulla base di questi studi, non sono stati identificati rischi di questo tipo.

Data la mancanza di modelli in vivo non clinici validati, non è stato possibile studiare la sindrome da rilascio di citochine (CRS) e la sindrome da lisi tumorale (SLT) durante gli studi sugli animali.

Farmacologia di sicurezza e tossicità per somministrazione ripetuta

Non sono stati effettuati studi su farmacologia di sicurezza poiché la distribuzione tissutale del bersaglio è limitata (ossia l'antigene CD19 viene espresso esclusivamente sulle cellule B nel sangue e sui tessuti linfatici) e poiché in base al principio della farmacologia (ossia la citotossicità correlata alle cellule T specifica per gruppo bersaglio) tali studi di sicurezza non sono giustificati.

Non sono stati effettuati studi sulla tossicità per somministrazione ripetuta.

Cancerogenicità e mutagenicità

I test di genotossicità e gli studi di cancerogenicità sui roditori non sono adatti per valutare il rischio di mutagenesi inserzionale per prodotti di terapia cellulare geneticamente modificati. Non sono stati definiti modelli animali alternativi adeguati.

Studi di espansione in vitro con cellule T CAR-positive (Kymriah) su donatori sani e pazienti (Kymriah) non hanno evidenziato alcuna trasformazione o immortalizzazione delle cellule T. Studi in vivo in topi immunocompromessi non hanno mostrato evidenza di crescita cellulare anormale né segni di espansione cellulare clonale fino a 7 mesi, che rappresenta il più lungo e significativo periodo di osservazione per modelli immunocompromessi di topo. Un'analisi del sito di inserzione genomica del vettore lentivirale è stata eseguita sui prodotti Kymriah ottenuti da 14 donatori individuali (12 pazienti e 2 partecipanti sani). Non vi sono state evidenze di integrazione preferenziale vicino a geni preoccupanti o crescita preferenziale di cellule che ospitano siti di integrazione preoccupanti.

Tossicità riproduttiva

Non sono stati condotti studi non clinici di tossicità riproduttiva a causa dell'assenza di un modello animale adeguato.

Studi sperimentali in animali giovani

Non sono stati condotti studi di tossicità su animali giovani.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di tollerabilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Indicazioni per la manipolazione (verifica e scongelamento della sacca per infusione)

La sacca per infusione deve essere collocata in una seconda sacca sterile durante lo scongelamento per proteggere i punti di accesso dalla contaminazione e per prevenire perdite nel caso improbabile di perdita della sacca per infusione. Kymriah deve essere scongelato a bagnomaria o a secco a una temperatura di 37 °C fino alla scomparsa del ghiaccio visibile nella sacca per infusione. Al termine del processo di scongelamento, la sacca deve essere immediatamente rimossa dal dispositivo di scongelamento e conservata a temperatura ambiente (20 °C–25 °C) fino all'infusione (per un massimo di 30 minuti infusione inclusa, cfr. «Posologia/impiego», sezione «Modo di somministrazione»). Se è stata ricevuta più di una sacca per infusione per dose di trattamento (il numero di sacche che compongono una dose è indicato nel certificato del lotto, [batch certificate]), la sacca successiva deve essere scongelata solo dopo aver infuso il contenuto della sacca precedente.

Kymriah non deve essere manipolato. Ad esempio, Kymriah non deve essere lavato (centrifugato e risospeso in una nuova soluzione) prima dell'infusione.

Ogni sacca per infusione deve essere esaminata per la presenza di eventuali rotture o crepe prima dello scongelamento. Se la sacca per infusione sembra essere stata danneggiata o presenta perdite, non deve essere usata per l'infusione e deve essere smaltita secondo le procedure locali per la sicurezza dei rifiuti biologici (cfr. «Posologia/impiego»).

Precauzioni particolari per il trasporto e lo smaltimento

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti da questo derivanti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Devono essere rispettate le linee guida locali sulla biosicurezza per la manipolazione e lo smaltimento di prodotti che contengono organismi geneticamente modificati.

Kymriah deve essere trasportato all'interno del laboratorio o dell'ospedale in contenitori chiusi, a prova di rottura e a tenuta stagna.

Rifiuti solidi e liquidi: tutto il materiale entrato in contatto con Kymriah deve essere trattato e smaltito come rifiuto potenzialmente infettivo secondo le procedure ospedaliere locali.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Kymriah deve essere conservato e trasportato in un sistema di monitoraggio della temperatura a ≤ -120 °C, ad es. in un contenitore per conservazione criogenica (Dewar) nella fase vapore dell'azoto liquido.

La data di scadenza è indicata sull'etichetta del prodotto. Scongelare solo al momento di utilizzo del prodotto.

Tenere Kymriah fuori dalla portata dei bambini.

Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento del medicamento, cfr. «Indicazioni per la manipolazione».

66778 (Swissmedic)

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz

Ottobre 2025