YESCARTA dispersion cellulaire sol perf (nc 05/19)

Principi attivi

YESCARTA (axicabtagene ciloleucel) è un trattamento immunoterapico a base di cellule T autologhe geneticamente modificate in modo da riconoscere l'antigene CD19. Per preparare YESCARTA, le cellule T del paziente vengono prelevate e modificate geneticamente ex vivo mediante trasduzione retrovirale in modo che esprimano un recettore chimerico per l'antigene (chimeric antigen receptor, CAR), contenente un frammento variabile a catena singola dell'anticorpo anti-CD19 (single chain variable fragment, scFv) di origine murina, legato al dominio costimolatorio di CD28 e al dominio di segnalazione di CD3-zeta.

Sostanze ausiliarie

Cryostor CS10 (DMSO, destrano 40), cloruro di sodio, albumina sierica umana (cloruro di sodio, N-acetil-DL-triptofano, acido caprilico, acqua), DMSO al 5%.

YESCARTA contiene circa 300 mg di sodio per sacca per infusione.

Dispersione per infusione.

Dispersione cellulare da limpida a opaca, di colore da bianco a rosso in singola sacca per infusione.

Ogni singola sacca per infusione di YESCARTA, specifica per il paziente, contiene una dispersione di 0,4 – 2 x 10⁸ cellule T CAR anti-CD19 in circa 68 ml, per una dose target di 2 x 10⁶ cellule T CAR anti-CD19 per kg di peso corporeo (intervallo: 1,0 x 10⁶ – 2,0 x10⁶ cellule/kg), con un massimo di 2 x 10⁸ cellule T CAR anti-CD19.

YESCARTA è un trattamento immunoterapico a base di cellule T autologhe geneticamente modificate dirette contro l'antigene CD19 ed è indicato nei pazienti adulti per il trattamento del

• linfoma diffuso a grandi cellule B (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) o linfoma a cellule B ad alto grado (high-grade B cell lymphoma, HGBL) refrattario alla chemioimmunoterapia di prima linea o recidivante entro 12 mesi dalla chemioimmunoterapia di prima linea.
• DLBCL o linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (primary mediastinal large B cell lymphoma, PMBCL) recidivanti o refrattari (r/r) dopo due o più linee di terapia sistemica.
• linfoma follicolare (LF) refrattario o recidivante dopo tre o più linee di terapia sistemica.

La terapia con YESCARTA deve essere avviata ed eseguita sotto la guida di un medico esperto nel trattamento di neoplasie ematologiche e debitamente formato sulla gestione dei pazienti trattati con YESCARTA, nonché sul trattamento della sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome, CRS) e della neurotossicità. YESCARTA deve essere somministrato da operatori sanitari debitamente istruiti alla somministrazione di YESCARTA nell'ambito di un centro di trattamento qualificato con accesso diretto a un'adeguata unità di terapia intensiva. Prima dell'infusione deve essere disponibile per l'impiego un minimo di 4 dosi di tocilizumab.

YESCARTA è un medicamento destinato esclusivamente all'uso autologo come singola infusione per via endovenosa (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La disponibilità di YESCARTA deve essere confermata prima dell'inizio del regime di terapia di deplezione linfocitaria (ovvero in base alla data in cui il medicamento è disponibile per la spedizione). Di solito occorrono circa 3-4 settimane per la produzione e il rilascio di YESCARTA. In alcune circostanze è possibile che il paziente, nonostante la riuscita della leucaferesi, non possa sottoporsi al trattamento con YESCARTA (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

Pre-trattamento

• Il 5°, il 4° e il 3° giorno precedenti l'infusione di YESCARTA, il paziente dovrà sottoporsi a un regime di chemioterapia linfodepletiva che prevede l'infusione endovenosa di 500 mg/m² di ciclofosfamide e 30 mg/m² di fludarabina. Si raccomanda una conta dei neutrofili assoluta (ANC) ≥1000/µl e una conta dei trombociti ≥75'000/µl prima dell'inizio del regime chemioterapico di linfodeplezione.

Valutazione clinica prima dell'infusione di YESCARTA

Il trattamento con YESCARTA deve essere rinviato in determinati pazienti a rischio (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pre-medicazione

• Si raccomanda di somministrare la pre-medicazione con 500-1000 mg di paracetamolo per via orale e 12,5 mg-25 mg di difenidramina per via endovenosa oppure orale o medicamenti equivalenti circa un'ora prima dell'infusione di YESCARTA per ridurre la probabilità di una reazione all'infusione.
• L'uso profilattico di steroidi sistemici non è raccomandato di routine (cfr. la rubrica «Interazioni»). L'uso profilattico di corticosteroidi sistemici può essere preso in considerazione nei pazienti a rischio elevato di gravi effetti indesiderati di natura immunomediata, qualora i potenziali benefici superino i rischi, e deve essere effettuato in conformità con le linee guida locali delle strutture sanitarie e/o con le linee guida nazionali o europee/internazionali.

Posologia

Una sacca per infusione di YESCARTA, specifica per il paziente, con una dispersione di cellule T CAR anti-CD19 in circa 68 ml, per una dose target di 2 x 10⁶ cellule T CAR anti-CD19 per kg di peso corporeo (intervallo: 1,0 x 10⁶ – 2,0 x 10⁶ cellule/kg), con un massimo di 2 x 10⁸ cellule T CAR anti-CD19 per i pazienti di peso pari o superiore a 100 kg.

Monitoraggio dopo l'infusione

Dopo l'infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per almeno 7 giorni per identificare i segni e sintomi di una potenziale CRS, di eventi neurologici e di altre tossicità. I medici possono prendere in considerazione il ricovero in ospedale per i primi 7 giorni o alla comparsa dei primi segni o sintomi di CRS e/o eventi neurologici.

Dopo i primi 7 giorni successivi all'infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.

I pazienti devono rimanere nei pressi di un centro di trattamento qualificato o di una struttura clinica adeguatamente formata per almeno 2 settimane dopo l'infusione. Se il monitoraggio dei pazienti dopo l'infusione avviene in una struttura clinica adeguatamente formata, diversa dal centro di trattamento, tale struttura deve soddisfare gli stessi requisiti del centro di trattamento qualificato per quanto riguarda la disponibilità di attrezzature di emergenza e di tocilizumab.

Il paziente deve essere anche avvisato del fatto che, benché nella maggior parte dei casi CRS e sintomi neurologici si manifestino entro le prime 4 settimane successive all'infusione, gli effetti indesiderati possono presentarsi in qualsiasi momento e richiedere supporto medico.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili sufficienti dati su pazienti con disfunzione epatica per poter trarre conclusioni su tale popolazione.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili sufficienti dati su pazienti con disfunzione renale per poter trarre conclusioni su tale popolazione.

Pazienti anziani

Il 28% della popolazione dello studio era composto da pazienti di età pari o superiore a 65 anni. L'efficacia e la sicurezza sono risultate simili in tutte le fasce d'età. In virtù di tali dati, non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di YESCARTA nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono dimostrate. Non sono disponibili dati.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

YESCARTA è destinato esclusivamente all'uso autologo mediante infusione endovenosa.

YESCARTA non deve essere irradiato. Non utilizzare un filtro per deplezione leucocitaria.

Misure precauzionali da osservare prima/durante la manipolazione o somministrazione del medicamento

Questo medicamento contiene cellule geneticamente modificate. Devono essere rispettate le disposizioni di sicurezza standard per manipolare questo tipo di medicamento. Cfr. la rubrica «Altre indicazioni» per precauzioni particolari per lo smaltimento e ulteriori indicazioni per la manipolazione.

YESCARTA contiene cellule ematiche umane. Pertanto, gli operatori sanitari che manipolano YESCARTA devono adottare misure precauzionali appropriate (indossare guanti e occhiali protettivi) al fine di evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive.

Preparazione di YESCARTA prima dell'uso

• Controllare che l'identità (ID) del paziente corrisponda agli identificatori del paziente riportati sul contenitore metallico di YESCARTA.
• La sacca per infusione contenente YESCARTA non deve essere rimossa dal contenitore metallico se le informazioni sull'etichetta specifica per il paziente non corrispondono al paziente desiderato.
• Una volta confermata l'identità del paziente, rimuovere la sacca per infusione di YESCARTA dal contenitore metallico.
• Controllare che le informazioni del paziente sull'etichetta del contenitore metallico corrispondano alle informazioni riportate sull'etichetta della sacca per infusione.
• La sacca per infusione deve essere ispezionata per rilevare eventuali danni all'integrità del contenitore prima dello scongelamento. Se la sacca per infusione risulta danneggiata, seguire le linee guida locali (oppure contattare immediatamente Gilead).

Scongelamento

• La sacca per infusione deve essere posizionata in una seconda sacca sterile o manipolata secondo quanto previsto dalle linee guida locali.
• YESCARTA deve essere scongelato a circa 37°C in un bagno ad acqua o con un metodo di scongelamento a secco, fino a far scomparire qualsiasi traccia visibile di ghiaccio nella sacca per infusione. Il contenuto della sacca per infusione deve essere miscelato delicatamente per rimuovere eventuali aggregati di materiale cellulare. Se nella sacca per infusione sono ancora visibili aggregati di cellule, continuare a miscelarne delicatamente il contenuto. I piccoli aggregati di materiale cellulare dovrebbero disperdersi se il contenuto della sacca viene miscelato manualmente con delicatezza. YESCARTA non deve essere sottoposto a lavaggio, centrifugazione e/o ri-sospensione in un altro liquido prima dell'infusione. Lo scongelamento dovrebbe richiedere circa 3-5 minuti.
• Una volta scongelato, YESCARTA può essere conservato a temperatura ambiente (20°C‑25°C) per un massimo di 3 ore. Tuttavia, l'infusione di YESCARTA deve iniziare entro 30 minuti dalla conclusione del processo di scongelamento.

Somministrazione

• Non utilizzare un filtro per leucodeplezione.
• Prima dell'infusione e durante il periodo di recupero del paziente devono essere disponibili dosi di tocilizumab e dispositivi di emergenza.
• YESCARTA è solo per uso autologo.
• Verificare nuovamente che l'identità del paziente corrisponda agli identificatori sulla sacca per infusione di YESCARTA.
• Si raccomanda di somministrare YESCARTA mediante accesso venoso centrale.
• Lavare la linea infusionale con soluzione salina iniettabile sterile da 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol di sodio per ml) prima dell'infusione.
• L'intero contenuto della sacca per infusione di YESCARTA deve essere infuso nell'arco di 30 minuti per gravità o mediante una pompa peristaltica.
• La sacca per infusione deve essere miscelata delicatamente durante l'infusione di YESCARTA per evitare la formazione di aggregati di cellule.
• Terminata l'infusione dell'intero contenuto della sacca per infusione, la sacca per infusione e la linea infusionale devono essere lavate con 10-30 ml di soluzione salina iniettabile da 9 mg/ml (0,9%) alla stessa velocità di infusione mediante «back priming», per accertarsi che sia stata somministrata l'intera dose di YESCARTA.

Ipersensibilità al principio attivo, a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. la rubrica «Composizione») o a una delle sostanze riportate come controindicazioni nelle informazioni professionali di fludarabina o ciclofosfamide.

Informazioni generali

Devono essere considerate le avvertenze e le misure precauzionali per la chemioterapia linfodepletiva.

Motivi per un rinvio del trattamento

A causa dei rischi associati al trattamento con YESCARTA, l'infusione deve essere rinviata se il paziente presenta una delle seguenti condizioni:

• Effetti indesiderati gravi non risolti (specialmente reazioni polmonari, reazioni cardiache o ipotensione), inclusi quelli derivanti da chemioterapie precedenti.
• Infiammazione attiva o infezione non controllata.
• Malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host disease, GvHD) attiva.
• Peggioramento clinicamente significativo del linfoma, che causa una disfunzione organica significativa dal punto di vista medico o un peggioramento clinico, dopo una chemioterapia linfodepletiva.

In alcuni casi, il trattamento con YESCARTA può essere rinviato dopo la somministrazione del regime di chemioterapia linfodepletiva. Se l'infusione viene ritardata per più di 2 settimane dopo che al paziente è stata somministrata la chemioterapia linfodepletiva, il regime di chemioterapia linfodepletiva deve essere somministrato nuovamente (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

I pazienti trattati con YESCARTA non devono donare sangue, organi, tessuti e cellule per il trapianto.

YESCARTA è destinato esclusivamente all'uso autologo e non deve in alcun caso essere somministrato ad altri pazienti. Prima dell'infusione, occorre verificare che l'identità del paziente corrisponda agli identificatori sulla sacca per infusione e sul contenitore metallico di YESCARTA. Non procedere all'infusione di YESCARTA se le informazioni sull'etichetta specifica per il paziente non corrispondono al paziente desiderato.

Reazioni di ipersensibilità

Con YESCARTA sono state riportate reazioni correlate all'infusione gravi e potenzialmente letali come l'anafilassi (inclusi shock anafilattico, arresto cardiaco e arresto respiratorio). Con l'infusione di YESCARTA possono verificarsi reazioni allergiche. Reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa l'anafilassi, possono essere dovute alla presenza di dimetilsolfossido (DMSO) o di gentamicina residua in YESCARTA.

Linfoma con coinvolgimento cerebrale, linfoma del SNC e linfoma con coinvolgimento cardiaco

Esistono esperienze cliniche limitate sull'impiego di YESCARTA in pazienti con anamnesi o presenza di linfoma primitivo del SNC (cfr. «Effetti indesiderati») e non esiste alcuna esperienza clinica in pazienti con presenza di cellule maligne nel liquido cefalorachidiano, in pazienti con metastasi cerebrali o in pazienti con linfoma con coinvolgimento cardiaco.

Malattie concomitanti

I pazienti con patologie del SNC attive o con pregressa riduzione delle funzioni organiche, in particolare di polmoni, cuore, reni o fegato, dovuta a patologie preesistenti, come pure i pazienti con trombocitopenia o bassi livelli di fibrinogeno, sono probabilmente maggiormente esposti alle conseguenze degli effetti indesiderati descritti di seguito e necessitano di particolare attenzione. Inoltre non esiste alcuna esperienza clinica riguardo all'impiego di YESCARTA in pazienti con riduzione moderata o grave delle funzioni organiche.

Sindrome da rilascio di citochine

Quasi tutti i pazienti sviluppano una CRS di grado variabile. Casi di CRS severa, anche caratterizzata da reazioni potenzialmente letali e mortali, sono stati osservati molto frequentemente con YESCARTA, con un periodo di insorgenza da uno a 12 giorni nello studio ZUMA-1 e ZUMA-7 e da 1 a 15 giorni nello studio ZUMA-5 (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

La diagnosi di una CRS richiede l'esclusione di altre possibili cause della risposta infiammatoria sistemica, incluse le infezioni.

Trattamento della sindrome da rilascio di citochine associata a YESCARTA

Accertarsi che siano disponibili almeno 4 dosi di tocilizumab, un inibitore del recettore dell'interleuchina‑6 (IL‑6), per ciascun paziente prima dell'infusione di YESCARTA. Se il monitoraggio dei pazienti dopo l'infusione avviene in una struttura clinica adeguatamente formata, diversa dal centro di trattamento, tale struttura deve soddisfare gli stessi requisiti del centro di trattamento qualificato per quanto riguarda la disponibilità di tocilizumab.

Il trattamento dei pazienti deve essere effettuato sulla base del quadro clinico del paziente e in conformità con le linee guida cliniche vigenti della struttura locale e/o con le linee guida cliniche nazionali o europee/internazionali. Si raccomanda ai medici di esercitare il proprio giudizio clinico in linea con tali standard.

YESCARTA non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive o malattie infiammatorie fino a che queste patologie non siano sotto controllo.

È noto che la CRS può essere associata a disfunzione d'organo terminale (es. disfunzione epatica, renale, cardiaca e polmonare). Inoltre, la CRS può determinare un peggioramento di malattie d'organo concomitanti. Dei bassi livelli di fibrinogeno possono incrementare il rischio di sanguinamento, in particolare in correlazione a trombocitopenia. I pazienti con disfunzione cardiaca clinicamente significativa devono essere trattati secondo gli standard di cura della medicina intensiva e devono essere considerate misure quali l'esecuzione di un'ecocardiografia.

Nei pazienti con CRS severa o non responsiva alla terapia, deve essere considerata una valutazione di linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione macrofagica (haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS). L'HLH/MAS dovrebbe essere trattata in conformità con le linee guida cliniche della struttura locale e/o con le linee guida cliniche nazionali o europee/internazionali.

Effetti indesiderati neurologici

Nei pazienti trattati con YESCARTA, sono stati osservati molto comunemente effetti indesiderati neurologici severi, note anche come sindrome da neuro-tossicità associata a cellule effettrici immunitarie (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) potenzialmente letali o mortali (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Il tempo mediano di insorgenza è stato di 6 giorni (intervallo: da 1 a 133 giorni) in ZUMA-1 e ZUMA-7 e di 7 giorni (intervallo: da 1 a 177 giorni) in ZUMA-5. Durante la fase di post-marketing sono stati osservati casi di stato epilettico. I pazienti con una storia clinica di patologie del sistema nervoso centrale (SNC), quali crisi epilettiche o ischemia cerebrovascolare, potrebbero essere esposti a un rischio maggiore. Nei pazienti trattati con YESCARTA sono stati osservati casi di edema cerebrale grave o letale.

Il trattamento dei pazienti deve essere effettuato sulla base del quadro clinico del paziente e in conformità con le linee guida cliniche vigenti della struttura locale e/o con le linee guida cliniche nazionali o europee/internazionali. Si raccomanda ai medici di esercitare il proprio giudizio clinico in linea con tali standard.

Infezioni e neutropenia febbrile

La comparsa di infezioni gravi nei pazienti trattati con YESCARTA è stata osservata molto comunemente (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). In pazienti immunosoppressi sono state riportate infezioni opportunistiche potenzialmente letali e con esito fatale, incluse infezioni fungine disseminate.

I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione durante e dopo l'infusione di YESCARTA e devono ricevere un trattamento adeguato. Una terapia antimicrobica di profilassi deve essere somministrata secondo le linee guida standard. Dopo l'infusione di YESCARTA in alcuni pazienti è stata osservata neutropenia febbrile, talvolta in concomitanza con la CRS. In caso di neutropenia febbrile, si raccomanda di accertare la presenza di infezione e trattarla con antibiotici ad ampio spettro d'azione, infusione di liquidi ed altre terapie mediche di supporto indicate. Negli studi clinici, sono stati esclusi i pazienti con proteina C-reattiva (CRP) in aumento a > 100 mg/l.

In pazienti immunosoppressi, inclusi i pazienti trattati con YESCARTA, sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche potenzialmente letali e con esito fatale, incluse infezioni fungine disseminate e riattivazione virale (ad es. HHV-6 e leucoencefalopatia multifocale progressiva). Nei pazienti con reazioni avverse neurologiche dovrebbe essere considerata la possibilità di tali infezioni e dovrebbero essere intraprese misure diagnostiche adeguate.

Riattivazione virale

In pazienti trattati con farmaci diretti contro le cellule B può riattivarsi il virus dell'epatite B (HBV), che talvolta può causare epatite fulminante, insufficienza epatica e morte. I pazienti con infezione da HBV, HCV o HIV sono stati esclusi dagli studi clinici, pertanto non sono disponibili dati provenienti da studi clinici su questi pazienti. È necessario eseguire il test di screening per HBV, HCV e HIV secondo le linee guida cliniche prima di prelevare le cellule per la produzione del medicamento.

Nei pazienti con anamnesi di infezione da HBV o HCV o nei pazienti che sono stati trattati per HBV o HCV, il virus non deve essere rilevabile mediante un adeguato test di conferma sensibile prima del trattamento con YESCARTA.

Sono stati riportati altri casi potenzialmente letali e con esito fatale di riattivazione del virus HHV-6.

Citopenie prolungate

In seguito alla chemioterapia linfodepletiva e all'infusione di YESCARTA, i pazienti possono sviluppare citopenie prolungate per diverse settimane e mesi, che devono essere trattate secondo le linee guida standard. Dopo l'infusione di YESCARTA sono stati molto comuni i casi di citopenie prolungate di grado 3 o superiore, incluse trombocitopenia, neutropenia e anemia. Il conteggio delle cellule ematiche del paziente dopo l'infusione di YESCARTA deve essere monitorato.

Ipogammaglobulinemia

YESCARTA contiene un recettore chimerico per l'antigene anti-CD19, pertanto in pazienti trattati con YESCARTA può insorgere un'aplasia delle cellule B con conseguente ipogammaglobulinemia (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). L'ipogammaglobulinemia predispone i pazienti a infezioni. L'ipogammaglobulinemia è stata osservata molto comunemente nei pazienti trattati con YESCARTA. I livelli di immunoglobuline dopo il trattamento con YESCARTA devono essere monitorati e gestiti con misure di prevenzione delle infezioni, profilassi antibiotica e terapia sostitutiva con immunoglobuline secondo le linee guida standard in caso di infezioni ricorrenti.

Vaccini vivi

La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con YESCARTA non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con YESCARTA e fino alla completa ripresa del sistema immunitario dopo il trattamento con YESCARTA.

Tumori maligni secondari

I pazienti trattati con YESCARTA possono sviluppare tumori maligni secondari.

Sono stati riportati tumori maligni a cellule T in seguito al trattamento immunoterapico a base di cellule T autologhe geneticamente modificate dirette contro l'antigene BCMA o CD19, incluso YESCARTA, di tumori maligni ematologici. I tumori maligni a cellule T mature, inclusi i tumori positivi a CAR, possono insorgere entro alcune settimane o mesi dopo l'infusione e possono avere esito fatale (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Monitorare il paziente per tutta la vita per rilevare l'eventuale presenza di tumori maligni secondari, soprattutto tumori maligni secondari di origine ematologica. In caso di tumori maligni secondari di origine ematologica, contattare l'azienda per ottenere indicazioni per il prelievo di campioni del paziente da sottoporre ad analisi.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Occasionalmente è stata osservata SLT, che può essere severa. Per ridurre al minimo il rischio di SLT, prima dell'infusione di YESCARTA, i pazienti con livelli elevati di acido urico o carica tumorale elevata devono essere trattati con allopurinolo o altra terapia profilattica alternativa. I segni e i sintomi di SLT devono essere monitorati e gli eventi gestiti secondo le linee guida locali.

Trattamento precedente con terapia con anti-CD19

Vi è una limitata esperienza sull'impiego di YESCARTA in pazienti esposti a precedente terapia con anti-CD19. YESCARTA non è raccomandato in pazienti che abbiano sviluppato malattia CD19-negativa recidivante dopo una precedente terapia con anti-CD19.

Sostanze ausiliarie

YESCARTA contiene circa 300 mg di sodio per infusione equivalenti al 15% dell'assunzione giornaliera di sodio con del cibo raccomandato dall'OMS per un adulto corrispondente a 2 g.

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici o farmacodinamici d'interazione con YESCARTA.

L'uso profilattico di corticosteroidi sistemici può potenzialmente interferire con l'attività di YESCARTA e quindi non è consigliato di routine prima dell'infusione (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Donne in età fertile/Misure contraccettive negli uomini e nelle donne

In base alle informazioni professionali di fludarabina e ciclofosfamide, le donne in età fertile devono essere istruite a utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la chemioterapia preparatoria e per almeno 6 mesi dopo l'infusione di YESCARTA. Vedere le informazioni professionali di fludarabina e ciclofosfamide per avere informazioni sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per le pazienti che si sottopongono alla chemioterapia di linfodeplezione.

Non ci sono dati di esposizione sufficienti per fornire una raccomandazione relativa alla durata della contraccezione per oltre 6 mesi dopo il trattamento con YESCARTA.

Gli uomini devono essere istruiti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la chemioterapia preparatoria e per almeno 6 mesi dopo l'infusione di YESCARTA.

Gravidanza

Non sono stati condotti studi su animali con YESCARTA per valutare se possa causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Occorre verificare l'eventuale stato di gravidanza delle pazienti in età fertile prima di iniziare il trattamento con YESCARTA.

Non è noto se YESCARTA possa raggiungere il feto. In base al meccanismo d'azione del farmaco, non è possibile escludere che, in caso di attraversamento della placenta, le cellule trasdotte possono causare tossicità fetale, inclusa linfocitopenia delle cellule B. Pertanto, l'uso di YESCARTA non è raccomandato nelle donne in gravidanza e si raccomanda di discutere con il medico curante della possibilità di affrontare una gravidanza dopo la terapia con YESCARTA.

Allattamento

Non è noto se YESCARTA sia escreto nel latte materno. Le donne che allattano al seno devono essere informate del rischio potenziale per il lattante.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici relativi all'effetto di YESCARTA sulla fertilità. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi sugli animali.

YESCARTA ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di usare macchine. Evitare di guidare o utilizzare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi prima che siano trascorse almeno 2 settimane dall'infusione di YESCARTA o fino alla completa risoluzione degli effetti indesiderati neurologici.

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati di sicurezza descritti in questa sezione provengono da un totale di 402 pazienti adulti trattati con YESCARTA in tre studi clinici cardine multicentrici (ZUMA-1, ZUMA-7 e ZUMA-5), tra cui 214 pazienti con DLBCL, 8 pazienti con PMBCL, 28 pazienti con HGBL e 124 pazienti con LF, più altri 28 pazienti per i quali la classificazione era mancante, non confermata o per i quali sono state fornite altre informazioni, oltre che da rapporti post-marketing.

Esperienze dagli studi clinici ZUMA-1, ZUMA-7 e ZUMA-5

Linfoma diffuso a grandi cellule B e linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B

In uno studio a braccio singolo, pazienti affetti da linfoma non Hodgkin (non-Hodgkin lymphoma, NHL) recidivante o refrattario aggressivo a cellule B sono stati trattati con YESCARTA. Nella fase 1 sono stati trattati 7 pazienti, mentre nella fase 2 sono stati trattati 101 pazienti (N = 108).

I dati di sicurezza dello studio ZUMA-1 riflettono l'esposizione a una singola dose di YESCARTA in uno studio di fase 1/2 in cui 108 pazienti con DLBCL o PMBCL recidivante o refrattario sono stati trattati con YESCARTA dopo due o più linee di terapia sistemica. I dati descritti provengono da un'analisi di follow-up a 54 mesi nella quale la durata mediana effettiva del follow-up era di 23,5 mesi (intervallo: 0,3 a 67,8 mesi).

Gli effetti indesiderati più significativi e più frequenti sono CRS (93%), encefalopatia (60%) e infezioni (40%). Neutropenia, trombocitopenia e anemia di grado 3 o superiore, ancora presenti al giorno 30 o successivamente, si sono verificate rispettivamente nel 27%, 23% e 10% dei pazienti.

Il 51% dei pazienti ha riportato effetti indesiderati gravi. Gli effetti indesiderati gravi più comuni (≥5%) includono encefalopatia (22%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (15%), infezioni batteriche (6%), infezioni virali (6%), neutropenia febbrile (5%) e piressia (5%).

Gli effetti indesiderati non ematologici di grado 3 o superiore più comuni (≥5%) includono encefalopatia (31%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (19%), CRS (11%), infezioni batteriche (9%), infezioni virali (6%), delirio (6%), ipotensione (6%), transaminasi aumentate (6%) e ipertensione (6%).

Linfoma diffuso a grandi cellule B e linfoma a cellule B ad alto grado

I dati di sicurezza dello studio ZUMA-7 riflettono l'esposizione a una singola dose di YESCARTA in uno studio di fase 3 in cui 170 pazienti prevalentemente con DLBCL o HGBL recidivante o refrattario dopo la terapia di prima linea sono stati trattati con YESCARTA. I dati descritti di seguito provengono dall'analisi primaria con una durata del follow-up di 19,6 mesi (intervallo: 1,5 a 36,9 mesi).

Gli effetti indesiderati più rilevanti e più frequenti sono state CRS (92%), encefalopatia (49%) e infezioni (44%). Neutropenia, trombocitopenia e anemia di grado 3 o superiore ancora presenti al giorno 30 o successivamente si sono verificate rispettivamente nel 26%, 6% e 3% dei pazienti.

Effetti indesiderati gravi si sono verificati nel 51% dei pazienti. Gli effetti indesiderati gravi più comuni (≥5%) includevano CRS (17%), encefalopatia (16%), infezioni da agenti patogeni non specificati (7%) e febbre (6%).

Gli effetti indesiderati non ematologici di Grado 3 o superiore più comuni (≥5%) includevano encefalopatia (19%), infezioni da agenti patogeni non specificati (8%), CRS (6%) e infezione batterica (5%).

Nello studio ZUMA-7, dopo la randomizzazione, i pazienti hanno ricevuto una singola infusione di YESCARTA oppure la terapia standard (definita come 2 a 3 cicli di chemioimmunoterapia standard [R-ICE, R-DHAP, R-DHAX, R ESHAP o R-GDP] seguiti da terapia ad alte dosi [HDT] e dal trapianto di cellule staminali autologhe [ASCT] nei pazienti la cui malattia ha risposto al trattamento). Nella Tabella 1 sono riportati effetti indesiderati selezionati identificati in associazione a YESCARTA rispetto alla terapia standard.

Linfoma follicolare

I dati di sicurezza descritti in questa sezione riflettono l'esposizione a YESCARTA nello studio ZUMA-5, uno studio di fase 2 in cui 124 pazienti con LF refrattario/recidivante hanno ricevuto cellule T CAR-positive sulla base di una dose raccomandata basata sul peso corporeo. I dati descritti provengono da un'analisi di follow-up a 24 mesi nella quale la durata mediana effettiva del follow-up era di 26,6 mesi (intervallo: 0,3 a 44,3 mesi).

Gli effetti indesiderati più significativi e più frequenti sono stati CRS (78%), infezioni (59%) ed encefalopatia (47%). Neutropenia, trombocitopenia e anemia di grado 3 o superiore, ancora presenti al giorno 30 o successivamente, si sono verificate rispettivamente nel 27%, 10% e 7% dei pazienti.

Effetti indesiderati gravi si sono verificati nel 48% dei pazienti. Gli effetti indesiderati gravi più comuni includevano encefalopatia (19%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (14%), CRS (6%), piressia (5%), infezioni batteriche (5%), infezioni virali (5%), neutropenia febbrile (3%) e neutropenia (2%).

Gli effetti indesiderati di grado 3 o superiore più comuni includevano linfocitopenia (99%), leucopenia (94%), neutropenia (92%), trombocitopenia (35%), anemia (35%), ipofosfatemia (23%) e iponatriemia (9%).

Gli effetti indesiderati non ematologici di grado 3 o superiore più comuni includevano encefalopatia (14%), infezioni causate da agenti patogeni non specificati (12%), CRS (6%), ipertensione (4%), delirium (4%), infezioni virali (4%) e trombosi (4%).

Sintesi degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati descritti in questa sezione sono stati identificati in pazienti esposti a YESCARTA con DLBCL o PMBCL nello studio ZUMA-1 (n=108), DLBCL o HGBL nello studio ZUMA-7 (n=170) e con LF nello studio ZUMA-5 (n=124) e da rapporti post-marketing. Tali effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1000); molto raro (< 1/10'000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni:

Molto comune: infezioni causate da agenti patogeni non specificati (32%), infezioni virali (19%), infezioni batteriche (12%).

Comune: infezioni fungine.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Molto comune: neutropenia febbrile (10%), neutropenia (93%), linfopenia (99%)^*, leucopenia (95%)^*, anemia (45%)^*, trombocitopenia (37%)^*.

Comune: coagulopatia^a.

Disturbi del sistema immunitario:

Molto comune: CRS (88%), immunoglobuline ridotte (15%)^b.

Comune: reazioni correlate all'infusione.

Non comune: ipersensibilità, linfoistiocitosi ematofagica.

Neoplasie:

Raro: tumori maligni a cellule T.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Molto comune: iponatriemia (14%)^*, ipofosfatemia (23%)^*, iperuricemia (14%)^{*, #}, appetito ridotto (27%)^c.

Comune: iperglicemia^*, ipokaliemia^*, ipocalcemia^*, ipoalbuminemia^*, disidratazione^d, calo ponderale.

Disturbi psichiatrici:

Molto comune: delirio (13%)^e, insonnia (13%).

Comune: ansia, disturbo affettivo^f.

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune: encefalopatia (51%)^g, tremore (28%)^h, cefalea (33%)ⁱ, capogiro (22%)^j.

Comune: atassia^k, crisi convulsiva, emiparesi, neuropatia periferica^l, mioclono.

Non comune: stato epilettico, quadriplegia, edema del midollo spinale, mielite, paralisi facciale^m, discalculia.

Patologie cardiache:

Molto comune: tachicardia (21%)ⁿ, aritmia (19%)^o.

Comune: insufficienza cardiaca^p.

Non comune: arresto cardiaco.

Patologie vascolari:

Molto comune: ipotensione (21%)^g, ipertensione (10%).

Comune: trombosi^r.

Non comune: sindrome da perdita capillare.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Molto comune: tosse (26%)^s.

Comune: ipossia^t, versamento della pleura, edema polmonare, dispnea^u, rinorrea (inclusa rinite allergica).

Non comune: insufficienza polmonare^v.

Patologie gastrointestinali:

Molto comune: vomito (18%), diarrea (34%)^w, stipsi (33%), dolore addominale (18%)^x, nausea (33%).

Comune: disfagia, bocca secca^y.

Patologie epatobiliari:

Molto comune: transaminasi aumentate (18%)^z.

Comune: iperbilirubinemia^aa.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Molto comune: eruzione cutanea (inclusi eruzione cutanea, eruzione cutanea in sede di applicazione, dermatite, dermatite allergica, dermatite bollosa, eritema, prurito, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa, esantema pustoloso, sindrome di Stevens-Johnson, orticaria) (15%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Molto comune: disfunzione motoria (16%)^bb, dolore muscoloscheletrico (38%)^cc.

Non comune: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie:

Comune: compromissione renale^dd.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune: febbre (33%)^ee, edema (16%)^ff, stanchezza (44%)^gg, brividi (12%).

Comune: dolore.

Non comune: sindrome da disfunzione multiorgano.

Patologie dell'occhio

Comune: compromissione della visione^hh.

Note a piè di pagina:

^* Frequenza basata sui parametri di laboratorio di Grado 3 o superiore

^# L'iperuricemia è stata riscontrata in un'analisi aggregata su 232 pazienti adulti negli studi ZUMA-1 e ZUMA-5

^a. La coagulopatia include coagulopatia, fibrinogeno ematico diminuito, fibrinogeno ematico aumentato, coagulazione intravascolare disseminata, ipofibrinogemia, rapporto internazionale normalizzato (INR) aumentato, livello di protrombina diminuito, tempo di protrombina prolungato.

^b. Immunoglobuline G ematiche ridotte, le immunoglobuline ridotte includono l'ipogammaglobulinemia

^c. L'appetito ridotto include appetito ridotto, ipofagia.

^d. La disidratazione include disidratazione, ipovolemia.

^e. Il delirium include delirium, agitazione, delirio, disorientamento, allucinazione, irrequietezza

^f. Il disturbo affettivo include comportamento impulsivo, mania, umore alterato, attacchi di panico

^g. L'encefalopatia include encefalopatia, agrafia, stato di coscienza alterato, amnesia, afasia, afonia, aprassia, disturbo cognitivo, stato confusionale, riduzione del livello di coscienza, alterazione dell'attenzione, disartria, disgrafia, discinesia, disprassia, ipersonnia, sindrome da tossicità associata a cellule effettrici immunitarie, letargia, leucoencefalopatia, perdita di coscienza, compromissione della memoria, deterioramento psichico, alterazione dello stato mentale, encefalopatia metabolica, neurotossicità, linguaggio lento, sonnolenza, disturbo del linguaggio, stupore, encefalopatia tossica.

^h. Il tremore include tremore, titubazione della testa

^i. La cefalea include cefalea, fastidio al capo, cefalea muscolotensiva

^j. Il capogiro include capogiro, capogiro posturale, presincope, sincope, vertigine

^k. L'atassia include atassia, disturbo dell'equilibrio, alterazione dell'andatura

^l. La neuropatia periferica include neuropatia periferica, allodinia, radicolopatia cervicale, iperestesia, ipoestesia, radicolopatia lombare, parestesia, parosmia, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitiva periferica, paralisi del nervo peroneale

^m. La paralisi facciale include paresi facciale

^n. La tachicardia include tachicardia, sindrome da tachicardia ortostatica posturale, tachicardia sinusale

^o. L'aritmia include aritmia, fibrillazione atriale, flutter atriale, blocco atrioventricolare, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia, blocco di branca destra, intervallo QT dell'elettrocardiogramma prolungato, inversione dell'onda T dell'elettrocardiogramma, extrasistoli, frequenza cardiaca aumentata, frequenza cardiaca irregolare, bradicardia sinusale, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia sopraventricolare, aritmia ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare

^p. L'insufficienza cardiaca include insufficienza cardiaca, insufficienza acuta del ventricolo sinistro, frazione di eiezione ridotta, cardiomiopatia da stress

^q. L'ipotensione include ipotensione, ipotensione diastolica, ipoperfusione, ipotensione ortostatica

^r. La trombosi include trombosi, trombosi delle vene ascellari, trombosi della vena brachiocefalica, trombosi venosa profonda, occlusione di dispositivo, embolia, trombosi della vena giugulare, embolia periferica, ischemia periferica, embolia polmonare, trombosi della vena splenica, trombosi della vena subclavia, trombosi nel dispositivo, occlusione vascolare

^s. La tosse include tosse, tosse produttiva, sindrome delle vie aeree superiori con tosse

^t. L'ipossia include ipossia, saturazione di ossigeno diminuita

^u. La dispnea include dispnea, dispnea da sforzo

^v. L'insufficienza respiratoria include insufficienza respiratoria, insufficienza respiratoria acuta

^w. La diarrea include diarrea, colite, enterite

^x. Il dolore addominale include dolore addominale, fastidio addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, dolorabilità addominale, dispepsia, fastidio epigastrico

^y. La bocca secca include bocca secca, labbro secco

^z. Le transaminasi aumentate includono transaminasi aumentate, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati

^aa. L'iperbilirubinemia include iperbilirubinemia, bilirubina ematica aumentata

^bb. La disfunzione motoria include disfunzione motoria, contrazioni muscolari involontarie, rigidità muscolare, spasmi muscolari, spasticità muscolare, strappo muscolare, tensione muscolare, contrazione muscolare, debolezza muscolare

^cc. Il dolore muscoloscheletrico include dolore muscoloscheletrico, artralgia, artrite, dolore dorsale, dolore osseo, dolore al fianco, dolore all'inguine, dolore toracico muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, osteoartrite, dolore a un arto

^dd. La compromissione renale comprende danno renale acuto, creatinina ematica aumentata, insufficienza renale

^ee. La febbre include ipertermia, piressia

ff. L'edema include edema, edema della faccia, edema generalizzato, edema localizzato, edema genitale, edema periferico, tumefazione periferica, tumefazione

^gg. La stanchezza include stanchezza, astenia, attività diminuita, malessere

^hh. La compromissione della visione include compromissione della visione, emianopsia, visione annebbiata, acuità visiva ridotta

Tabella 1: Effetti indesiderati del medicamento nello studio ZUMA-7 con frequenza tra i bracci di trattamento diversa del ≥10%

Nella Tabella 1 sono incluse solo le citopenie che (i) hanno comportato l'insorgenza il peggioramento di sequele cliniche o (ii) hanno richiesto una terapia o (iii) hanno comportato un adeguamento della terapia in corso.

^# Frequenza basata sui parametri di laboratorio

^a. Le immunoglobuline ridotte includono ipogammaglobulinemia, immunoglobuline G ematiche ridotte.

^b. L'encefalopatia include encefalopatia, stato di coscienza alterato, amnesia, afasia, aprassia, disturbo cognitivo, stato confusionale, riduzione del livello di coscienza, alterazione dell'attenzione, disartria, disgrafia, discinesia, disprassia, ipersonnia, letargia, leucoencefalopatia, perdita di coscienza, compromissione della memoria, deterioramento mentale, alterazione dello stato mentale, encefalopatia metabolica, linguaggio lento, sonnolenza, stupore, encefalopatia tossica.

^c.Il tremore include tremore, titubazione della testa.

^d. La tosse include tosse, tosse produttiva, sindrome delle vie respiratorie superiori con tosse.

^e. Le transaminasi aumentate includono transaminasi aumentate, enzimi epatici aumentati, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata.

^f. La compromissione renale include creatinina ematica aumentata, danno renale acuto.

^g. La stanchezza include stanchezza, astenia, malessere.

^h. La febbre comprende piressia

Descrizione di alcuni effetti collaterali degli studi ZUMA-1, ZUMA-7 e ZUMA-5

Sindrome da rilascio di citochine:

La CRS si è verificata nel 92% dei pazienti degli studi ZUMA-1 e ZUMA-7. L'otto percento (8%) dei pazienti ha riportato CRS di Grado 3 o superiore (severa, potenzialmente letale o mortale). Il tempo mediano di insorgenza è stato di 3 giorni (intervallo: 1 a 12 giorni) e la durata mediana è stata di 7 giorni (intervallo: 2 a 29 giorni, tranne un caso anomalo osservato di 58 giorni). Il 99% dei pazienti è guarito dalla CRS.

La CRS si è verificata nel 78% dei pazienti nello studio ZUMA-5. Il sei percento (6%) dei pazienti ha riportato CRS di Grado 3 o superiore (severa, potenzialmente letale o mortale). Il tempo mediano di insorgenza è stato di 4 giorni (intervallo: 1 a 15 giorni) e la durata mediana è stata di 6 giorni (intervallo: 1 a 27 giorni). Il novantanove percento (99%) dei pazienti è guarito dalla CRS. Nello studio ZUMA-5 si è verificato un decesso correlato a CRS.

Gli effetti indesiderati più frequenti (≥20%) che possono essere associati alla CRS sono piressia (89%), ipotensione (50%), stanchezza (50%), tachicardia (47%), cefalea (43%), diarrea (37%), nausea (37%), brividi (30%), ipossia (25%) e vomito (23%). Gli effetti indesiderati gravi che possono essere associati alla CRS includono piressia (12%), ipotensione (5%), ipossia (2%), aritmia (3%), insufficienza cardiaca (2%), stanchezza (2%), cefalea (2%), tachicardia (2%), arresto cardiaco (1%) e dispnea (1%). Cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Effetti indesiderati neurologici:

Effetti indesiderati neurologici si sono verificati nel 62% dei pazienti negli studi ZUMA-1 e ZUMA-7. Il venticinque percento (25%) dei pazienti ha riportato effetti indesiderati di Grado 3 o superiore (severi o potenzialmente letali). Effetti indesiderati neurologici si sono verificati nei primi 7 giorni di infusione nel 75% dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 6 giorni (intervallo: 1 a 133 giorni). La durata mediana è stata di 10 giorni con un intervallo da 1 a 817 giorni e la risoluzione dei sintomi si è verificata entro 3 settimane dall'infusione nel 66% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti si è ripresa dagli effetti indesiderati neurologici, ad eccezione di 10 pazienti (3,6% dei pazienti trattati con YESCARTA negli studi ZUMA-1 e ZUMA-7). Gli effetti indesiderati neurologici non si erano risolti al momento del decesso, ma i pazienti sono deceduti per cause non correlate ad essi.

Effetti indesiderati neurologici si sono verificati nel 56% dei pazienti nello studio ZUMA-5. Il quindici percento (15%) dei pazienti ha riportato effetti indesiderati di Grado 3 o superiore (severi o potenzialmente letali). Effetti indesiderati neurologici si sono verificati nei primi 7 giorni dopo l'infusione nel 66% dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stata di 7 giorni (intervallo: 1 a 177 giorni). La durata mediana è stata di 14 giorni e la risoluzione dei sintomi si è verificata entro 3 settimane dall'infusione nel 60% dei pazienti.

Gli effetti indesiderati più frequenti (≥5%) associati agli effetti indesiderati neurologici includono encefalopatia (51%), cefalea (33%), tremore (28%), capogiro (22%), delirium (13%), insonnia (13%), neuropatia periferica (9%), ansia (7%) e atassia (6%). Nei pazienti cui è stato somministrato YESCARTA sono stati osservati effetti indesiderati gravi (≥1%), tra cui encefalopatia (18%), delirium (2%) e tremore (1%).

Altri effetti indesiderati neurologici sono stati riportati meno frequentemente negli studi clinici e includevano disfagia (3%), mielite (0,2%) e quadriplegia (0,1%).

Un paziente dello studio ZUMA-1 è deceduto a seguito di emorragia intracranica, avvenuta in concomitanza con CRS, neurotossicità, grave trombocitopenia, somministrazione di eparina per la profilassi della trombosi venosa profonda (TVP) e perdurante sepsi batterica. La causa del decesso è stata attribuita a sepsi riconducibile alla chemioterapia di condizionamento.

Linfoma del sistema nervoso centrale

La sicurezza di YESCARTA è stata valutata in uno studio di fase I avviato dallo sperimentatore, in aperto, a braccio singolo, su pazienti con linfoma primario del sistema nervoso centrale (pCNSL) recidivante/refrattario o linfoma secondario del sistema nervoso centrale (sCNSL) recidivante/refrattario con o senza NHL a cellule B aggressivo sistemico, inclusi LBCL diffuso (DLBCL), linfoma a cellule B ad alto grado (HGBL), linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBL) e linfoma follicolare trasformato (tFL). Dei 18 pazienti arruolati nello studio, 13/18 avevano un pCNSL recidivante/refrattario e 5/18 avevano un sCNSL recidivante/refrattario. Tre dei 18 pazienti trattati con YESCARTA hanno ricevuto una terapia ponte con desametasone. Prima dell'infusione di YESCARTA, tutti i pazienti hanno ricevuto una chemioterapia linfodepletiva. Diciassette pazienti (94%) hanno ricevuto corticosteroidi per la CRS ed eventi neurologici. Quattordici pazienti (78%) hanno ricevuto tocilizumab per la CRS. L'età mediana è stata di 63 anni (intervallo: da 33 a 80 anni), il 44% era di sesso femminile, l'83% era di etnia bianca e l'11% era di etnia asiatica.

Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥20%) includono CRS, ICANS, febbre, tachicardia sinusale, stanchezza, cefalea, ipossia, brividi, ipotensione, stato confusionale, tremore, vertigini, appetito ridotto, mialgia e sonnolenza. Il 22% dei pazienti ha riportato reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi che sono state riportate da almeno un paziente includevano ICANS, polmonite e crisi convulsiva.

Le reazioni più comuni (≥10%) di grado 3 o superiore includevano ipossia, diminuzione della conta dei neutrofili, sonnolenza, neutropenia febbrile, ipotensione, conta delle piastrine diminuita, ICANS e crisi convulsiva.

La CRS si è verificata, in uno studio di fase I avviato dallo sperimentatore (KT-US-471-0122), nell'89% (16/18) dei pazienti con pCNSL recidivante/refrattario (11/13) e sCNSL recidivante/refrattario (5/5). In nessuno dei pazienti si è verificata la CRS di grado 3 o superiore. Il tempo mediano di insorgenza della CRS è stato di 2,5 giorni (intervallo: da 1 a 7 giorni) e il tempo mediano della CRS è stato di 7 giorni (intervallo da 2 a 10 giorni).

Le tossicità neurologiche si sono verificate, in uno studio di fase I avviato dallo sperimentatore (KT-US-471-0122), nell'89% (16/18) dei pazienti con pCNSL recidivante/refrattario (12/13) e sCNSL recidivante/refrattario (4/5). Nel 33% (6/18) dei pazienti si sono verificate tossicità neurologiche di grado 3. In nessuno dei pazienti si sono verificate tossicità neurologiche di grado 4 o superiore. Il tempo mediano di insorgenza delle tossicità neurologiche è stato di 5 giorni (intervallo: da 1 a 63 giorni) e il tempo mediano delle tossicità neurologiche è stato di 56 giorni (intervallo: da 1 a 420 giorni).

Sulla base dei dati limitati provenienti da studi di registro successivi all'immissione in commercio, il profilo di sicurezza di YESCARTA nei pazienti con CNSL corrisponde al profilo di sicurezza nei pazienti con LBCL trattati con YESCARTA.

Gli effetti indesiderati riportati dopo l'introduzione sul mercato in associazione alla tossicità neurologica includono lo stato epilettico (0,3%), l'edema del midollo spinale, le reazioni correlate all'infusione, l'emorragia (emorragia gastrointestinale, emorragia cerebrale, emorragia del polmone, emorragia intracranica, shock emorragico, emorragia, cistite emorragica, emorragia subaracnoidea), i tumori maligni a cellule T e l'ICANS.

Cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Infezioni e neutropenia febbrile:

Neutropenia febbrile è stata osservata nel 10% dei pazienti dopo l'infusione di YESCARTA. Il 48% dei pazienti nello studio ZUMA-1 ha sviluppato infezioni. Le infezioni di grado 3 o superiore (severe, potenzialmente letali o mortali) hanno interessato il 19% dei pazienti. Infezioni di grado 3 o superiore da parte di agenti patogeni non specificati, batteri e virus sono state riportate rispettivamente nel 12%, 6% e 4% dei pazienti. La sede più comune per le infezioni causate da agenti patogeni non specificati era il tratto respiratorio. Cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Citopenie prolungate:

Il 68%, il 32% e il 24% dei pazienti hanno riportato rispettivamente neutropenia, anemia e trombocitopenia di grado 3 o superiore. Neutropenia di grado 3 o superiore (include neutropenia, diminuzione della conta dei neutrofili e neutropenia febbrile), trombocitopenia e anemia ancora presenti al 30° giorno o successivamente si sono verificate rispettivamente nel 27%, 12% e 6% dei pazienti. Cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» per indicazioni sul trattamento.

Ipogammaglobulinemia:

L'ipogammaglobulinemia è stata riportata nel 15% dei pazienti trattati con YESCARTA. Nello studio ZUMA-1, cumulativamente, 36 pazienti (33%) su 108 hanno ricevuto una terapia con immunoglobuline per via endovenosa al momento dell'analisi a 24 mesi; nello studio ZUMA-7, 28 pazienti (16%) su 170 trattati con YESCARTA hanno ricevuto una terapia con immunoglobuline per via endovenosa al momento dell'analisi primaria. Nello studio ZUMA-5, 35 pazienti (28%) su 124 hanno ricevuto una terapia con immunoglobuline per via endovenosa fino all'analisi di follow-up a 24 mesi. Cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» per indicazioni sul trattamento.

Immunogenicità

L'immunogenicità di YESCARTA è stata valutata utilizzando un test immuno-assorbente legato a un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) per la rilevazione degli anticorpi che legano FMC63, ossia l'anticorpo originario del CAR anti-CD19 seguito da un test di conferma basato sulle cellule. I pazienti sono stati monitorati al basale, prima dell'infusione e fino a 1 anno dopo l'infusione. Nessuno dei pazienti trattati con YESCARTA ha sviluppato anticorpi de novo dopo l'infusione.

Undici pazienti su 278 (4%) erano risultati positivi per gli anticorpi anti-FMC63 prima di essere trattati con YESCARTA negli studi ZUMA-1 e ZUMA-7 e un paziente (1%) dello studio ZUMA-7, negativo prima del trattamento, era diventato positivo al test ELISA di screening dopo il trattamento. I risultati di un test di conferma basato sulle cellule, condotto su una porzione extracellulare delle CAR correttamente ripiegata ed espressa (scFv, cernierae e linker), hanno dimostrato che tutti i pazienti trattati con YESCARTA e positivi al test ELISA di screening erano negativi per gli anticorpi in tutti i test effettuati. In questi pazienti non vi erano evidenze che dimostrassero un'alterazione della cinetica dell'espansione iniziale e della persistenza delle cellule T CAR oppure della sicurezza o dell'efficacia di YESCARTA.

Nello studio ZUMA-5, 14 dei 124 pazienti con LF erano risultati positivi per gli anticorpi con il test ELISA prima di essere trattati con YESCARTA e 3 soggetti che presentavano risultati ELISA negativi prima del trattamento erano diventati positivi dopo il trattamento. I risultati di un test di conferma basato sulle cellule hanno dimostrato che tutti i pazienti dello studio ZUMA-5 trattati con YESCARTA e positivi al test ELISA erano negativi per gli anticorpi, prima e dopo il trattamento. L'impatto di questi anticorpi sull'efficacia clinica o sulla sicurezza è stato irrilevante.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non esistono dati in merito a segni di sovradosaggio con YESCARTA.

Codice ATC

L01XL03

Meccanismo d'azione

YESCARTA è un medicamento atto all'immunoterapia con cellule T autologhe geneticamente modificate, il quale si lega alle cellule tumorali che esprimono l'antigene CD19 e alle normali cellule B. A seguito del riconoscimento delle cellule target che esprimono l'antigene CD19 da parte delle cellule T CAR anti-CD19, i domini co-stimolatori CD28 e CD3-zeta attivano le cascate di segnalazione a valle, che inducono l'attivazione delle cellule T, la proliferazione, l'acquisizione di funzioni effettrici e la secrezione di chemochine e citochine infiammatorie. Questa serie di eventi induce l'apoptosi e la necrosi delle cellule target, che esprimono l'antigene CD19.

Farmacodinamica

Le risposte farmacodinamiche sono state valutate dopo l'infusione di YESCARTA per un periodo di 4 settimane, misurando l'aumento transitorio nel sangue di citochine, chemochine e altre molecole. Sono stati analizzati i livelli di citochine e chemochine, tra cui le interleuchine (IL) IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ e IL2Rα. Il picco nell'aumento di tali valori è stato registrato nei primi 14 giorni successivi all'infusione; i livelli esaminati sono tornati al valore basale nell'arco di 28 giorni.

A causa dell'effetto on-target, off-tumor di YESCARTA, dopo il trattamento è atteso un periodo transitorio di aplasia delle cellule B. Su 73 pazienti con DLBCL e PMBCL nello studio ZUMA-1 con esami valutabili all'inizio dello studio, nel 40% di loro è stato possibile rilevare cellule B; l'aplasia delle cellule B, osservata all'inizio dello studio nella maggior parte dei pazienti, è stata attribuita a terapie pregresse. Dopo il trattamento con YESCARTA, la percentuale di pazienti con cellule B rilevabili è diminuita, con il 20% di pazienti che evidenziava cellule B rilevabili a 3 mesi e il 22% a 6 mesi.

L'inizio della ricostituzione delle cellule B è stata osservata per la prima volta a 9 mesi, con il 56% dei pazienti con cellule B rilevabili. Questa tendenza di ricostituzione delle cellule B è proseguita nel tempo, con il 64% dei pazienti con evidenza di cellule B rilevabili a 18 mesi e il 77% a 24 mesi.

Tra i 141 pazienti nello studio ZUMA-7 con campioni valutabili al basale, il 57% presentava cellule B rilevabili. Dopo il trattamento con YESCARTA, la percentuale di pazienti con cellule B rilevabili è diminuita: il 38% presentava cellule B rilevabili al mese 3 e il 41% presentava cellule B rilevabili al mese 6. L'inizio del recupero delle cellule B è stato osservato al mese 9, quando il 58% dei pazienti presentava cellule B rilevabili. Questa tendenza al recupero di cellule B è proseguita nel tempo, poiché il 64% dei pazienti presentava cellule B rilevabili al mese 18 e l'85% dei pazienti presentava cellule B rilevabili al mese 24.

Tra i 113 pazienti con LF nello studio ZUMA-5 con campioni valutabili al basale, il 75% dei pazienti presentava cellule B rilevabili. Dopo il trattamento con YESCARTA, la percentuale di pazienti con cellule B rilevabili è diminuita: il 40% presentava cellule B rilevabili al mese 3. Con il trascorrere del tempo è stato osservato un recupero delle cellule B, con il 61% dei pazienti con cellule B rilevabili al mese 24.

Va notato che i pazienti non erano tenuti a essere seguiti dopo la progressione della malattia; pertanto, la maggior parte dei pazienti con campioni valutabili era costituito da responder.

Efficacia clinica

Studio clinico ZUMA-1, fase 1 e 2 (DLBCL, PMBCL e DLBCL derivante da linfoma follicolare recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica)

Un totale di 108 pazienti (7 pazienti nella fase 1 e 101 nella fase 2) con linfoma non Hodgkin (non-Hodgkin lymphoma, NHL) r/r aggressivo a cellule B è stato trattato con YESCARTA nel corso di uno studio multicentrico di fase 1/2 in aperto, a braccio singolo.

L'efficacia è stata valutata su 101 pazienti nella fase 2, tra cui pazienti con DLBCL istologicamente confermato (N = 77), PMBCL (N = 8) o DLBCL derivante da linfoma follicolare (N = 16), in base alla classificazione dell'OMS del 2008, in vigore durante la conduzione dello studio. In base alla classificazione dell'OMS del 2016:

I pazienti con DLBCL nello studio ZUMA-1 includevano pazienti con DLBCL non altrimenti specificato (NAS), altri sottotipi di DLBCL e HGBL. Questi dati si basano su un'analisi retrospettiva post hoc di parte dei pazienti secondo una valutazione patologica indipendente. Per 47 pazienti è stato valutato lo stato MYC, BCL-2 e BCL-6. In 30 pazienti è stato riscontrato un DLBCL doppio espressore (sovra-espressione di entrambe le proteine MYC e BCL-2); 5 presentavano HGBL con riarrangiamenti dei geni MYC, BCL-2 o BCL-6 (double/triple-hit) e 2 presentavano HGBL NAS. A causa del numero limitato di pazienti con HGBL non è possibile trarre alcuna conclusione circa l'efficacia clinica in questa popolazione di pazienti. In 66 pazienti è stato possibile effettuare una classificazione in base alla cellula di origine (con cellule B del centro germinativo [GCB] o con cellule B attivate [ABC]). Di questi, 49 pazienti avevano il tipo GCB e 17 il tipo ABC.

I pazienti eleggibili avevano una età ≥18 anni, con una malattia refrattaria definita come malattia progressiva (progressive disease, PD) o stabile (stable disease, SD) come risposta migliore all'ultima linea di terapia oppure progressione della malattia entro i 12 mesi successivi al trapianto autologo di cellule staminali (autologous stem cell transplant, ASCT). Generalmente, i pazienti refrattari alla chemioterapia o con malattia recidivante dopo due o più linee di terapia sistemica non sono idonei al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT).

I pazienti dovevano aver ricevuto almeno una terapia precedente con anticorpi anti-CD20 e un regime a base di antraciclina. Sono stati esclusi i pazienti con linfoma del SNC, storia di trapianto allogenico di cellule staminali o terapia precedente a base di cellule T CAR anti-CD19 o altri tipi di cellule T geneticamente modificate. Sono stati esclusi i pazienti con una storia clinica di patologie del sistema nervoso centrale (quali crisi convulsive o ischemia cerebrovascolare), frazione di eiezione cardiaca inferiore al 50%, saturazione dell'ossigeno in aria ambiente inferiore al 92% o patologia autoimmune in trattamento con agenti immunosoppressori sistemici. La durata mediana del follow-up è stata di 27,1 mesi (ancora in corso). La popolazione ITT è stata definita come numero di tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi; la popolazione mITT è stata definita come numero di tutti i pazienti che hanno ricevuto YESCARTA.

Caratteristiche demografiche della popolazione intent-to-treat modificata (mITT)

L'età mediana della popolazione mITT dello studio è stata di a 58 anni (intervallo: 23‑76 anni); il 67% era composto da uomini, l'86% era di razza caucasica, il 3% era di origine asiatica e il 4% era di colore. Il valore di ECOG all'inizio dello studio corrispondeva allo status ECOG 0 per il 42% dei pazienti e allo status ECOG 1 per il 58%. Il numero mediano di terapie antecedenti è stato pari a 3 (intervallo: 1-10); nel 76% dei pazienti la malattia era refrattaria a una seconda o più linee di terapia, mentre il 21% aveva subito una ricaduta a 1 anno dal HSCT autologo. Il 46% dei pazienti mostrava un indice prognostico internazionale (IPI) pari a 3/4, mentre l'85% dei pazienti manifestava malattia di stadio III/IV.

Caratteristiche demografiche della popolazione intent-to-treat (ITT)

L'età mediana della popolazione ITT dello studio è stata di a 58 anni (intervallo: 23-76 anni); il 69% era composto da uomini, l'85% era di razza caucasica, il 4% era di origine asiatica e il 4% era di colore. Il valore di ECOG all'inizio dello studio corrispondeva allo status ECOG 0 per il 41% dei pazienti e allo status ECOG 1 per il 59%. Il numero mediano di terapie antecedenti è stato pari a 3 (intervallo: 1-10); nel 77% dei pazienti la malattia era refrattaria a una seconda o più linee di terapia, mentre il 20% aveva subito una ricaduta a 1 anno dal HSCT autologo. Il 46% dei pazienti mostrava un indice prognostico internazionale (IPI) pari a 3/4, mentre l'85% dei pazienti manifestava malattia di stadio III/IV.

YESCARTA è stato somministrato come infusione singola a una dose target di 2x10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg dopo un regime chemioterapico di linfodeplezione che prevedeva la somministrazione per via endovenosa di 500 mg/m² di ciclofosfamide e 30 mg/m² di fludarabina il 5°, il 4° e il 3° giorno prima dell'infusione di YESCARTA. Tutti i 108 pazienti trattati con YESCARTA nello studio ZUMA-1 (Fasi 1 e 2) hanno ricevuto una chemioterapia linfodepletiva. Tutti i pazienti presentavano un valore basale (ossia prima della chemioterapia linfodepletiva) di globuli bianchi ≥1 x 10³/μl. Sono stati inclusi nello studio solo i pazienti con una conta assoluta dei neutrofili ≥1000/μl, una conta assoluta dei linfociti ≥100/μl e una conta dei trombociti ≥75'000/μl all'inizio dello studio. Non era consentita la chemioterapia ponte tra la leucaferesi e la chemioterapia linfodepletiva. Tutti i pazienti sono stati ricoverati per un minimo di 7 giorni dall'infusione di YESCARTA ai fini del monitoraggio e del trattamento di effetti indesiderati.

ZUMA-1 fase 2

Dei 111 pazienti che si sono sottoposti alla leucaferesi, 101 hanno ricevuto YESCARTA. Nove pazienti non sono stati trattati, principalmente a causa della progressione della malattia o della comparsa di effetti indesiderati gravi dopo l'arruolamento allo studio e prima della consegna delle cellule. A 1 dei 111 pazienti non è stato possibile somministrare il prodotto a causa di un errore durante il processo di produzione. Il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e la consegna del prodotto è stato di 17 giorni (intervallo: 14-51 giorni), mentre il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e l'infusione è stato di 24 giorni (intervallo: 16‑73 giorni). La dose mediana è stata di 2,0x10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg.

L'endpoint primario dello studio era il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) determinata dagli sperimentatori. Gli endpoint secondari includevano l'ORR, come determinato da un comitato di revisione indipendente, la durata della risposta (duration of response, DOR), la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), la sopravvivenza globale (overall survival, OS) e la gravità degli eventi avversi. L'ORR era pre‑specificato per essere testato nei primi 92 pazienti trattati ed era significativamente più alto del tasso pre-specificato del 20% (P < 0,0001).

Nell'analisi primaria, basata sulla popolazione mITT (periodo di follow-up minimo di 6 mesi), l'ORR è stato pari al 82%, mentre il tasso di risposta completa (complete response, CR) è stato del 54%, come determinato dagli sperimentatori (endpoint primario). Nell'analisi aggiornata (periodo di follow-up minimo di 12 mesi), l'ORR è stato dell'83% e la CR del 58%, come determinato dagli sperimentatori. Nell'analisi di follow-up a 24 mesi, l'ORR è stato pari all'83%, mentre il tasso di CR è stato del 58%, come determinato dagli sperimentatori. I risultati di efficacia sono riepilogati nella Tabella 2 di seguito. La OS mediana nella popolazione ITT era di 17,4 mesi (IC 95% 11,6-NE). I tassi di OS a 12 e 24 mesi erano pari al 59,5% e 47,7%. La OS mediana non è stata ancora raggiunta nella popolazione mITT con 50 eventi osservati per 101 pazienti. I tassi di OS a 12 e 24 mesi erano pari al 60,4% e al 50,5%. In un'analisi a 36 mesi, la OS mediana nella popolazione mITT (101 pazienti) è stata di 25,8 mesi. In un'analisi a 60 mesi, le stime di Kaplan-Meier dei tassi di OS a 3, 4 e 5 anni sono state rispettivamente del 47%, 44% e 43%.

Tabella 2: Riepilogo dei risultati di efficacia per la fase 2 di ZUMA-1 (analisi a 24 mesi

IC, intervallo di confidenza; CR, risposta completa; DOR, durata della risposta; ITT, intent-to-treat; mITT, intent-to-treat modificata; n.v., non valutabile; ORR, tasso di risposta obiettiva; OS, sopravvivenza globale; PR, risposta parziale.

^a La durata della risposta e la PFS sono state censite al momento dell'SCT per i partecipanti che hanno ricevuto un SCT durante la risposta

Nota: la popolazione mITT è stata definita come tutti i pazienti che hanno ricevuto YESCARTA a un dosaggio minimo di 1x10⁶cellule T CAR/kg

Studio clinico ZUMA-7, fase 3 (DLCBL r/r e HGBL r/r)

L'efficacia e la sicurezza di YESCARTA in pazienti adulti con DLCBL r/r e HGBL r/r sono state dimostrate in uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in aperto (ZUMA-7). I pazienti arruolati avevano prevalentemente una diagnosi di DLBCL non altrimenti specificato/non ulteriormente classificabile (69%) e di linfoma a cellule B ad alto grado (HGBL) (0% con HGBL non altrimenti specificato e 16% con riarrangiamenti dei geni MYC/BCL-2/BCL-6 (incluso double hit o triple hit) come valutato dal laboratorio centrale. 46 pazienti (13%) sono stati classificati come «non confermati» o «mancanti» e 10 pazienti (3%) sono stati classificati come «linfoma diverso da DLBCL o HGBL». I pazienti sono stati ulteriormente classificati in base ai sottogruppi molecolari (tipo a cellule B del centro germinativo (58%) e tipo a cellule B attivate (7%) e «non classificato» (9%)) e in base allo stato di espressione del CD19 «sì» (77%) e «no» (7%), come valutato dal laboratorio centrale. Tutti i pazienti avevano ricevuto una precedente terapia di prima linea con antracicline e anticorpi monoclonali anti-CD20, a meno che il tumore non fosse CD20-negativo. Complessivamente, 359 pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere una singola infusione di YESCARTA o la terapia standard (definita come 2 a 3 cicli di chemioimmunoterapia standard [R-ICE, R-DHAP o R-DHAX, R ESHAP o R-GDP] seguiti da una terapia ad alte dosi [HDT] e dal trapianto di cellule staminali autologhe [ASCT] nei pazienti la cui malattia ha risposto al trattamento). La randomizzazione è stata stratificata 1) in base alla risposta alla terapia di prima linea (primaria refrattaria vs recidiva ≤6 mesi vs recidiva a > 6 e ≤12 mesi) e in base all'aaIPI («age-adjusted international prognostic index») 0/1 vs. 2/3. I motivi di esclusione dallo studio erano un precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), un linfoma primitivo del SNC o metastasi cerebrali, cellule maligne nel liquido cerebrospinale e un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 2 o maggiore. Sono stati esclusi i pazienti con infezioni attive o gravi, ma sono stati ammessi i pazienti con infezione delle vie urinarie semplice e faringite batterica non complicata che rispondevano al trattamento attivo. Sono stati esclusi i pazienti con infezioni note da virus dell'HIV, dell'epatite B (HBsAG-positivo) o dell'epatite C (anti-HCV-positivo). I pazienti con anamnesi di trattamento riuscito dell'epatite B o dell'epatite C potevano essere ammessi se la carica virale non era rilevabile al test PCR quantitativo e/o al test degli acidi nucleici.

Dopo la chemioterapia linfodepletiva, YESCARTA è stato somministrato come infusione endovenosa singola con una dose target di 2 x 10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg (dose massima: 2 x 10⁸ cellule). Il regime linfodepletivo prevedeva la somministrazione endovenosa di 500 mg/m² di ciclofosfamide e 30 mg/m² di fludarabina, entrambe somministrate il 5°, 4° e 3° giorno precedenti l'infusione di YESCARTA. Nei pazienti con un carico di malattia elevato allo screening era consentita la terapia ponte non modificante la malattia limitata ai corticosteroidi tra la leucaferesi e la chemioterapia linfodepletiva.

Dei 180 pazienti randomizzati a ricevere il trattamento con YESCARTA, 178 sono stati sottoposti a leucaferesi e 170 sono stati trattati con YESCARTA. Otto pazienti (4%) non erano stati trattati dopo la leucaferesi, principalmente a causa di malattia progressiva, eventi indesiderati gravi o morte. Poiché per un paziente dello studio clinico la nuova somministrazione ha richiesto un secondo ciclo di produzione, sono stati prodotti in totale 171 lotti. Il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e il rilascio del prodotto è stato di 13 giorni (intervallo: 10 a 24 giorni), quello intercorso tra la leucaferesi e l'infusione di YESCARTA è stato di 26 giorni (intervallo: 16 a 52 giorni). La dose mediana è stata di 2,0 x 10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg per i pazienti con peso corporeo < 100 kg (min: 1,0 x 10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg; max: 2,1, x 10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg). Per i pazienti di peso > 100 kg, la dose mediana è stata di 200 x 10⁶ cellule T CAR-anti-CD19. Dei pazienti trattati, 60 (33%) hanno ricevuto la terapia ponte a base di corticosteroidi. Tutti i 170 pazienti che hanno ricevuto YESCARTA sono stati monitorati in regime di ricovero in una struttura clinica per almeno 7 giorni. Dei 179 pazienti randomizzati al braccio di studio della terapia standard, 64 pazienti (36%) hanno ricevuto HDT-ASCT, compresi 2 pazienti che hanno ricevuto ASCT al di fuori delle specifiche del protocollo.

Nel gruppo della terapia standard, 49 pazienti (41%) con DLBCL e 9 pazienti (35%) con HGBL hanno ricevuto HDT-ASCT.

La popolazione generale dello studio aveva un'età mediana di 59 anni (intervallo: 21 a 81 anni); il 66% era costituito da uomini e l'83% da bianchi. Il 74% dei pazienti presentava LBCL primitivo refrattario e il 26% aveva avuto una recidiva entro 12 mesi dalla terapia di prima linea. I pazienti avevano un punteggio aaIPI di 0-1 (55%) o 2-3 (45%) e un performance status ECOG pari di 0 (54%) o 1 (46%).

Il tempo mediano di follow-up effettivo è stato di 20,07 mesi (intervallo: 0,59 a 37,75 mesi) nel gruppo YESCARTA e di 18,23 mesi (intervallo: 0,03 a 37,26 mesi) nel gruppo della terapia standard.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS), determinata da una valutazione centrale in cieco. L'EFS era definita come il tempo trascorso dalla randomizzazione alla progressione della malattia secondo la classificazione di Lugano (Cheson et al., 2014), all'inizio di una nuova terapia per il linfoma o alla morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si è verificato per primo. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'EFS nei pazienti randomizzati a YESCARTA rispetto alla terapia standard (HR: 0,398 [IC 95%: 0,308; 0,514]). La sopravvivenza libera da eventi a 24 mesi è stata del 40,5% [IC 95%: 33,2; 47,7] nel braccio YESCARTA e del 16,3% [IC 95%: 11,1; 22,2] nel braccio della terapia standard.

Gli endpoint secondari ORR e tasso di CR sono stati significativamente più alti nei pazienti trattati con YESCARTA, con una differenza del 33,1% [IC 95%: 23,2; 42,1]) nell'ORR e del 33% nel tasso di CR nel braccio YESCARTA (Tabella 3). La DOR mediana è stata di 26,9 mesi (intervallo: 0 a 29 mesi) nel braccio YESCARTA, rispetto a 8,9 mesi (intervallo: 0 a 32 mesi) nel braccio della terapia standard (HR: 0,736 [IC 95%: 0,488; 1,108]). Al momento dell'analisi primaria dell'EFS, la durata mediana dello studio è stata di 24,9 mesi.

L'analisi primaria della sopravvivenza globale (OS), un importante endpoint secondario, è stata eseguita a cinque anni dall'arruolamento del primo paziente, come stabilito dal protocollo. Un miglioramento statisticamente significativo dell'OS con YESCARTA rispetto alla terapia standard è stato dimostrato dalla riduzione del rischio di morte del 27,4% (HR: 0,726 [IC 95%: 0,540; 0,977]). Con tassi di OS a 48 mesi stimati rispettivamente al 54,6% e al 46,0%, la OS mediana non è stata raggiunta nel braccio YESCARTA, rispetto ai 31,1 mesi del braccio della terapia standard. La durata mediana dello studio è di 47,2 mesi. Il cinquantasette percento (57%) dei pazienti ha ricevuto immunoterapia cellulare in assenza di risposta alla terapia standard o in presenza di recidiva dopo la randomizzazione alla terapia standard.

Il riepilogo dei risultati di efficacia nella popolazione generale è riportato nella Tabella 5. La curva di Kaplan-Meier della OS è rappresentata nella Figura 1.

Tabella 3: Riepilogo dei risultati di efficacia per lo studio ZUMA-7

IC, intervallo di confidenza; CMH, Cochran-Mantel-Haenszel; EFS, sopravvivenza libera da eventi; n.v., non valutabile; OS, sopravvivenza globale; PFS, sopravvivenza libera da progressione.

^a Determinata da una valutazione centrale al momento dell'analisi primaria dell'EFS.

^b Metodo di Kaplan-Meier.

^c Valore p unilaterale. Log-rank test stratificato o test CMH stratificato in base alla risposta alla terapia di prima linea (primaria refrattaria vs recidiva ≤6 mesi dopo la terapia di prima linea vs recidiva a >6 e ≤12 mesi dopo la terapia di prima linea) e corretto in base all'indice prognostico internazionale aggiustato per l'età relativo alla terapia di seconda linea (0-1 vs 2-3).

^d Il valore p è confrontato con 0,0249, il limite unilaterale di efficacia (livello di significatività) per l'analisi primaria della OS.

^e In base alla valutazione dello sperimentatore.

^f In base alla valutazione al momento dell'analisi primaria della OS (cinque anni dall'arruolamento del primo partecipante).

Nei sottogruppi è stata osservata un'efficacia prolungata, inclusi risposta alla terapia di prima linea, punteggio IPI aggiustato per l'età al momento della terapia di seconda linea, performance status ECOG, età, stato di linfoma double-expressor, sottotipo di malattia HGBL, stato CD19, sintomi B, coinvolgimento splenico, extranodale, carico tumorale elevato e coinvolgimento del midollo osseo.

Figura 1^a. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale nello studio ZUMA-7 (serie di analisi completa; analisi primaria della sopravvivenza globale)

IC, intervallo di confidenza; HR, hazard ratio; SOCT, terapia standard.

^a I pazienti che non hanno risposto alla SOCT potevano ricevere un successivo trattamento del linfoma al di fuori dei requisiti del protocollo, inclusa la terapia con cellule T CAR anti-CD19.

Terapia ripetuta con Yescarta

Al momento dell'analisi primaria dell'OS, un totale di 10 pazienti (6%) aveva ricevuto un trattamento ripetuto con YESCARTA. A causa del numero ridotto di pazienti, non è possibile trarre alcuna conclusione sull'efficacia e sulla sicurezza.

Successive terapie anti-linfoma

Il cinquantasette percento (57%) dei pazienti del braccio della terapia standard ha ricevuto una successiva immunoterapia cellulare al di fuori del protocollo (il 55% dei quali ha ricevuto una terapia con cellule T CAR anti-CD19 autologhe) dopo la randomizzazione.

L'otto percento (8%) dei pazienti del braccio YESCARTA ha ricevuto una successiva immunoterapia cellulare al di fuori del protocollo (di cui il 7% ha ricevuto una terapia con cellule T CAR anti-CD19 autologhe e 10 pazienti (6%) hanno ricevuto un trattamento ripetuto con YESCARTA).

Successivo trapianto di cellule staminali

Il quattro percento (4%) dei pazienti nel braccio della terapia standard e il 7% dei pazienti nel braccio YESCARTA hanno ricevuto una successiva terapia ad alte dosi e un trapianto di cellule staminali autologhe [HDT + ASCT] e il 4% dei pazienti nel braccio della terapia standard e l'8% dei pazienti nel braccio YESCARTA hanno ricevuto un successivo trapianto di cellule staminali allogene (SCT).

Studio clinico (ZUMA-5), fase 2, LF refrattario o recidivante

L'efficacia e la sicurezza di YESCARTA nei pazienti adulti con LF che erano stati trattati con YESCARTA sono state valutate in uno studio di fase 2 multicentrico, in aperto, a braccio singolo, condotto su pazienti con LF refrattario o recidivante in base alla classificazione dell'OMS del 2016.

I pazienti eleggibili avevano un'età ≥18 anni e una malattia recidivante o refrattaria dopo 2 o più linee di terapia precedenti.

La terapia precedente doveva includere la combinazione di un anticorpo monoclonale anti-CD20 e un agente alchilante (il solo anticorpo anti-CD20 non costituiva una linea di terapia). Sono stati esclusi i pazienti con SD (senza recidiva) da > 1 anno dal termine dell'ultima terapia. Sono stati esclusi i pazienti con linfoma del SNC, storia di SCT allogenico o terapia precedente a base di cellule T CAR anti-CD19 o altri tipi di cellule T geneticamente modificate. Non sono stati considerati eleggibili i pazienti con una storia clinica di patologie del sistema nervoso centrale (quali crisi convulsive o ischemia cerebrovascolare), frazione di eiezione cardiaca inferiore al 50% o saturazione dell'ossigeno in aria ambiente inferiore al 92% o patologia autoimmune in trattamento con agenti immunosoppressori sistemici. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con infezioni attive o gravi, linfoma trasformato o coinvolgimento del SNC.

Al momento dell'analisi primaria, era stato arruolato nello studio un totale di 127 pazienti con LF, tra cui 80 pazienti che avevano ricevuto 3 o più linee di terapia precedenti, e tutti erano stati sottoposti a leucaferesi. Nessun altro soggetto con LF è stato arruolato o trattato con YESCARTA tra la data di cut-off dei dati dell'analisi primaria e la data di cut-off dei dati dell'analisi di follow-up a 24 mesi. La durata effettiva del follow-up è stata di 26,55 mesi (intervallo: 0,3-44,3 mesi, studio ancora in corso). Dei 127 pazienti con LF arruolati, 80 avevano ricevuto 3 o più linee di terapia precedenti. Le caratteristiche demografiche della popolazione che ha ricevuto 3 o più linee di terapia precedenti erano in linea con quelli della popolazione complessiva. Un riepilogo delle caratteristiche demografiche dei pazienti è riportato nella Tabella 4.

Tabella 4: Riepilogo delle caratteristiche demografiche dei pazienti con LF dello studio ZUMA-5 (analisi a 24 mesi)

ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; GELF, Groupe d'Étude des Lymphomes Folliculaires.

YESCARTA è stato somministrato come infusione endovenosa singola a una dose target di 2 × 10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg dopo un regime chemioterapico di linfodeplezione che prevedeva la somministrazione per via endovenosa di 500 mg/m² di ciclofosfamide e 30 mg/m² di fludarabina il 5°, il 4° e il 3° giorno prima dell'infusione di YESCARTA. Tutti i pazienti sono stati ricoverati per essere tenuti sotto osservazione per un minimo di 7 giorni dall'infusione di YESCARTA. La somministrazione e il monitoraggio di YESCARTA effettuati nello studio ZUMA-5 corrispondono alla procedura seguita nello studio ZUMA-1.

L'analisi primaria è stata eseguita quando 84 pazienti con linfoma follicolare arruolati consecutivamente avevano raggiunto un periodo minimo di follow-up di 12 mesi dalla prima valutazione della risposta. L'endpoint primario era l'ORR. Gli endpoint secondari includevano il tasso di CR, l'ORR e la CR dei soggetti che avevano ricevuto 3 o più linee di terapia precedente, la DOR, l'OS e la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) e l'incidenza degli effetti indesiderati. Tre dei 127 pazienti con LF arruolati al momento dell'analisi primaria non erano stati trattati, in quanto violavano i criteri di inclusione o erano deceduti prima del trattamento. Un'analisi di follow-up a 24 mesi è stata eseguita quando 86 pazienti con LF avevano raggiunto un periodo minimo di follow-up di 24 mesi dopo l'infusione.

Al momento dell'analisi di follow-up a 24 mesi, nessun altro paziente era stato sottoposto a leucaferesi o trattato con YESCARTA. Il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e il rilascio del prodotto è stato di 12 giorni (intervallo: 10-37 giorni), quello intercorso tra la leucaferesi e la consegna del prodotto è stato di 17 giorni (intervallo: 13-72 giorni) e tra la leucaferesi e l'infusione di YESCARTA è stato di 27 giorni (intervallo: 19-330 giorni). La dose mediana è stata di 2,0 × 10⁶ cellule T CAR anti-CD19/kg.

Tra i 127 pazienti con LF arruolati, 80 avevano ricevuto 3 o più linee di terapia precedenti. L'ORR è stato del 91% e il tasso di CR del 79%. Il tempo alla risposta mediano è stato di 0,99 mesi (intervallo: da 0,8 a 3,1 mesi), la DOR mediana è stata di 38,6 mesi e la percentuale di pazienti che hanno mantenuto la risposta è stata del 55% fino al mese 24. L'analisi di sottogruppo ha incluso l'ORR dei pazienti refrattari (89%), nonché dei pazienti con punteggio FLIPI ≥3 (95%), carico tumorale elevato (91%), progressione della malattia entro 24 mesi dalla prima immunoterapia (91%) e precedente trattamento con un inibitore di PI3K (91%). Un riepilogo dei risultati di efficacia chiave dei pazienti con LF e 3 o più linee di terapia precedenti è riportato nella Tabella 5. Ventinove degli 80 pazienti con LF e 3 o più linee di terapia precedenti hanno inizialmente ottenuto una PR; 19 di questi hanno successivamente ottenuto una CR.

Tabella 5. Riepilogo dei risultati di efficacia dei pazienti con LF dello studio ZUMA-5 sottoposti a 3 o più linee di terapia precedenti (analisi a 24 mesi)

CR, risposta completa; DOR, durata della risposta; IC, intervallo di confidenza; NV, non valutabile; ORR, tasso di risposta obiettiva; PR, remissione parziale.

^a. In base alla Classificazione di Lugano (Cheson 2014), valutato dal Comitato di revisione radiologica indipendente

^b. Tra tutti i responder, la DOR è misurata dalla data della prima risposta obiettiva alla data della progressione o della morte.

^c. Misurata dalla data della prima risposta obiettiva alla data della progressione o della morte.

Cinetica cellulare

Assorbimento

YESCARTA è costituito da cellule T autologhe umane. I metaboliti previsti sono tipici prodotti di degradazione cellulare derivanti da normali meccanismi di clearance cellulare. Pertanto, si prevede che le cellule T CAR infuse siano degradate nel tempo.

Dopo l'infusione di YESCARTA, le cellule T CAR anti-CD19 hanno mostrato una rapida diffusione iniziale seguita da un declino a livelli prossimi a quelli basali entro 3 mesi.

Il picco di concentrazione delle cellule T CAR anti-CD19 si è avuto nei primi 7-14 giorni dal giorno dell'infusione di YESCARTA. L'età (intervallo: 21 a 80 anni) e il sesso non hanno avuto un impatto significativo sull'AUC e sul picco di concentrazione YESCARTA.

Tra i pazienti con DLBCL dello studio ZUMA-1, il picco mediano di concentrazione delle cellule T CAR anti‑CD19 nel sangue (C_max) è risultato pari a 38,3 cellule/μl (intervallo: 0,8 a 1513,7 cellule/μl), in seguito sceso a un valore mediano di 2,1 cellule/μl dopo un mese (intervallo: 0 a 167,4 cellule/μl) e a un valore mediano di 0,4 cellule/μl trascorsi 3 mesi (intervallo: 0 a 28,4 cellule/μl) dall'infusione di YESCARTA.

Tra i pazienti dello studio ZUMA-7, il picco mediano delle cellule T CAR anti-CD19 nel sangue è risultato pari a 25,84 cellule/µl (intervallo: 0,04 a 1173,25 cellule/µl), in seguito sceso al livello basale (0,35 cellule/μl; intervallo: 0,00 a 28,44 cellule/µl) nei pazienti valutabili entro 3 mesi, ma le cellule erano ancora rilevabili in 12 dei 30 pazienti valutabili fino a 24 mesi dopo il trattamento.

Tra i pazienti con LF, il picco mediano delle cellule T CAR anti-CD19 nel sangue (C_max) è risultato pari a 39,4 cellule/µL (intervallo: 0,5-1415,4 cellule/μL). Il tempo mediano al raggiungimento del picco delle cellule T CAR anti-CD19 nel sangue è stato di 8 giorni dopo l'infusione (intervallo: 8-371 giorni). Entro 3 mesi, le cellule T CAR anti-CD19 si sono ridotte a livelli prossimi a quelli basali, con una mediana di 0,4 cellule/µL (intervallo: 0-15,8 cellule/μL).

Nei pazienti con DLBCL e PMBCL nello studio ZUMA-1, il numero di cellule T CAR anti-CD19 nel sangue è stato associato positivamente alla risposta obiettiva (CR o PR). Il picco mediano delle cellule T CAR anti-CD19 nei pazienti rispondenti (N = 3) erano superiori del 205% rispetto al livello corrispondente rilevato nei pazienti non rispondenti (N = 23) (43,6 cellule/μl vs 21,2 cellule/μl). L'AUC_Giorno 0‑28 mediana osservata nei pazienti rispondenti (N = 73) è stata del 251% rispetto al livello corrispondente nei pazienti non rispondenti (N = 23) (557,1 giorni × cellule/μl vs 222,0 giorni × cellule/μl). Il tempo al raggiungimento del picco di concentrazione è stato di 8 giorni (7 giorni dopo il giorno dell'infusione di YESCARTA).

I dati raccolti durante il periodo di follow-up a seguito dell'infusione di YESCARTA hanno mostrato che 13 pazienti su 34 in risposta mantenuta a 24 mesi non presentavano cellule T CAR anti-CD19 con marcatura genetica riscontrabile, mentre in 21 pazienti su 34 si osservavano livelli molto bassi di cellule T CAR con marcatura genetica riscontrabile.

Alcuni pazienti hanno richiesto tocilizumab e corticosteroidi per il trattamento di CRS e tossicità neurologiche/ICANS. I pazienti trattati con Tocizumab (n=44), avevano valori delle cellule T CAR anti-CD19 più alti, rispettivamente 262% e 232%, misurati mediante AUC_Giorno 0‑28 e picco di concentrazione, rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto Tocilizumab (n=57). Anche i pazienti trattati con corticosteroidi (n=26) hanno evidenziato un aumento rispettivamente del 217% e del 155% di AUC_Giorno 0‑28 e picco di concentrazione, rispetto a quelli non trattati con corticosteroidi (n = 75).

Tra i pazienti dello studio ZUMA-7, il numero di cellule T CAR anti-CD19 nel sangue è stato associato positivamente alla risposta obiettiva (CR o PR). Il picco mediano di cellule T CAR anti-CD19 nei pazienti rispondenti (n = 142) era superiore del 275% circa rispetto al livello corrispondente rilevato nei pazienti non rispondenti (n = 20) (28,9 cellule/μl vs 10,5 cellule/ μl). L'AUC_Giorno 0‑28 osservata nei pazienti rispondenti (n = 142) è stata superiore del 417% circa rispetto al livello corrispondente nei pazienti non rispondenti (n = 20) (292,9 giorni x cellule/μl vs 70,1 giorni x cellule/μl). Il tempo al raggiungimento del picco di concentrazione è stato di 8 giorni (7 giorni dopo il giorno dell'infusione di YESCARTA).

I dati raccolti durante il periodo di follow-up a seguito dell'infusione di YESCARTA hanno mostrato che 18 pazienti su 28 in risposta mantenuta e con livelli valutabili di T CAR a 24 mesi non presentavano cellule T CAR anti-CD19 con marcatura genetica riscontrabile, mentre in 10 pazienti su 28 si osservavano livelli molto bassi di cellule T CAR con marcatura genetica riscontrabile. Alcuni pazienti hanno richiesto tocilizumab e corticosteroidi per trattare la CRS e le tossicità neurologiche. I pazienti trattati con tocilizumab (n = 112) hanno registrato, rispetto ai pazienti che non avevano ricevuto tocilizumab (n = 58), un aumento del 215% e del 274% delle cellule T CAR anti-CD19 misurate rispettivamente in base all'AUC_Giorno 0‑28 e al picco di concentrazione. Allo stesso modo, i pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi (n = 77) hanno registrato un aumento dell'AUC_Giorno 0‑28 e del picco di concentrazione rispettivamente del 272% e del 176% rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto corticosteroidi (n = 93).

Tra i pazienti con LF, il picco mediano di cellule T CAR anti-CD19 nei pazienti rispondenti (n = 79) rispetto ai non rispondenti (n = 3) è stato, rispettivamente, di 37,62 cellule/μl e di 35,31 cellule/μl. La AUC0-28 mediana dei pazienti rispondenti rispetto ai non rispondenti è stata, rispettivamente, di 451,17 cellule/μl•giorno e di 247,14 cellule/μl•giorno.

Distribuzione

Non sono disponibili dati.

Metabolismo

Non sono disponibili dati.

Eliminazione

YESCARTA è costituito da cellule T autologhe umane. I metaboliti previsti sono i tipici prodotti di degradazione cellulare risultanti da normali meccanismi di clearance cellulare. Si prevede pertanto che le cellule T CAR infuse vengano degradate nel corso del tempo. Le conte delle cellule T CAR anti-CD19 sono rientrate al valore basale entro i 3 mesi successivi all'infusione (intervallo: 0,000c a 28,410 cellule/μl nello studio ZUMA-1 e intervallo: 0,000 a 28,440 cellule nello studio ZUMA-7). Non è stata osservata alcuna espansione successiva delle cellule T CAR nello studio ZUMA-1. Nello studio ZUMA-5 sono stati osservati 2 pazienti con espansione successiva.

I dati raccolti durante il periodo di follow-up a seguito dell'infusione di YESCARTA hanno mostrato che 13 pazienti su 34 in risposta mantenuta a 24 mesi non presentavano cellule T CAR anti-CD19 con marcatura genetica riscontrabile, mentre in 21 pazienti su 34 si osservavano livelli molto bassi di cellule T CAR con marcatura genetica riscontrabile.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età e sesso

L'età (intervallo: 21 a 81 anni) e il sesso non hanno avuto effetti significativi sulla AUC_Giorno 0‑28 né sul picco di concentrazione di YESCARTA.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono state condotte indagini con YESCARTA in caso di disturbi della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono state condotte indagini con YESCARTA in caso di disturbi della funzionalità renale.

YESCARTA contiene cellule T umane geneticamente modificate che reagiscono specificamente con i CD19 umani, pertanto non esistono test in vitro né modelli ex vivo o in vivo che possano valutare accuratamente le caratteristiche tossicologiche del prodotto umano. Di conseguenza, non sono stati effettuati i tradizionali studi tossicologici utilizzati nello sviluppo dei medicamenti.

Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità o sulla genotossicità di YESCARTA.

Non è stato condotto alcuno studio per la valutazione degli effetti di YESCARTA su fertilità,

riproduzione e sviluppo.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

YESCARTA è stabile per 1 anno se conservato congelato in azoto liquido in fase gassosa (≤ ‑150°C).

La stabilità di YESCARTA a temperatura ambiente (20°C-25°C), una volta completato lo scongelamento, è pari a un massimo di 3 ore. Per mantenere la stabilità a seguito dello scongelamento, è necessario che l'infusione di YESCARTA abbia inizio entro 30 minuti dal termine dello scongelamento e che il tempo totale di infusione non superi i 30 minuti (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Una volta scongelato, il prodotto non deve essere ricongelato.

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Le sacche di YESCARTA devono essere conservate in azoto liquido in fase gassosa (≤ ‑150°C) e devono rimanere congelate fino al momento in cui il paziente sarà pronto per il trattamento, al fine di garantire che egli riceva cellule autologhe vive e vitali.

YESCARTA può essere conservato una sola volta a -80 °C (±10°C), per un massimo di 90 giorni. Se conservato a -80°C (±10°C), il prodotto deve essere utilizzato entro un periodo di 90 giorni o entro la data di scadenza indicata sull'etichetta, a seconda di quale data venga raggiunta per prima. Superate queste date, il prodotto non deve essere utilizzato e deve essere smaltito.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento del medicinale cfr. la rubrica «Stabilità».

Precauzioni particolari per lo smaltimento e ulteriori indicazioni per la manipolazione

L'irradiazione può causare l'inattivazione del prodotto.

Questo medicamento contiene cellule geneticamente modificate. Per il medicamento non utilizzato o i rifiuti da esso derivanti è necessario osservare le linee guida locali in materia di biosicurezza applicabili al medicamento. Questo medicamento è potenzialmente infettivo (ad es. HIV, HBV o HCV). Gli operatori sanitari devono adottare misure di sicurezza per la manipolazione e lo smaltimento del medicamento. Per la somministrazione di YESCARTA è necessario indossare guanti per la protezione individuale. È necessario osservare le linee guida locali in materia di biosicurezza per la decontaminazione delle superfici e lo smaltimento di prodotti scaduti in correlazione a YESCARTA.

66986 (Swissmedic)

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Aprile 2026