MYLOTARG subst sèche 5 mg

Principi attivi

Gemtuzumabum ozogamicinum.

Gemtuzumab ozogamicin è un coniugato anticorpo-farmaco (antibody drug conjugate, ADC) composto da un anticorpo monoclonale anti-CD33 (hP67.6; anticorpo di tipo immunoglobulina ricombinante umanizzata [Ig] G4 kappa prodotto da colture cellulari di mammifero in cellule NS0) legato in modo covalente all'agente citotossico N‑acetil‑gamma-calicheamicina.

Sostanze ausiliarie

Dextranum 40, saccharum, natrii chloridum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii hydrogenophosphas anhydricus.

Contenuto di sodio: 12.54 mg per flaconcino.

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Per uso endovenoso dopo ricostituzione e diluizione.

1 flaconcino contiene 5 mg di gemtuzumab ozogamicin.

Tavoletta o polvere di colore da bianco a biancastro.

Il concentrato ricostituito contiene 1 mg/ml di gemtuzumab ozogamicin (cfr. «Altre indicazioni - Indicazioni per la manipolazione»).

Mylotarg viene impiegato nella terapia combinata con daunorubicina (DNR) e citarabina (AraC) per il trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) CD33‑positiva di nuova diagnosi precedentemente non trattata, ad eccezione della leucemia promielocitica acuta (LPA) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Efficacia clinica»).

Mylotarg deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di terapie antitumorali e in presenza di tutte le apparecchiature necessarie per la rianimazione.

Mylotarg deve essere utilizzato solo in pazienti idonei a ricevere una chemioterapia intensiva di induzione.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Premedicazione

Per alleviare i sintomi correlati all'infusione, si raccomanda una premedicazione con un corticosteroide, un antistaminico e paracetamolo 1 h prima della somministrazione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Devono essere adottate misure adeguate per prevenire lo sviluppo di un'iperuricemia da lisi tumorale, come ad es. l'idratazione, la somministrazione di uricostatici o altri medicamenti per il trattamento dell'iperuricemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia abituale

Induzione

La dose raccomandata di Mylotarg è di 3 mg/m²/dose (fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) da infondere in un periodo di 2 h nei Giorni 1, 4 e 7 in combinazione con DNR e AraC. Per DNR, l'infusione prevede una dose da 60 mg/m²/giorno somministrata in un periodo di 30 minuti dal Giorno 1 al Giorno 3, mentre per AraC la somministrazione prevede una dose da 200 mg/m²/giorno per infusione continua dal Giorno 1 al Giorno 7.

Se è necessaria una seconda induzione, Mylotarg non deve essere infuso durante la seconda terapia di induzione. Per la seconda induzione devono essere somministrate solo DNR e AraC alle seguenti posologie: DNR 35 mg/m²/giorno nei Giorni 1 e 2 e AraC 1 g/m² ogni 12 ore nei Giorni 1-3.

Consolidamento

Per i pazienti che raggiungono una remissione completa [Complete Remission, CR] dopo l'induzione (definita come meno del 5% di blasti in un midollo osseo normocellulare con una conta assoluta dei neutrofili [Absolute Neutrophil Count, ANC] superiore a 1.0 × 10⁹ cellule/l e una conta delle piastrine di 100x10⁹/l o più nel sangue periferico senza trasfusione), si raccomandano fino a 2 cicli di consolidamento con DNR e AraC. DNR per via endovenosa (60 mg/m² per un giorno [primo ciclo] o 2 giorni [secondo ciclo]) deve essere somministrata in combinazione con AraC per via endovenosa (1 g/m² ogni 12 h, infusa per un periodo di 2 h dal Giorno 1 al Giorno 4) e con Mylotarg per via endovenosa (3 mg/m²/dose, infuso per un periodo di 2 h fino a una dose massima pari a un flaconcino da 5 mg il Giorno 1 di ogni ciclo).

Tabella 1: Schemi posologici per Mylotarg in combinazione con la chemioterapia

Adeguamento dello schema terapeutico in caso di iperleucocitosi

Nei pazienti con LMA e iperleucocitosi (conta dei leucociti ≥30'000/mm³) si raccomanda una citoriduzione con leucaferesi, N-idrossiurea orale o AraC con o senza N-idrossiurea per ridurre la conta dei leucociti (WBC) 48 h prima della somministrazione di Mylotarg.

Se per la riduzione della conta dei leucociti viene utilizzata AraC con o senza N-idrossiurea in pazienti con LMA con iperleucocitosi di nuova diagnosi precedentemente non trattata e che devono ricevere Mylotarg nell'ambito della suddetta terapia combinata, il trattamento dell'iperleucocitosi con AraC deve iniziare il Giorno 1, con Mylotarg al dosaggio di 3 mg/m² (fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) nei Giorni 3, 6 e 9 della chemioterapia di induzione, con adeguamenti in base alla pratica medica standard (per maggiori informazioni sull'adeguamento della dose, cfr. Tabella 2 e Tabella 3).

Tabella 2: Adeguamento dello schema terapeutico per il trattamento dell'iperleucocitosi con citarabina

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Si raccomanda di adeguare la dose di Mylotarg in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Alcuni effetti indesiderati possono richiedere la sospensione della terapia o anche l'interruzione definitiva della terapia con Mylotarg (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Le Tabelle 3 e 4 riportano le raccomandazioni per l'adeguamento della dose in caso di tossicità ematologiche e non ematologiche.

Tabella 3: Adeguamenti della dose in caso di tossicità ematologica

Tabella 4: Adeguamenti della dose in caso di tossicità non ematologiche

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun adeguamento della dose iniziale nei pazienti con un disturbo della funzionalità epatica, definito come bilirubina totale ≤2 volte il limite superiore di normalità (Upper Limit of Normal, ULN) e aspartato‑aminotransferasi (AST)/alanina‑aminotransferasi (ALT) ≤2.5 volte l'ULN. La somministrazione di Mylotarg (prima di ogni nuova somministrazione) deve essere posticipata fino al recupero della bilirubina totale a un valore di ≤2 volte l'ULN e di AST/ALT a un valore di ≤2.5 volte l'ULN (cfr. Tabella 4, «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato. Mylotarg non è stato esaminato in pazienti con grave disturbo della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti anziani (≥65 anni) (cfr. «Farmacocinetica»).

Per i pazienti >70 anni, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Mylotarg nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono dimostrate.

Modo di somministrazione

Mylotarg è per uso endovenoso e deve essere ricostituito e diluito prima della somministrazione. Dopo la ricostituzione a una concentrazione pari a 1 mg/ml come indicato, il contenuto estraibile del flaconcino è di 4.5 mg (4.5 ml). La soluzione ricostituita e diluita deve essere somministrata per infusione endovenosa in un periodo di 2 h e sotto stretto monitoraggio clinico (inclusi polso, pressione arteriosa e temperatura corporea). Mylotarg non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o in bolo (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).

Per le indicazioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicamento prima dell'uso, cfr. «Indicazioni per la manipolazione».

Ipersensibilità al principio attivo gemtuzumab ozogamicin o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Epatotossicità, inclusa malattia veno-occlusiva epatica/sindrome da ostruzione sinusoidale (VOD/SOS)

In pazienti trattati con Mylotarg sono state osservate epatotossicità, inclusa insufficienza epatica potenzialmente letale e in qualche caso letale, e VOD/SOS (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sulla base di un'analisi dei potenziali fattori di rischio, i pazienti adulti che hanno ricevuto Mylotarg in monoterapia prima o dopo un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (Hematopoietic Stem Cell Transplant, HSCT) e i pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati o gravi presentano un rischio aumentato di insorgenza di VOD (cfr. «Effetti indesiderati»).

Dato il rischio di VOD/SOS, i segni e i sintomi di VOD/SOS devono essere attentamente monitorati. Tali segni e sintomi comprendono valori aumentati di ALT, AST, bilirubina totale e fosfatasi alcalina (da controllare prima di ogni somministrazione di Mylotarg), epatomegalia (che può essere dolorosa), rapido aumento ponderale e ascite. Il solo controllo della bilirubina totale potrebbe non individuare tutti i pazienti a rischio di VOD/SOS. Nei pazienti che sviluppano valori epatici anormali si raccomanda un controllo più frequente dei valori epatici e dei segni clinici e dei sintomi di epatotossicità. Nei pazienti che nel corso della terapia ricevono un HSCT si raccomanda uno stretto monitoraggio dei valori epatici durante il periodo post-HSCT. Non è stata riscontrata una relazione evidente tra la VOD e il momento del HSCT con l'uso di dosi di Mylotarg più alte di quelle impiegate in monoterapia. Tuttavia, nello Studio ALFA-0701 è stato raccomandato un intervallo di 2 mesi tra l'ultima dose di Mylotarg e il HSCT.

Il trattamento dei segni clinici e dei sintomi di tossicità epatica può richiedere la sospensione della terapia o l'interruzione definitiva della terapia con Mylotarg (cfr. «Posologia/impiego»). Nei pazienti che sviluppano VOD/SOS, la terapia con Mylotarg deve essere interrotta definitivamente e deve essere istituita una terapia specifica per la VOD/SOS secondo la pratica medica standard.

Reazioni correlate a infusione (inclusa l'anafilassi)

Negli studi clinici sono state riportate reazioni correlate a infusione, inclusa l'anafilassi (cfr. «Effetti indesiderati»). Nell'ambito della sorveglianza dopo l'introduzione sul mercato sono state riportate reazioni correlate a infusione letali. Possono essere segni e sintomi di reazioni correlate a infusione febbre e brividi e, in casi più rari, ipotensione, tachicardia e problemi respiratori, che possono insorgere durante le prime 24 h dopo la somministrazione. L'infusione di Mylotarg deve essere eseguita sotto stretto monitoraggio clinico (incusi polso, pressione arteriosa e temperatura corporea). Si raccomanda una premedicazione con un corticosteroide, un antistaminico e paracetamolo1 h prima della somministrazione di Mylotarg (cfr. «Posologia/impiego»). L'infusione deve essere interrotta immediatamente nei pazienti che presentano segni di gravi reazioni correlate a infusione, in particolare dispnea, broncospasmo o ipotensione clinicamente significativa. I pazienti devono essere monitorati fino alla completa risoluzione dei segni e dei sintomi. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di anafilassi, inclusi gravi problemi respiratori o ipotensione clinicamente significativa, dovrebbe essere considerata l'interruzione definitiva della terapia (cfr. «Posologia/impiego»).

Mielosoppressione

Negli studi clinici sono stati riportati casi, alcuni dei quali potenzialmente letali o letali, di neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia febbrile, linfopenia e pancitopenia (cfr. «Effetti indesiderati»). Le complicazioni associate a neutropenia e trombocitopenia possono includere, tra l'altro, infezioni o eventi emorragici. Sono stati riportati infezioni ed eventi emorragici, alcuni dei quali potenzialmente letali o letali.

Prima di ogni somministrazione di Mylotarg deve essere eseguito un esame emocromocitometrico. Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati per i segni clinici e i sintomi di infezione, sanguinamento/emorragia o altre conseguenze di una mielosoppressione. Durante e dopo il trattamento sono indicati controlli clinici di laboratorio di routine.

Il trattamento di pazienti con infezioni gravi, sanguinamenti/emorragie o altre conseguenze di una mielosoppressione, incluse neutropenia grave o trombocitopenia persistente, può richiedere il rinvio della somministrazione o l'interruzione definitiva della terapia con Mylotarg (cfr. «Posologia/impiego»).

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Negli studi clinici sono stati riportati casi di TLS (cfr. «Effetti indesiderati»). Casi letali di TLS dovuti a un'insufficienza renale acuta sono stati riportati dopo l'introduzione sul mercato. Nei pazienti con LMA con iperleucocitosi dovrebbe essere considerata una leucoriduzione con N-idrossiurea o leucaferesi per abbassare la conta dei leucociti nel sangue periferico a un valore inferiore a 30'000/mm³ prima della somministrazione di Mylotarg e ridurre così il rischio di TLS (cfr. «Posologia/impiego»).

I pazienti devono essere controllati per i segni clinici e i sintomi di TLS e, se del caso, trattati secondo la pratica medica standard. Devono essere adottate misure adeguate per prevenire lo sviluppo di un'iperuricemia da lisi tumorale, come ad es. l'idratazione, la somministrazione di uricostatici (ad es. allopurinolo) o altri medicamenti per il trattamento dell'iperuricemia (ad es. rasburicase).

LMA con citogenetica ad alto rischio

L'efficacia di Mylotarg è stata dimostrata nei pazienti con LMA con rischio citogenetico favorevole e intermedio. La somministrazione di Mylotarg in aggiunta a DNR e AraC non ha migliorato la sopravvivenza libera da eventi (Event-Free Survival, EFS) nel sottogruppo di pazienti con citogenetica ad alto rischio (HR 1.11; IC 95%: 0.63-1.95).

Contraccezione

Le donne in età fertile o i partner di donne in età fertile devono essere avvisati di utilizzare 2 metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Mylotarg e per almeno 7 mesi (donne) o 4 mesi (uomini) dopo l'ultima dose (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti >70 anni

Lo Studio principale ALFA-0701 ha incluso pazienti di età compresa tra 50 e 70 anni (cfr. «Efficacia clinica»). Non sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza di Mylotarg 3 mg/m² in combinazione con daunorubicina e citarabina per l'indicazione approvata per i pazienti di età >70 anni. In uno studio volto a esaminare Mylotarg in combinazione sperimentale è stato osservato un aumento della mortalità nei pazienti di età >70 anni rispetto al braccio di controllo senza Mylotarg. L'aumento della mortalità era dovuto principalmente a infezioni di grado 5 (sepsi e polmoniti). In uno studio volto a esaminare Mylotarg in monoterapia è stato osservato un aumento della mortalità nei pazienti di età >70 anni riconducibile principalmente a sepsi di grado 5.

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento può essere ulteriormente preparato per l'uso con soluzioni contenenti sodio (cfr. «Altre indicazioni - Indicazioni per la manipolazione»). Ciò deve essere tenuto in considerazione rispetto alla quantità totale di sodio da tutte le fonti che vengono somministrate al paziente.

Non sono stati effettuati studi clinici con Mylotarg per l'individuazione delle interazioni farmacologiche.

Effetto di altri medicamenti su gemtuzumab ozogamicin

In vitro, N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide è metabolizzato principalmente per riduzione non enzimatica. Pertanto, è improbabile che l'uso concomitante di gemtuzumab ozogamicin e inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP) o enzimi uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) metabolizzanti il medicamento modifichi l'esposizione a N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide.

Studi in vitro hanno dimostrato che N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide è un substrato del trasportatore di efflusso glicoproteina-P (P-gp). La rilevanza clinica non è stata esaminata.

Sulla base di analisi di farmacocinetica di popolazione, non si prevede che la combinazione di gemtuzumab ozogamicin con N-idrossiurea, DNR e AraC porti a cambiamenti clinicamente significativi nella PK di hP67.6 o della calicheamicina non coniugata.

Effetto di gemtuzumab ozogamicin su altri medicamenti

Effetto sui substrati del CYP

In vitro, N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide e gemtuzumab ozogamicin hanno mostrato un basso potenziale di inibizione delle attività di CYP1A2, CYP2A6 (testato solo usando gemtuzumab ozogamicin), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 a concentrazioni clinicamente rilevanti. In vitro, N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide e gemtuzumab ozogamicin hanno mostrato un basso potenziale di induzione delle attività di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Effetto sui substrati dell'UGT

In vitro, N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide ha mostrato un basso potenziale di inibizione delle attività di UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Effetto sui substrati dei trasportatori di medicamenti

In vitro, N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide ha mostrato un basso potenziale di inibizione delle attività della P-gp, della proteina della resistenza del cancro della mammella (BCRP), della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), della proteina di resistenza multifarmaco (MRP)2, della proteina di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)1 e MATE2K, del trasportatore di anioni organici (OAT)1 e OAT3, del trasportatore di cationi organici (OCT)1 e OCT2 e del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Effetto sugli agenti chemioterapici somministrati in concomitanza

Sulla base di analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione, non si prevede che la combinazione di gemtuzumab ozogamicin con DNR e AraC porti a cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica di questi medicamenti.

Donne in età fertile/contraccezione maschile e femminile

Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza durante il trattamento con Mylotarg.

Le donne in età fertile o i partner di donne in età fertile devono essere avvisati di utilizzare 2 metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Mylotarg e per almeno 7 mesi (donne) o 4 mesi (uomini) dopo l'ultima dose.

Gravidanza

Le esperienze relative all'uso di gemtuzumab ozogamicin in gravidanza non sono ad oggi disponibili o sono molto limitate. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Mylotarg non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi i potenziali rischi per il feto. Le donne in gravidanza, le pazienti che rimangono incinte durante il trattamento con gemtuzumab ozogamicin o i partner di donne in gravidanza trattati con tale medicamento devono essere informati dei potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sulla presenza di gemtuzumab ozogamicin o dei suoi metaboliti nel latte materno, sugli effetti sul bambino allattato con latte materno o sugli effetti sulla produzione di latte. In considerazione dei potenziali effetti indesiderati nei bambini allattati con latte materno, le donne non devono allattare durante il trattamento con Mylotarg e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose (cfr. «Dati preclinici»).

Fertilità

Non sono disponibili informazioni sulla fertilità dei pazienti. Sulla base di risultati preclinici, la fertilità maschile e femminile può risultare compromessa dal trattamento con gemtuzumab ozogamicin (cfr. «Dati preclinici»). Prima del trattamento, gli uomini e le donne devono richiedere una consulenza per la conservazione della fertilità.

Mylotarg ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Mylotarg possono insorgere stanchezza, capogiri e cefalea (cfr. «Effetti indesiderati»). Pertanto, si raccomanda cautela quando si guidano veicoli e si utilizzano macchine.

Il profilo di sicurezza complessivo di Mylotarg si basa sui dati di pazienti con leucemia mieloide acuta provenienti dallo Studio ALFA-0701 sulla terapia combinata, da altri studi clinici e sui dati raccolti dopo l'introduzione sul mercato.

Gli effetti indesiderati correlati al trattamento (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE) ritenuti più importanti per la comprensione del profilo di sicurezza di Mylotarg osservati nello studio sulla terapia combinata sono stati emorragie di qualsiasi grado, VOD di qualsiasi grado e infezioni gravi.

Al fine di fornire una descrizione completa degli effetti indesiderati, nella Tabella 5 sono riportate anche le informazioni sugli effetti indesiderati raccolte da altri studi clinici e dalle esperienze successive all'introduzione sul mercato.

Nello Studio ALFA-0701 sulla terapia combinata, gli effetti indesiderati gravi clinicamente rilevanti sono stati epatotossicità, inclusi VOD/SOS (3.8%), emorragia (9.9%), infezioni gravi (41.2%) e sindrome da lisi tumorale (1.5%). Negli altri studi clinici, gli effetti indesiderati gravi clinicamente rilevanti hanno incluso inoltre le reazioni correlate a infusione (2.1%), la trombocitopenia (19.0%), la neutropenia (29.1%), la neutropenia febbrile (10.7%) e l'anemia (5.8%).

Gli effetti indesiderati più comuni (>30%) nello studio sulla terapia combinata sono stati emorragia e infezione. Negli altri studi clinici, gli effetti indesiderati più comuni (>30%) sono stati piressia, nausea, infezione, brividi, emorragia, vomito, trombocitopenia, stanchezza, cefalea, stomatite e diarrea.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥1%) che hanno portato all'interruzione definitiva della terapia nello studio sulla terapia combinata sono stati trombocitopenia, VOD, emorragia e infezione. Gli effetti indesiderati più comuni (≥1%) che hanno portato all'interruzione definitiva della terapia negli altri studi clinici sono stati infezione, emorragia, insufficienza multiorgano e VOD.

La Tabella 5 riassume i dati dei pazienti con LMA di nuova diagnosi dello Studio ALFA-0701, in cui sono raccolti solo dati di sicurezza selezionati, e i dati di pazienti che hanno ricevuto Mylotarg per il trattamento di LMA recidivante/refrattaria in altri studi. Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati, ordinati secondo la classificazione sistemica organica e ponderati per grado di frequenza, in considerazione delle seguenti definizioni: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000), «frequenza non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 5: Effetti indesiderati in pazienti che hanno ricevuto Mylotarg

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Epatotossicità, inclusa malattia veno-occlusiva epatica/sindrome da ostruzione sinusoidale (VOD/SOS)

Nello studio ALFA-0701 sulla terapia combinata sono stati raccolti dati su VOD e sulle alterazioni dei valori di laboratorio relativi al fegato. Un'ulteriore descrizione degli effetti indesiderati conseguenti a epatotossicità è fornita dagli studi in monoterapia.

Nello studio ALFA-0701 sulla terapia combinata (n=131), la VOD è stata riportata in 6 (4.6%) pazienti durante o dopo il trattamento; 2 (1.5%) di queste reazioni sono risultate fatali (cfr. Tabella 5). Cinque (3.8%) di queste reazioni si sono verificate entro 28 d dopo una qualsiasi dose di gemtuzumab ozogamicin. Un evento di VOD si è verificato più di 28 d dopo l'ultima dose di gemtuzumab ozogamicin; uno di questi eventi si è verificato pochi giorni dopo l'avvio di una terapia di condizionamento prima del HSCT. Il tempo mediano dall'ultima dose di gemtuzumab ozogamicin all'insorgenza di VOD è stato di 9 d (intervallo: 2-298 d). VOD è stata riportata anche in 2 pazienti che hanno ricevuto Mylotarg come terapia di follow-up in seguito a recidiva di LMA dopo trattamento chemioterapico nel braccio di controllo dello studio sulla terapia combinata. Entrambi questi pazienti hanno sviluppato VOD più di 28 d dopo l'ultima dose di gemtuzumab ozogamicin. Uno di questi pazienti ha sviluppato VOD 25 giorni dopo un successivo HSCT. Un paziente (2.0%) in monoterapia ha avuto una sindrome da perdita capillare con sintomi corrispondenti a VOD (ascite e iperbilirubinemia).

Sulla base di un'analisi dei potenziali fattori di rischio nei pazienti adulti che hanno ricevuto Mylotarg in monoterapia, i pazienti sottoposti a HSCT prima dell'esposizione a gemtuzumab ozogamicin avevano una probabilità 2.6 volte superiore (IC 95%: 1.448‑4.769) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza HSCT prima del trattamento con gemtuzumab ozogamicin. I pazienti sottoposti a HSCT dopo il trattamento con gemtuzumab ozogamicin avevano una probabilità 2.9 volte superiore (IC 95%: 1.502‑5.636) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza HSCT dopo il trattamento con gemtuzumab ozogamicin. I pazienti che presentavano un disturbo della funzionalità epatica da moderato a grave all'inizio dello studio avevano una probabilità 8.7 volte superiore (IC 95%: 1.879‑39.862) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza disturbo della funzionalità epatica da moderato a grave all'inizio dello studio.

I pazienti devono essere monitorati per epatotossicità come raccomandato nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali». Il trattamento dei segni clinici o dei sintomi di tossicità epatica può richiedere la sospensione della terapia o l'interruzione definitiva della terapia con Mylotarg (cfr. «Posologia/impiego»).

Mielosoppressione

Nello studio ALFA-0701 sulla terapia combinata in pazienti con LMA di nuova diagnosi precedentemente non trattata che sono stati trattati con dosi frazionate di gemtuzumab ozogamicin in combinazione con una chemioterapia è stata osservata una diminuzione di grado 3/4 di leucociti, neutrofili e piastrine rispettivamente in 131 (100%), 124 (96.1%) e 131 (100%) pazienti.

Recupero di piastrine e neutrofili

Durante la fase di induzione dello Studio ALFA-0701 sulla terapia combinata, 109 (83.2%) e 99 (75.6%) pazienti hanno evidenziato un recupero della conta delle piastrine a valori pari rispettivamente a 50'000/mm³ e 100'000/mm³. Il tempo mediano al recupero della conta delle piastrine a valori di 50'000/mm³ e 100'000/mm³ è stato rispettivamente di 34 e 35 d. Durante il ciclo 1 della terapia di consolidamento, 92 (94.8%) e 71 (73.2%) pazienti hanno evidenziato un recupero della conta delle piastrine a valori pari rispettivamente a 50'000/mm³ e 100'000/mm³. Il tempo mediano al recupero della conta delle piastrine a valori di 50'000/mm³ e 100'000/mm³ è stato rispettivamente di 32 e 35 d. Durante il ciclo 2 della terapia di consolidamento, 80 (97.6%) e 70 (85.4%) pazienti hanno evidenziato un recupero della conta delle piastrine a valori pari rispettivamente a 50'000/mm³ e 100'000/mm³. Il tempo mediano al recupero della conta delle piastrine a valori di 50'000/mm³ e 100'000/mm³ è stato rispettivamente di 36.5 e 43 d.

Una trombocitopenia con conta delle piastrine <50'000/mm³ che persisteva ancora 45 d dopo l'inizio della terapia per i pazienti rispondenti (CR e recupero piastrinico incompleto [CRp]) si è manifestata in 22 (20.4%) pazienti. Il numero di pazienti con trombocitopenia persistente è rimasto simile per tutti i cicli di trattamento (8 [7.4%] pazienti nella terapia di induzione, 8 [8.5%] pazienti nel ciclo 1 della terapia di consolidamento e 10 [13.2%] pazienti nel ciclo 2 della terapia di consolidamento).

Durante la fase di induzione dello Studio ALFA-0701 sulla terapia combinata, 121 (92.4%) e 118 (90.1%) pazienti hanno evidenziato un recupero documentato della conta dei neutrofili a valori ANC pari rispettivamente a 500/mm³ e 1'000/mm³. Il tempo mediano al recupero dei neutrofili a valori ANC di 500/mm³ e 1'000/mm³ è stato di 25 d. Nel ciclo 1 della terapia di consolidamento, 94 (96.9%) pazienti hanno ottenuto un recupero della conta dei neutrofili a un valore di 500/mm³ e 91 (94%) pazienti hanno ottenuto un recupero a un valore di 1'000/mm³. Il tempo mediano al recupero dei neutrofili a valori ANC pari a 500/mm³ e 1'000/mm³ è stato rispettivamente di 21 e 25 d. Nel ciclo 2 della terapia di consolidamento, 80 (97.6%) pazienti hanno ottenuto un recupero della conta dei neutrofili a un valore di 500/mm³ e 79 (96.3%) pazienti hanno ottenuto un recupero a un valore di 1'000/mm³. Il tempo mediano al recupero dei neutrofili a valori ANC pari a 500/mm³ e 1'000/mm³ sono stati rispettivamente di 22 e 27 d.

Infezioni

Nello studio ALFA-0701 sulla terapia combinata in pazienti con LMA di nuova diagnosi trattata con dosi frazionate di gemtuzumab ozogamicin in combinazione con una chemioterapia (n=131), 102 (77.9%) pazienti hanno sviluppato infezioni gravi (grado ≥3) per tutte le cause. In 1 (0.8%) paziente è stata riportata morte correlata al trattamento a causa di uno shock settico. Infezioni gravi fatali sono state riportate in 2 (1.53%) pazienti nel braccio Mylotarg e 4 (2.92%) pazienti nel braccio di controllo.

In pazienti adulti che hanno ricevuto una monoterapia frazionata, sono state osservate infezioni gravi (grado ≥3) comprese infezioni con esito fatale. Le infezioni di grado 3/4 più comuni sono state sepsi e polmonite.

Eventi emorragici

Nello studio ALFA-0701 sulla terapia combinata (n=131), eventi emorragici di qualsiasi grado e di grado 3/4 sono stati riportati rispettivamente in 118 (90.1%) e 27 (20.6%) pazienti. Gli eventi emorragici di grado 3 più comuni sono stati ematemesi (3.1%), emottisi (3.1%) ed ematuria (2.3%). Eventi emorragici di grado 4 sono stati riportati in 4 (3.1%) pazienti (emorragia gastrointestinale, emorragia ed emorragia alveolare polmonare [2 pazienti]). Eventi emorragici fatali sono stati riportati in 3 (2.3%) pazienti (ematoma cerebrale, ematoma intracranico ed ematoma subdurale).

In pazienti adulti che hanno ricevuto una monoterapia frazionata, sono stati riportati emorragie/eventi emorragici di qualsiasi grado, compreso il grado 3/4. Non sono stati riportati emorragie/eventi emorragici mortali.

Il trattamento di pazienti con infezioni gravi, sanguinamenti/emorragie o altre conseguenze di una mielosoppressione, incluse neutropenia grave o trombocitopenia persistente, può richiedere il rinvio della somministrazione o l'interruzione definitiva della terapia con Mylotarg (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Immunogenicità

Come con tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità.

La presenza di anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibody, ADA) dipende in ampia misura dalla sensibilità e dalla specificità del test. L'incidenza di un riscontro positivo agli anticorpi in un test può essere influenzata da svariati fattori, compresi il metodo del test, le concentrazioni circolanti del medicamento, la manipolazione dei campioni, il momento del prelievo del campione, medicamenti concomitanti e patologie di base. Per tali ragioni, il confronto tra l'incidenza degli anticorpi contro Mylotarg e l'incidenza degli anticorpi contro altri medicamenti può essere fuorviante.

In un altro studio clinico, lo sviluppo di ADA contro Mylotarg è stato studiato in 50 pazienti adulti con LMA CD33‑positiva recidivante o refrattaria.

L'incidenza di ADA e anticorpi neutralizzanti (neutralising antibody, NAb) è stata rispettivamente di 12.0% e 2.0%. In un'analisi farmacocinetica di popolazione, la presenza di ADA non ha avuto alcun effetto statisticamente significativo né clinicamente rilevante sulla PK dell'anticorpo hP67.6 totale o della calicheamicina coniugata. In nessun paziente si sono manifestate anafilassi, ipersensibilità o altre conseguenze cliniche in correlazione ad ADA. La base di dati limitata non ha consentito di stabilire un nesso diretto tra la presenza di ADA e possibili conseguenze per la sicurezza.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Mylotarg nei bambini e negli adolescenti non sono dimostrate (cfr. «Posologia/impiego»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Finora non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Mylotarg nell'uso clinico. Non sono state testate dosi singole superiori a 9 mg/m² negli adulti. Il trattamento del sovradosaggio di Mylotarg dovrebbe prevedere misure generali di supporto.

Codice ATC

L01FX02

Meccanismo d'azione

Gemtuzumab ozogamicin è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) diretto contro il CD33. Gemtuzumab è un anticorpo di tipo immunoglobulina umanizzata di classe G, sottotipo 4 (IgG4) che riconosce specificamente il CD33 umano. La porzione di anticorpo si lega specificamente all'antigene CD33, una proteina di adesione acido sialico-dipendente presente sulla superficie dei blasti leucemici mieloidi e delle cellule immature normali con differenziazione mielomonocitica, ma non sulle cellule staminali ematopoietiche normali. N‑acetil-gamma-calicheamicina a basso peso molecolare è un prodotto naturale semisintetico citotossico. N‑acetil-gamma-calicheamicina è legata covalentemente all'anticorpo attraverso un linker AcBut (4‑(4-acetilfenossi) acido butirrico). I dati preclinici indicano che l'attività antitumorale di gemtuzumab ozogamicin è riconducibile al legame dell'ADC con le cellule tumorali che esprimono il CD33, seguito dall'internalizzazione del complesso ADC‑CD33 e dal rilascio intracellulare di N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide tramite scissione idrolitica del linker. L'attivazione di N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide determina rotture del DNA a doppio filamento, a cui fanno seguito l'arresto del ciclo cellulare e la morte cellulare per apoptosi.

Si presume che sia necessaria la saturazione di un'alta percentuale di siti antigenici CD33 per massimizzare il rilascio di calicheamicina ai blasti leucemici. La saturazione del target (CD33) dopo la somministrazione di Mylotarg in pazienti con LMA recidivante e refrattaria è stata misurata in diversi studi in monoterapia. In tutti gli studi è stata osservata una saturazione quasi totale del CD33 nel sangue periferico dopo la somministrazione di Mylotarg a tutti i livelli di dose a partire da 2 mg/m²; ciò indica che è sufficiente una dose bassa di gemtuzumab ozogamicin per legare tutti i siti CD33 disponibili.

Elettrocardiografia

In un altro studio clinico, è stato valutato l'effetto di Mylotarg sull'intervallo QT corretto in 50 pazienti adulti con LMA CD33‑positiva recidivante o refrattaria trattati con 3 mg/m² di Mylotarg nei Giorni 1, 4 e 7. La maggiore variazione media dell'intervallo QTcF rispetto al basale è stata di 5.10 msec (IC 90%: 2.15, 8.06 msec). In nessun paziente si è verificato un aumento massimo del QTcF di >60 msec rispetto al basale e nessun paziente ha avuto un QTcF >480 msec. Si sono manifestati un (1) episodio di fibrillazione atriale (grado 3) e un (1) episodio di tachicardia sopraventricolare (grado 3) nello stesso paziente. Non sono stati riportati eventi indesiderati del sistema di conduzione cardiaco di grado 4 o 5.

Nono sono stati svolti studi sul QT controllati con placebo e moxifloxacin speciali («thorough») con Mylotarg a dosi sovraterapeutiche.

Efficacia clinica

Studio ALFA-0701 in pazienti con LMA di nuova diagnosi precedentemente non trattati

L'efficacia e la sicurezza di Mylotarg sono state esaminate in uno studio di Fase 3 multicentrico, randomizzato, in aperto che ha confrontato l'aggiunta di Mylotarg a un regime chemioterapico standard di induzione composto da DNR e AraC (DA) rispetto alla sola somministrazione di DA. I pazienti eleggibili avevano un'età compresa tra 50 e 70 anni e presentavano una LMA di nuova diagnosi precedentemente non trattata (studio ALFA-0701). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con leucemia promielocitica acuta (LPA, LMA M3), i pazienti con LMA derivante da sindrome mielodisplastica o con LMA precedentemente trattata.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi (Event-Free Survival, EFS). Gli endpoint secondari erano i tassi di CR e CRp (Complete Remission with Incomplete Platelet Recovery = remissione completa con recupero piastrinico incompleto), la sopravvivenza libera da recidive (Relapse-Free Survival, RFS), la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) e la sicurezza della combinazione DA con o senza Mylotarg.

In questo studio è stato randomizzato un totale di 271 pazienti, di cui 135 pazienti alla terapia di induzione con DNR 60 mg/m²/giorno, infusa in un periodo di 30 min dal Giorno 1 al Giorno 3, e AraC 200 mg/m²/giorno somministrata per infusione continua dal Giorno 1 al Giorno 7 (3+7 DA) più 3 mg/m²/dose di Mylotarg (fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) infuso in un periodo di 2 h nei Giorni 1, 4 e 7, e 136 pazienti alla sola terapia con 3+7 DA. Era consentito un secondo ciclo di terapia di induzione con DA, ma senza Mylotarg, indipendentemente dal braccio di randomizzazione. I pazienti di ciascuno dei due bracci che non avevano ricevuto il secondo ciclo di terapia di induzione e non avevano ottenuto una CR dopo l'induzione potevano ricevere un ciclo di terapia di salvataggio composto da idarubicina, AraC e fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

Dopo l'induzione, i pazienti con CR o CRp hanno ricevuto una terapia di consolidamento con un massimo di 2 cicli di trattamento con DNR per via endovenosa (60 mg/m² al Giorno 1 [primo ciclo] o al Giorno 2 [secondo ciclo]), combinata con AraC per via endovenosa (1 g/m² ogni 12 h, infusa in un periodo di 2 h nei Giorni 1-4), con o senza Mylotarg in base alla randomizzazione iniziale. In ogni ciclo di consolidamento, Mylotarg è stato infuso a un dosaggio da 3 mg/m² in un periodo di 2 h fino a un dosaggio massimo di un flaconcino da 5 mg al Giorno 1. I pazienti che hanno raggiunto la remissione erano eleggibili anche per un HSCT allogenico. È stato raccomandato un intervallo di almeno 2 mesi tra l'ultima dose di Mylotarg e il trapianto.

Complessivamente, l'età mediana dei pazienti era di 62 anni (intervallo 50-70 anni) e la maggior parte dei pazienti (87.8%) presentava uno stato di validità secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 1 all'inizio dello studio. Le caratteristiche all'inizio dello studio erano bilanciate tra i bracci di trattamento, ad eccezione del sesso, essendo stato arruolato un numero maggiore di uomini nel braccio Mylotarg (54.8%) rispetto al braccio con sola somministrazione di DA (44.1%). Complessivamente, il 59.0% e il 65.3% dei pazienti presentava una malattia LMA a rischio favorevole/intermedio documentata secondo la stratificazione del rischio del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e dell'European LeukaemiaNet (ELN) del 2010. L'espressione di CD33 sui blasti di LMA è stata determinata complessivamente in 194 pazienti su 271 (71.6%) pazienti mediante citometria a flusso nei laboratori locali. Solo pochi pazienti (13.7%) presentavano una bassa espressione di CD33 (meno del 30% dei blasti).

Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario di dimostrare che Mylotarg, aggiunto in dosi frazionate (3 mg/m²x3) alla chemioterapia di induzione standard nei pazienti con LMA di nuova diagnosi precedentemente non trattata, ha portato a un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della EFS. La EFS mediana è stata di 17.3 mesi (IC 95%: 13.4-30.0) nel braccio con Mylotarg vs 9.5 mesi (IC 95%: 8.1-12.0) nel braccio con sola somministrazione di DA; hazard ratio (HR) 0.562 (IC 95%: 0.415-0.762); valore p bilaterale calcolato al test dei ranghi logaritmici = 0.0002. I dati di efficacia dello studio ALFA-0701 sono riassunti nella Tabella 6 e il diagramma di Kaplan-Meier per la EFS è riportato nella Figura 1.

Tabella 6: Risultati di efficacia dello studio ALFA-0701 (popolazione mITT)

Figura 1. Diagramma di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da eventi secondo il giudizio dello sperimentatore nello studio ALFA-0701 (popolazione mITT)

Uso nella LMA con citogenetica ad alto rischio

Nelle analisi per sottogruppi dello studio ALFA-0701, la somministrazione di Mylotarg in combinazione con DNR e AraC ha migliorato la EFS nel sottogruppo di pazienti con rischio citogenetico favorevole o intermedio (HR 0.46; IC 95%: 0.31, 0.68), ma non nel sottogruppo di pazienti con citogenetica ad alto rischio (HR 1.11; IC 95%: 0.63, 1.95).

Gemtuzumab ozogamicin è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) composto da un anticorpo monoclonale diretto contro il CD33 (hP67.6) e dall'agente citotossico N‑acetil-gamma-calicheamicina cui è legato covalentemente. La farmacocinetica (PK) di gemtuzumab ozogamicin è stata esaminata sulla base delle caratteristiche PK della quantità totale di anticorpo (hP67.6) presente e della calicheamicina coniugata e non coniugata presente.

Sono stati raccolti dati clinici di PK secondo uno schema posologico in monoterapia (3 mg/m², fino a un flaconcino da 5 mg al Giorno 1, 4, 7) di Mylotarg. I parametri di esposizione determinati mediante misurazione delle medie geometriche dell'AUC₃₃₆ (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal momento zero fino a 336 ore dopo la dose) e della C_max (concentrazione plasmatica massima) dopo somministrazione di dosi multiple sono risultate pari per la calicheamicina coniugata e per l'anticorpo hP67.6 totale rispettivamente a 461'500 pg.hr/ml e 11'740 pg/ml e a 26'820 ng.hr/ml e 585.6 ng/ml. I dati di PK della calicheamicina non coniugata non vengono rappresentati per problemi di instabilità nel plasma.

Un riepilogo dei parametri PK nei pazienti trattati con la dose da 9 mg/m² di gemtuzumab ozogamicin (2 dosi a 14 giorni di distanza) è riportato nella Tabella 7.

Tabella 7: Riepilogo dei parametri farmacocinetici di hP67.6 e calicheamicina non coniugata dopo somministrazione endovenosa di un dosaggio di gemtuzumab ozogamicin da 9 mg/m²

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

In vitro, il legame di N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide alle proteine plasmatiche umane è di ca. il 97%. Nell'analisi di farmacocinetica di popolazione con dati di 50 pazienti con LMA recidivante o refrattaria, il volume totale di distribuzione dell'anticorpo hP67.6 totale dopo uno schema posologico in monoterapia (3 mg/m², fino a un flaconcino da 5 mg al Giorno 1, 4, 7) è stato di ca. 20 l.

Metabolismo

Il metabolismo di gemtuzumab ozogamicin e di N‑acetil-gamma-calicheamicina non è stato studiato in vivo nell'uomo. Si presuppone che gemtuzumab ozogamicin, dopo il legame al target CD33, venga internalizzato e che N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide venga rilasciata tramite scissione idrolitica. Studi in vitro hanno dimostrato che N‑acetil-gamma-calicheamicina è ampiamente metabolizzata, principalmente mediante riduzione non enzimatica della porzione disolfuro.

Eliminazione

In base a un'analisi di farmacocinetica di popolazione con dati di 50 pazienti con LMA recidivante o remittente, la clearance dell'anticorpo hP67.6 totale dopo uno schema posologico in monoterapia (3 mg/m², fino a un flaconcino da 5 mg al Giorno 1, 4, 7) di Mylotarg è risultata di 0.288 l/h e l'emivita terminale (t½) è stata stimata a 96.6 ore.

Le vie di eliminazione di N‑acetil-gamma-calicheamicina e dei suoi metaboliti non sono state studiate in vivo nell'uomo in maniera sistematica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, appartenenza etnica e sesso

In un'analisi farmacocinetica di popolazione non sono stati osservati effetti significativi di età, appartenenza etnica e sesso sulla farmacocinetica di gemtuzumab ozogamicin.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali di PK con gemtuzumab ozogamicin in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione non si ritiene che la clearance di gemtuzumab ozogamicin (anticorpo hP67.6 e calicheamicina non coniugata) sia influenzata da un disturbo della funzionalità epatica lieve, secondo la definizione del National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG). L'analisi ha incluso 405 pazienti nelle seguenti categorie di disturbi della funzionalità epatica secondo il NCI ODWG: disturbo della funzionalità epatica lieve (B1, n=58 e B2, n=19), disturbo della funzionalità epatica moderato (C, n=6) e funzionalità epatica normale (n=322) (cfr. «Posologia/impiego»). La PK di gemtuzumab ozogamicin nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato (bilirubina totale oltre le 1.5-3.0 volte l'ULN) è risultata paragonabile a quella osservata nei pazienti con funzionalità epatica normale. Tale dato va comunque interpretato con cautela, date le dimensioni limitate del campione (n=6). La PK di gemtuzumab ozogamicin non è stata esaminata in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (bilirubina totale oltre 3 volte l'ULN).

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi formali di PK con gemtuzumab ozogamicin in pazienti con disturbi della funzionalità renale.

In un'analisi farmacocinetica di popolazione su 406 pazienti, la clearance di gemtuzumab ozogamicin in pazienti con disturbo della funzionalità lieve (clearance della creatinina [CL_cr] 60-89 ml/min; n=149) o moderato (CL_cr 30-59 ml/min; n=47) era simile a quella osservata nei pazienti con funzionalità renale normale (CL_cr ≥90 ml/min; n=209). Non è stato possibile valutare la PK di gemtuzumab ozogamicin in pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (CL_cr 15-29 ml/min; n=1).

Tossicità per somministrazione ripetuta

Le principali tossicità hanno coinvolto fegato, midollo osseo e organi linfoidi, parametri ematologici (massa eritrocitaria diminuita e conta dei leucociti [principalmente linfociti] diminuita), reni, occhi e organi riproduttivi maschili e femminili. Gli effetti su fegato, reni e organi riproduttivi maschili nei ratti e sui tessuti linfoidi nelle scimmie (a ca. 18 volte per il ratto e 36 volte per la scimmia l'esposizione clinica nell'uomo dopo la terza dose per l'uomo da 3 mg/m² sulla base dell'AUC₁₆₈) sono risultati non reversibili. Nello studio di 12 settimane sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi femminili e sugli occhi nelle scimmie (rispettivamente a ca. 193 e 322 volte l'esposizione clinica nell'uomo dopo la terza dose per l'uomo da 3 mg/m² sulla base dell'AUC₁₆₈). La rilevanza per l'uomo degli effetti irreversibili osservati negli studi sugli animali non è nota. Negli animali non sono stati osservati effetti sul sistema nervoso dopo la somministrazione di Mylotarg. Nei ratti sono state osservate alterazioni del sistema nervoso associate ad altri coniugati anticorpo-calicheamicina.

Genotossicità

Gemtuzumab ozogamicin è risultato clastogenico. Tale risultato è coerente con la nota induzione di rotture del DNA ad opera di calicheamicina e altri antibiotici antitumorali della famiglia delle enediyne. N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide (la citotossina rilasciata) è risultata mutagena e clastogenica.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi formali di cancerogenicità su gemtuzumab ozogamicin. In studi di tossicità, i ratti hanno sviluppato lesioni preneoplastiche (iperplasia da minima a lieve delle cellule ovali) nel fegato a ca. 54 volte l'esposizione clinica nell'uomo dopo la terza dose per l'uomo da 3 mg/m² (sulla base dell'AUC₁₆₈). Non sono state osservate lesioni preneoplastiche o neoplastiche nelle scimmie ad esposizioni fino a ca. 115 volte l'esposizione clinica nell'uomo dopo la terza dose per l'uomo da 3 mg/m² (sulla base dell'AUC₁₆₈). La rilevanza per l'uomo di questi risultati sperimentali negli animali è incerta.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sulla fertilità condotto in femmine di ratto sono state osservate una lieve riduzione nel numero di corpi lutei e una maggiore embrioletalità in presenza di tossicità materna (a ca. 9.7 volte l'esposizione clinica nell'uomo dopo la terza dose per l'uomo da 3 mg/m² sulla base dell'AUC₁₆₈). Nello studio di 12 settimane sono stati osservati effetti sull'apparato riproduttivo delle femmine di scimmia (atrofia di ovaie, tube, utero e cervice; a ca. 193 volte l'esposizione clinica nell'uomo dopo la terza dose per l'uomo da 3 mg/m²).

In uno studio sulla fertilità maschile, gli effetti sulla funzione riproduttiva maschile comprendevano, tra gli altri, un minor numero di spermatogoni e spermatociti, un minor numero di spermatidi nei testicoli e degli spermatozoi negli epididimi, vacuolizzazione del nucleo negli spermatidi e/o comparsa di cellule giganti. Sono stati riscontrati inoltre effetti su testicoli, sugli epididimi e sulla ghiandola mammaria, nonché sulla fertilità. Quando i ratti maschi sono stati fatti accoppiare di nuovo dopo una sospensione della dose di 9 settimane, gli effetti sugli spermatozoi e sulla fertilità sono risultati più pronunciati, ma vi era stato un parziale recupero della riduzione di spermatogoni e spermatociti nei testicoli. Gli effetti sugli organi riproduttivi dei ratti maschi sono risultati parzialmente reversibili o non reversibili (cfr. «Gravidanza, allattamento»). Sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili (testicoli, epididimi, vescicole seminali) delle scimmie a circa 66 volte l'esposizione clinica nell'uomo dopo la terza dose da 3 mg/m².

In uno studio sulla tossicità embriofetale, sono stati osservati una riduzione del peso fetale, una maggiore incidenza di costole deformate e una minore incidenza di ossificazione scheletrica nel feto. L'aumento dell'embrioletalità e le anomalie morfologiche del feto includevano, tra l'altro, malformazioni delle dita, assenza dell'arco aortico, anomalie nelle ossa lunghe degli arti anteriori, scapola deformata, assenza di un centro vertebrale e fusione delle sternebre. In presenza di tossicità materna è stata osservata anche un'aumentata embrioletalità. La dose più bassa con effetti embriofetali corrispondeva a 9.7 volte l'esposizione clinica nell'uomo dopo la terza dose per l'uomo da 3 mg/m² sulla base dell'AUC₁₆₈ (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Le soluzioni ricostituite e diluite di Mylotarg devono essere protette dalla luce. Le soluzioni devono essere utilizzate immediatamente. Non congelare la soluzione ricostituita o diluita.

Se il medicamento non può essere utilizzato immediatamente:

• dopo la ricostituzione, il flaconcino originale può essere conservato fino a 16 h in frigorifero (2-8 °C) o fino a 3 h a temperatura ambiente (inferiore a 30 °C).
• la soluzione diluita può essere conservata fino a 18 h in frigorifero (2-8 °C) e fino a 6 h a temperatura ambiente (inferiore a 30 °C). Il tempo di conservazione consentito a temperatura ambiente (inferiore a 30 °C) include il tempo necessario per la preparazione della soluzione diluita, il raggiungimento della temperatura ambiente, se necessario, e per la somministrazione al paziente. Il tempo massimo dalla preparazione della soluzione diluita alla somministrazione non deve superare le 24 h.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8 °C) al riparo dalla luce e tenere fuori dalla portata dei bambini. Non congelare.

Indicazioni per la manipolazione

Usare tecniche asettiche adeguate per le procedure di ricostituzione e diluizione. Mylotarg è sensibile alla luce e deve essere protetto dalla luce ultravioletta durante la ricostituzione, la diluizione e la somministrazione.

Ricostituzione

• Calcolare la dose di Mylotarg necessaria (in mg).
• Prima della ricostituzione, attendere circa 5 min perché il flaconcino raggiunga la temperatura ambiente (inferiore a 30 °C). Ricostituire ogni flaconcino da 5 mg con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili per ottenere una soluzione monouso da 1 mg/ml di gemtuzumab ozogamicin.
• Far oscillare delicatamente il flaconcino per favorire la dissoluzione. Non agitare.
• Ispezionare la soluzione ricostituita per la presenza di particelle in sospensione e alterazioni del colore. La soluzione ricostituita può contenere piccole particelle da bianche a biancastre, da opache a traslucide e da amorfe a fibrose.
• Mylotarg non contiene conservanti batteriostatici.
• Se la soluzione ricostituita non può essere utilizzata immediatamente, può essere conservata in frigorifero (2-8 °C) nel flaconcino originale fino a 16 h o fino a 3 h a temperatura ambiente (inferiore a 30 °C). Proteggere dalla luce e non congelare.

Diluizione

• Calcolare il volume della soluzione ricostituita necessario per ottenere la dose appropriata in base alla superficie corporea del paziente. Aspirare tale quantitativo dal flaconcino utilizzando una siringa. I flaconcini di Mylotarg contengono 5 mg di medicamento senza sovrappieno. Dopo la ricostituzione a una concentrazione pari a 1 mg/ml come indicato, il contenuto estraibile del flaconcino è di 4.5 mg (4.5 ml). Proteggere dalla luce. Eliminare l'eventuale soluzione ricostituita non utilizzata rimasta nel flaconcino.
• La dose deve essere miscelata secondo le seguenti istruzioni fino a raggiungere una concentrazione compresa tra 0.075 mg/ml e 0.234 mg/ml:
  • le dosi inferiori a 3.9 mg devono essere preparate per la somministrazione mediante una siringa. Con la siringa, aspirare la soluzione ricostituita di Mylotarg contenente una soluzione di sodio cloruro per preparazioni iniettabili da 9 mg/ml (0.9%). La concentrazione finale deve essere compresa tra 0.075 mg/ml e 0.234 mg/ml. Proteggere dalla luce.
  • le dosi maggiori di 3.9 mg devono essere diluite in una siringa o in una sacca per infusione di volume adeguato con una soluzione di sodio cloruro per preparazioni iniettabili da 9 mg/ml (0.9%). La concentrazione finale deve essere compresa tra 0.075 mg/ml e 0.234 mg/ml. Proteggere dalla luce.
• Capovolgere delicatamente la sacca per infusione per miscelare la soluzione diluita. Non agitare.
• Dopo la diluizione con la soluzione di sodio cloruro per preparazioni iniettabili da 9 mg/ml (0.9%), la soluzione di Mylotarg deve essere infusa immediatamente. Se il medicamento non viene utilizzato immediatamente, può essere conservato fino a 18 h in frigorifero (2-8 °C) e fino a 6 h a temperatura ambiente (inferiore a 30 °C). Il tempo di conservazione consentito a temperatura ambiente (inferiore a 30 °C) include il tempo necessario per la preparazione della soluzione diluita, il raggiungimento della temperatura ambiente, se necessario, e per la somministrazione al paziente. Il tempo massimo dalla preparazione della soluzione diluita alla somministrazione non deve superare le 24 h. Proteggere dalla luce e non congelare.
• Si raccomanda di utilizzare una sacca per infusione in polivinilcloruro (PVC) con DEHP, etilene vinil acetato (EVA) o in poliolefina (polipropilene e/o polietilene).

Uso

• La soluzione diluita deve essere filtrata. Per l'infusione di Mylotarg deve essere utilizzato un filtro in linea in polietersolfone (PES) da 0.2 micron con bassa capacità legante le proteine.
• Per la somministrazione della dose mediante siringa si deve utilizzare una linea di infusione a foro piccolo (microbore) con filtro in linea in PES da 0.2 micron con bassa capacità legante le proteine.
• Durante l'infusione, la sacca per infusione o la siringa devono essere protette dalla luce (incluse la luce UV) utilizzando una copertura opaca. La linea di infusione non ha bisogno di essere protetta dalla luce.
• Infondere la soluzione diluita in un periodo di 2 h. L'infusione deve essere completata prima dello scadere del tempo di conservazione consentito a temperatura ambiente (inferiore a 30 °C) di 6 h della soluzione diluita.
• Si raccomanda l'uso di linee di infusione in PVC (con DEHP o senza DEHP), poliuretano o polietilene.

Mylotarg non deve essere somministrato in combinazione con altri medicamenti o usato in infusione con altri medicamenti.

66879 (Swissmedic).

Pfizer AG, Zürich.

Maggio 2023.

LLD V012