NUCALA sol inj 100 mg/ml seringue préremplie

Principi attivi

Mepolizumab

Sostanze ausiliarie

Saccarosio, sodio fosfato dibasico eptaidrato, acido citrico monoidrato, polisorbato 80, sodio edetato, acqua per preparazioni iniettabili.

Contenuto complessivo di sodio: 0,72 mg/mL

Soluzione iniettabile in penna preriempita/in siringa preriempita per somministrazione s.c.: ogni penna preriempita e ogni siringa preriempita contiene 100 mg di mepolizumab in 1 mL di soluzione sterile (100 mg/mL).

Asma eosinofila grave

Nucala è indicato come terapia aggiuntiva negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni affetti da asma eosinofila grave, caratterizzata dai seguenti criteri:

• almeno due esacerbazioni nei 12 mesi precedenti con la terapia standard corrente (corticosteroidi inalatori ad alto dosaggio più terapia di mantenimento aggiuntiva) e/o necessità di trattamento con corticosteroidi sistemici;
• numero di eosinofili nel sangue ≥0,15 G/L* (corrispondente a ≥150 cellule/μL) all'inizio del trattamento o ≥0,3 G/L (corrispondente a ≥300 cellule/μL) nei 12 mesi precedenti.

* Per informazioni più precise sulla popolazione di pazienti si veda la rubrica «Proprietà/effetti», Efficacia clinica e sicurezza.

Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP)

Nucala è indicato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi intranasali negli adulti di età pari o superiore a 18 anni con rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) grave che non può essere adeguatamente controllata con corticosteroidi sistemici intermittenti e/o intervento chirurgico.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Nucala è indicato come terapia aggiuntiva negli adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con valori elevati di eosinofili nel sangue che non può essere adeguatamente controllata con una combinazione di un corticosteroide inalatorio (ICS), un beta-2-agonista a lunga durata d'azione (LABA) e un antagonista muscarinico a lunga durata d'azione (LAMA) oppure, se LAMA o LABA non sono appropriati, con una terapia di combinazione ICS-LABA o ICS-LAMA.

Per informazioni più precise sulla popolazione di pazienti, vedere la rubrica «Proprietà/effetti», Efficacia clinica.

Granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA)

Nucala è indicato come terapia aggiuntiva negli adulti di età pari o superiore a 18 anni affetti da granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA), caratterizzata dai seguenti criteri:

• EGPA recidivante o resistente alla terapia;
• precedente stabilizzazione della malattia con corticosteroidi sistemici;
• necessità di un trattamento di mantenimento con corticosteroidi sistemici ed eventualmente immunosoppressori risparmiatori di steroidi.

Sindrome ipereosinofila (HES)

Nucala è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni d'età con sindrome ipereosinofila senza fusione FIP1L1-PDGFRα (HES F/P negativa) (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»).

Nucala deve essere usato da medici esperti nel trattamento dell'asma grave, della CRSwNP, della BPCO, della EGPA o della HES.

Posologia

Asma eosinofila grave

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni

La dose raccomandata è di 100 mg di Nucala e viene somministrata per via sottocutanea una volta ogni 4 settimane.

Bambini di età inferiore a 12 anni

La sicurezza e l'efficacia di Nucala nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state esaminate in studi controllati.

Durata del trattamento

Al più tardi dopo 8 somministrazioni di Nucala si deve valutare l'efficacia della terapia e decidere se proseguire il trattamento. Per valutare la risposta alla terapia aggiuntiva è necessaria una registrazione accurata del controllo dell'asma, della necessità di corticosteroidi sistemici e della frequenza delle esacerbazioni prima e durante il trattamento. In caso di risposta, Nucala è indicato per il trattamento a lungo termine. Il beneficio e la necessità di un proseguimento della terapia dovrebbero essere verificati almeno annualmente, sulla base della valutazione medica della gravità della malattia e del controllo delle esacerbazioni.

Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP)

Adulti di età pari o superiore a 18 anni

La dose raccomandata è di 100 mg di Nucala e viene somministrata per via sottocutanea una volta ogni 4 settimane.

Bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni

La sicurezza e l'efficacia di Nucala nei bambini e negli adolescenti con CRSwNP di età inferiore a 18 anni non sono state esaminate. e viene somministrata per via sottocutanea una volta ogni 4 settimane.

BPCO

Adulti di età pari o superiore a 18 anni

La dose raccomandata è di 100 mg di Nucala e viene somministrata per via sottocutanea una volta ogni 4 settimane.

Bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni

Nella BPCO, l’uso nei pazienti di età inferiore a 18 anni non è rilevante.

Granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA)

Non sono stati condotti studi clinici di determinazione della dose specifici per l'EGPA (cfr. rubrica «Proprietà/effetti», studio MEA115921).

I singoli siti di iniezione devono avere una distanza di almeno 5 cm l'uno dall'altro (cfr. «Altre indicazioni», Indicazioni per la manipolazione).

Adulti di età pari o superiore a 18 anni

La dose raccomandata è di 300 mg di Nucala e viene somministrata per via sottocutanea una volta ogni 4 settimane.

Bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni

L'efficacia e la sicurezza di Nucala nei bambini e negli adolescenti con EGPA di età inferiore a 18 anni non sono state esaminate.

Durata del trattamento

In caso di risposta, Nucala è indicato per il trattamento a lungo termine. La necessità di continuare la terapia deve essere rivista almeno una volta all'anno dal medico mediante valutazione della severità della malattia e del miglioramento del controllo dei sintomi nel paziente.

Anche nei pazienti che sviluppano manifestazioni di EGPA potenzialmente letali deve essere verificata la necessità di continuare la terapia, poiché Nucala non è stato studiato in questa popolazione.

Sindrome ipereosinofila (HES)

I singoli siti di iniezione devono avere una distanza di almeno 5 cm l'uno dall'altro (cfr. «Altre indicazioni», Indicazioni per la manipolazione).

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni

La dose raccomandata è di 300 mg di Nucala e viene somministrata per via sottocutanea una volta ogni 4 settimane.

Bambini di età inferiore a 12 anni

La sicurezza e l'efficacia di Nucala nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state esaminate.

Durata del trattamento

In caso di risposta, Nucala è indicato per il trattamento a lungo termine. La necessità di continuare la terapia deve essere rivista almeno una volta all'anno dal medico mediante valutazione della severità della malattia e del miglioramento del controllo dei sintomi nel paziente.

Anche nei pazienti che sviluppano manifestazioni di HES potenzialmente letali deve essere verificata la necessità di continuare la terapia, poiché Nucala non è stato studiato in questa popolazione.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani (> 65 anni)

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della posologia (cfr. «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione (per indicazioni per la manipolazione cfr. «Altre indicazioni»)

Nucala penna preriempita o siringa preriempita deve essere usato solo per iniezione sottocutanea (vedere istruzioni per l'uso separate).

Nucala può essere somministrato dal paziente stesso o da una persona che lo assiste, qualora il medico lo ritenga opportuno e il paziente o la persona che lo assiste siano stati istruiti ad applicare la corretta tecnica di iniezione.

I siti di iniezione per l'autoiniezione sono l'addome e la coscia. L'eventuale persona che assiste il paziente può praticare l'iniezione anche nel braccio.

Le iniezioni non devono essere somministrate in aree cutanee sensibili, ferite, arrossate o indurite.

Nelle istruzioni per l'uso accluse alla confezione vengono fornite indicazioni precise per l'utilizzo della penna preriempita o della siringa preriempita.

Con la somministrazione di Nucala possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità locali o sistemiche. I pazienti devono essere informati della possibilità di tali reazioni e del fatto che possono rendere necessario un trattamento medico immediato. Per almeno 30 minuti dopo ciascuna somministrazione, il paziente deve prestare attenzione all'eventuale manifestarsi di segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità.

Ipersensibilità al mepolizumab o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Nucala non deve essere impiegato per il trattamento delle esacerbazioni acute dell'asma e della BPCO.

Durante il trattamento con Nucala possono verificarsi effetti indesiderati o esacerbazioni correlate all'asma o alla BPCO. I pazienti devono essere istruiti a richiedere assistenza medica, se l'asma o la BPCO rimane incontrollata o peggiora dopo l'inizio del trattamento con Nucala.

Non è raccomandata l'interruzione improvvisa della somministrazione di corticosteroidi dopo l'inizio del trattamento con Nucala. La riduzione delle dosi di corticosteroidi, se necessaria, deve avvenire gradualmente sotto la supervisione di un medico.

Reazioni di ipersensibilità e reazioni correlate alla somministrazione

A seguito della somministrazione di Nucala si sono verificate reazioni sistemiche a insorgenza immediata e tardiva, tra cui reazioni di ipersensibilità (ad es. anafilassi, eruzione orticarioide, angioedema, eruzione cutanea, broncospasmo, ipotensione). Tali reazioni compaiono in genere nelle prime ore dopo la somministrazione, ma in alcuni casi anche in maniera ritardata (ad es. dopo diversi giorni).

Malattie parassitarie

Gli eosinofili possono essere coinvolti nella risposta immunitaria a un'infestazione da determinati elminti. I pazienti che presentano un'infestazione da elminti devono ricevere un adeguato trattamento prima della somministrazione di mepolizumab. Se i pazienti vengono infestati da elminti durante il trattamento con mepolizumab e non rispondono a un trattamento antielmintico, deve essere presa in considerazione l'interruzione temporanea della somministrazione di mepolizumab.

EGPA con compromissione d'organo o potenzialmente letale

Nucala non è stato studiato in pazienti con manifestazioni di EGPA da compromissione d'organo o potenzialmente letali (cfr. «Posologia/impiego»).

HES potenzialmente letale

Nucala non è stato studiato nei pazienti con manifestazioni di HES potenzialmente letali (cfr. «Posologia/impiego»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per iniezione da 100 mg (= 1 mL), cioè è essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati effettuati studi d'interazione con mepolizumab e altri medicamenti.

Non sono disponibili esperienze cliniche sulla risposta vaccinale in caso di vaccinazioni durante una terapia con Nucala.

Gravidanza

Per quanto riguarda l'uso di mepolizumab durante la gravidanza non sono disponibili dati o i dati sono solo limitati.

In studi sugli animali non sono emerse evidenze di tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Nucala non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Per l'uomo non sono disponibili dati sull'escrezione di mepolizumab nel latte materno. Tuttavia, il mepolizumab è stato escreto nel latte di scimmie cynomolgus in concentrazioni inferiori allo 0,5% rispetto alle corrispondenti concentrazioni nel plasma.

Ponderando i vantaggi dell'allattamento al seno per il bambino rispetto al beneficio del trattamento per la madre, è necessario interrompere l'allattamento o il trattamento con Nucala.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità nell'uomo. In studi sugli animali non sono stati riscontrati effetti indesiderati di un trattamento anti-IL-5 sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi specifici sugli effetti di Nucala sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Asma eosinofila grave

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici sui pazienti con asma eosinofila di gravità elevata, gli effetti indesiderati segnalati con maggiore frequenza durante il trattamento sono stati cefalea, reazioni in sede di iniezione e dolore dorsale. Il profilo di sicurezza è stato simile in tutti i gruppi di trattamento, ad eccezione delle reazioni in sede di iniezione, che nel gruppo trattato con mepolizumab 100 mg s.c. sono insorte con frequenza (8%) più elevata che nel gruppo placebo (3%). Le reazioni in sede di iniezione si sono manifestate in genere all'inizio del trattamento, fino alla terza iniezione; per le iniezioni successive sono disponibili meno segnalazioni.

Elenco degli effetti indesiderati

La sicurezza di Nucala è stata esaminata complessivamente in 1327 adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con asma eosinofila grave che, nell'ambito di studi clinici di durata compresa tra 24 e 52 settimane, hanno ricevuto una dose sottocutanea (s.c.) o endovenosa (e.v.). Nella tabella seguente sono elencati gli effetti indesiderati che si sono verificati nei due studi controllati con placebo in pazienti (n = 263) trattati con 100 mg di mepolizumab per via sottocutanea.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e secondo la frequenza, in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000), molto raro (< 1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Comune: faringite, infezioni delle vie respiratorie inferiori, infezioni delle vie urinarie

Non comune: herpes zoster**

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (20%)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: congestione nasale

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale superiore

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eczema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre, reazioni in sede di iniezione*

* I disturbi più comuni correlati alle iniezioni sottocutanee comprendono dolori, eritema, gonfiore, prurito e bruciore.

** Dalle segnalazioni spontanee provenienti dalla fase di post-marketing.

Il profilo di sicurezza di Nucala nei pazienti con asma grave (n=998) che sono stati trattati in studi di estensione in aperto per un periodo mediano di 2,8 anni (intervallo: da 4 settimane a 4,5 anni) non ha presentato effetti indesiderati supplementari rispetto agli studi controllati con placebo.

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati cefalea (22%), dolore dorsale (14%) e reazioni in sede di iniezione (8%).

CRSwNP

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di 52 settimane in partecipanti con CRSwNP (100 mg di mepolizumab n = 206, placebo n = 201), non si sono osservati altri effetti indesiderati, rispetto agli studi sull'asma grave.

BPCO

In tre studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo di 52-104 settimane in 2089 pazienti con BPCO (100 mg di mepolizumab n = 1043, placebo n = 1046) non si sono osservati altri effetti indesiderati, rispetto agli studi sull'asma grave.

EGPA

In uno studio in doppio cieco e controllato con placebo in pazienti con EGPA (300 mg di mepolizumab n = 68, placebo n = 68) non sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati rispetto agli studi sull'asma grave.

HES

In uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo di 32 settimane in pazienti con HES (300 mg di mepolizumab n = 54, placebo n = 54) sono comparse più infezioni con mepolizumab rispetto al placebo (37/54 vs 28/54). Nella maggior parte dei casi si trattava di infezioni delle vie respiratorie superiori. Il profilo di sicurezza del mepolizumab nei pazienti con HES (n = 102) nello studio di estensione in aperto di 20 settimane è stato simile al profilo di sicurezza nello studio cardine controllato con placebo. Rispetto agli studi sull'asma grave, non si sono osservati altri effetti indesiderati.

Effetti indesiderati dai dati post-marketing

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità compresa l'anafilassi

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono disponibili esperienze cliniche sul sovradosaggio di mepolizumab.

Nel quadro di uno studio clinico sono state somministrate per via endovenosa dosi singole fino a 1500 mg in pazienti con malattia eosinofila, senza che emergessero segni di tossicità dipendenti dalla dose.

Trattamento

Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di mepolizumab. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere il rispettivo trattamento di supporto appropriato ed essere monitorato in modo adeguato.

La procedura dipende dalle necessità cliniche o, ove disponibili, dalle raccomandazioni del rispettivo Centro d'informazione tossicologica.

Codice ATC

R03DX09

Meccanismo d’azione

Il mepolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato (IgG1, kappa) diretto in modo specifico con elevata affinità contro l’interleuchina-5 (IL‑5) umana. L’IL‑5 è la citochina più importante per la crescita e la differenziazione, il reclutamento, l'attivazione e la sopravvivenza degli eosinofili. Il mepolizumab inibisce gli effetti biologici della IL‑5 a livelli di concentrazione nanomolare, impedendo che la IL‑5 si leghi alla catena alfa del complesso recettoriale IL-5 espresso sulla superficie cellulare degli eosinofili; in questo modo viene bloccata la via di segnalazione dell’IL-5 e pertanto diminuisce la formazione degli eosinofili e la loro sopravvivenza.

Farmacodinamica

In studi clinici, dopo un trattamento con mepolizumab è stata osservata una riduzione della conta eosinofila ematica. L’entità e la durata di questa riduzione dopo somministrazione sottocutanea di 12,5 mg‑125 mg sono risultate dipendenti dalla dose.

L’ordine di grandezza della riduzione è stato osservato nelle popolazioni indicate di seguito entro 4 settimane di trattamento e si è mantenuto per l’intera durata del trattamento.

Nei pazienti con asma grave, dopo somministrazione sottocutanea di 100 mg ogni 4 settimane per un periodo di 32 settimane, il valore della media geometrica della conta eosinofila è diminuito a 40 cellule/µL, corrispondente a una riduzione della media geometrica dell’84% (settimana 32) rispetto al placebo.

L’entità di questa riduzione degli eosinofili nel sangue dei pazienti con asma grave (n=998) che sono stati trattati in studi di estensione in aperto per un periodo mediano di 2,8 anni (intervallo: da 4 settimane a 4,5 anni) si è mantenuta.

Nei pazienti con CRSwNP, dopo somministrazione sottocutanea di 100 mg ogni 4 settimane per 52 settimane, la conta degli eosinofili nel sangue si è ridotta a una media geometrica di 60 cellule/µL. Ciò corrisponde a una riduzione della media geometrica dell’83% rispetto al placebo. Questa riduzione si è osservata entro le prime 4 settimane di trattamento e si è mantenuta per tutta la durata della terapia.

Nei pazienti con BPCO, dopo somministrazione sottocutanea di 100 mg ogni 4 settimane per un periodo di tempo di 52-104 settimane, la media geometrica del numero di eosinofili nel sangue è scesa a 60 cellule/µL. Ciò corrisponde a una riduzione della media geometrica del 79% (settimana 52) e dell’80% (settimana 104) rispetto al placebo.

Nei pazienti con EGPA, dopo somministrazione sottocutanea di 300 mg ogni 4 settimane per un periodo di 52 settimane, la media geometrica della conta eosinofila ematica è diminuita a 38 cellule/µL, corrispondente a una riduzione della media geometrica dell’83% rispetto al placebo.

Nei pazienti con HES, dopo somministrazione sottocutanea di 300 mg ogni 4 settimane per un periodo di tempo di 32 settimane, il numero degli eosinofili nel sangue si è ridotto a una media geometrica di 70 cellule/µL. Ciò corrisponde a una riduzione della media geometrica del 92% rispetto al placebo. Quest’ordine di grandezza della riduzione si è mantenuto per altre 20 settimane nei pazienti che hanno continuato il trattamento con mepolizumab nell’estensione in aperto. 

Immunogenicità

A causa della potenziale immunogenicità degli agenti terapeutici a base di proteine e peptidi, dopo il trattamento i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-mepolizumab.

Complessivamente, 15 pazienti con asma grave su 260 (6%) trattati con almeno una dose da 100 mg per via sottocutanea hanno sviluppato anticorpi anti-mepolizumab.

Il profilo di immunogenicità di Nucala nei pazienti con asma grave (n=998) che sono stati trattati per un periodo mediano di 2,8 anni (intervallo: da 4 settimane a 4,5 anni) in studi di estensione in aperto è stato simile a quello rilevato negli studi controllati con placebo.

Complessivamente, 6 pazienti con CRSwNP su 196 (3%) trattati con almeno una dose sottocutanea di mepolizumab da 100 mg hanno sviluppato anticorpi anti-mepolizumab. In totale, 9 su 381 pazienti (2%) con BPCO trattati con almeno una dose di mepolizumab da 100 mg per via sottocutanea hanno sviluppato anticorpi anti-mepolizumab.

Complessivamente, 1 paziente con EGPA su 68 (1%) trattati con almeno una dose di mepolizumab da 300 mg per via sottocutanea ha sviluppato anticorpi anti-mepolizumab.

Complessivamente, 1 paziente su 53 (2%) con HES trattati con almeno una dose di mepolizumab da 300 mg per via sottocutanea ha sviluppato anticorpi anti-mepolizumab.

In tutte le indicazioni, in un adulto (affetto da asma grave) sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti.

Nella maggior parte dei pazienti, la presenza di anticorpi anti-mepolizumab non ha avuto effetti sensibili sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica del mepolizumab; non sono emerse evidenze di una correlazione tra i titoli anticorpali e una variazione della conta eosinofila. 

Efficacia clinica

Asma eosinofila grave

L’efficacia del mepolizumab per il trattamento dell’asma eosinofila di gravità elevata è stata esaminata nel quadro di 3 studi clinici a gruppi paralleli, randomizzati, in doppio cieco, della durata di 24-52 settimane in pazienti di età pari o superiore a 12 anni. Questi studi sono stati progettati per valutare l’efficacia del mepolizumab somministrato mediante iniezione sottocutanea o endovenosa ogni quattro settimane in pazienti non sufficientemente controllati con il trattamento standard corrente (ad es. corticosteroidi inalatori [ICS], combinazione di ICS e beta₂‑agonisti a lunga durata d'azione [LABA], modificatori dei leucotrieni e beta₂‑agonisti a breve durata d’azione [SABA]). Negli studi MEA112997 e MEA115588, le esacerbazioni dell’asma clinicamente rilevanti sono definite come segue: peggioramento dei sintomi dell’asma che richiede l’uso di corticosteroidi orali/sistemici e/o un’ospedalizzazione o un trattamento d’urgenza. 

Studi controllati con placebo

Studio di determinazione della dose MEA112997 (studio DREAM)

I risultati dello studio MEA112997 a gruppi paralleli, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, della durata di 52 settimane, condotto su 616 pazienti, hanno mostrato che il mepolizumab (75 mg, 250 mg o 750 mg) somministrato per via endovenosa ha determinato una riduzione significativa delle esacerbazioni dell’asma rispetto al placebo. Per quanto riguarda l’efficacia, non è stato possibile rilevare alcuna differenza significativa tra le 3 posologie esaminate (vedere Tabella 1).

Tabella 1: frequenza delle esacerbazioni clinicamente rilevanti dopo 52 settimane nella popolazione intent-to-treat

I risultati di questo studio indicano che una conta eosinofila ematica ≥150 cellule/µL nella fase degli esami preliminari o di ≥300 cellule/µL nei 12 mesi precedenti può essere considerata un biomarcatore utile a prevedere quali pazienti possono trarre vantaggio dal trattamento con mepolizumab. Tuttavia, in un terzo dei pazienti scelti con questo criterio non sono state più osservate esacerbazioni durante la fase di trattamento di un anno neppure nel gruppo trattato con placebo.

Innalzando il valore di «cut-off» della conta eosinofila ematica è stata osservata una maggiore riduzione della frequenza delle esacerbazioni nei pazienti selezionati con tale criterio. Non è stato però esaminato fino a che punto con valori di «cut-off» più elevati siano stati esclusi pazienti che traevano vantaggio dal trattamento aggiuntivo con mepolizumab.

Tabella 2: riduzione calcolata del tasso di esacerbazioni clinicamente significative per valori limite della conta eosinofila ematica al basale

Sulla base dei risultati di questo studio sono state scelte le dosi da valutare in successivi studi sulla somministrazione sottocutanea di mepolizumab. Nucala è un preparato che non deve essere somministrato per via endovenosa, bensì esclusivamente per via sottocutanea.

Riduzione delle esacerbazioni (MEA115588), studio MENSA

MEA115588 (MEpolizumab as adjunctive therapy iN patients with Severe Asthma) è stato uno studio multicentrico, a gruppi paralleli, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza del mepolizumab come trattamento aggiuntivo, condotto in 576 pazienti affetti da asma eosinofila di grado elevato.

I pazienti avevano per la maggior parte un'età pari o superiore a 18 anni, avevano manifestato almeno due esacerbazioni dell'asma nei 12 mesi precedenti e non presentavano un controllo dell'asma con la terapia farmacologica con cui venivano trattati (corticosteroidi inalatori [ICS] ad alto dosaggio in combinazione con almeno un altro medicamento di controllo, ad es. beta₂‑agonisti a lunga durata d'azione [LABA] o modificatori dei leucotrieni). I pazienti potevano usare corticosteroidi orali e durante lo studio hanno continuato a ricevere i loro medicamenti abituali contro l'asma.

La presenza di asma eosinofila grave era definita da una conta eosinofila nel sangue periferico ≥150 cellule/μL nelle 6 settimane precedenti la randomizzazione (prima dose) o da una conta eosinofila ematica ≥300 cellule/μL nell'anno precedente la randomizzazione. I pazienti hanno ricevuto ogni quattro settimane per 32 settimane 100 mg di mepolizumab per via sottocutanea (s.c.), 75 mg di mepolizumab per via endovenosa (e.v.) o placebo. I risultati per l'endpoint primario dello studio (la riduzione della frequenza di esacerbazioni dell'asma clinicamente rilevanti) sono stati statisticamente significativi (p < 0,001).

Nella tabella 3 sono riassunti i risultati per gli endpoint primari e secondari dello studio MEA115588.

Tabella 3: risultati per gli endpoint primari e secondari dopo 32 settimane nella popolazione intent-to-treat (MEA115588)

Studio sulla riduzione dei corticosteroidi orali (SIRIUS)

MEA115575 ha valutato l'effetto di mepolizumab 100 mg s.c. sulla riduzione della necessità di corticosteroidi orali (OCS) per la terapia di mantenimento preservando il controllo dell'asma in pazienti affetti da asma eosinofila grave dipendenti da corticosteroidi sistemici. I pazienti avevano una conta eosinofila nel sangue periferico ≥ 300/μL nei 12 mesi precedenti lo screening o ≥ 150/μL prima dell'inizio del trattamento, e nel periodo di trattamento hanno ricevuto mepolizumab o placebo a intervalli di quattro settimane. La dose di OCS veniva ridotta ogni 4 settimane durante la fase di riduzione dell'OCS (settimane 4-20), a condizione che fosse mantenuto il controllo dell'asma. Durante lo studio i pazienti hanno proseguito la loro precedente terapia contro l'asma (corticosteroidi inalatori [ICS] ad alto dosaggio in combinazione con almeno un ulteriore medicamento di controllo, ad es. beta₂‑agonisti a lunga durata d'azione [LABA] o modificatori dei leucotrieni).

La popolazione di studio era costituita da un totale di 135 pazienti con le seguenti caratteristiche: età media di 50 anni, il 55% dei partecipanti era di sesso femminile, il 48% era in trattamento con corticosteroidi orali da almeno 5 anni e all'inizio dello studio riceveva una dose media equivalente a prednisolone di circa 13 mg al giorno.

L'endpoint primario dello studio era la riduzione della dose giornaliera di OCS (settimane 20-24) con mantenimento del controllo dell'asma rispetto ai pazienti trattati con placebo (si veda Tabella 4).

Tabella 4: risultati per gli endpoint primari e secondari nella popolazione intent-to-treat dello studio MEA115575

Inoltre è stata calcolata la qualità della vita correlata alla salute in base all'SGRQ. Considerando il punteggio medio dell'SGRQ dopo 24 settimane è stato rilevato un miglioramento significativo rispetto al placebo: -5,8 (IC al 95%: -10,6; -1,0; p = 0,019). Alla settimana 24, la percentuale di pazienti con una riduzione clinicamente significativa del punteggio SGRQ (definita come diminuzione di almeno 4 unità rispetto al valore basale) con Nucala è stata superiore (58%, 40/69) rispetto al placebo (41%, 27/66).

Il profilo di efficacia a lungo termine di Nucala nei pazienti con asma grave (n=998) trattati negli studi di estensione in aperto MEA115666, MEA115661 e 201312 per un periodo mediano di 2,8 anni (intervallo: da 4 settimane a 4,5 anni) ha coinciso in generale con quello rilevato nei tre studi controllati con placebo.

Rinosinusite cronica con poliposi nasale (CRSwNP)

Lo studio 205687 è stato uno studio di 52 settimane, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha esaminato 407 pazienti di età superiore ai 18 anni con CRSwNP.

I pazienti arruolati nello studio dovevano presentare un punteggio VAS (scala analogica visiva) dei sintomi > 5 (su un massimo di 10 punti) per l'ostruzione nasale, un punteggio VAS totale dei sintomi > 7 (su un massimo di 10 punti) e un punteggio NP endoscopico bilaterale di 5 (su un massimo di 8 punti possibili; con un punteggio minimo di 2 per cavità nasale). Inoltre, i pazienti dovevano aver subito almeno un intervento chirurgico a causa di polipi nasali nei 10 anni precedenti.

I pazienti hanno ricevuto una dose da 100 mg di mepolizumab o placebo, somministrata per via sottocutanea ogni 4 settimane in aggiunta alla terapia di base con corticosteroidi intranasali.

I dati demografici e le caratteristiche di base dei pazienti che hanno partecipato allo studio 205687 sono riportati nella tabella 5 sottostante:

Tabella 5: dati demografici e caratteristiche di base della CRSwNP

CRSwNP = rinosinusite cronica con poliposi nasale, DS = deviazione standard, OCS = corticosteroide orale, NP = polipi nasali, VAS = scala analogica visiva, SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test, AERD = malattia respiratoria esacerbata da aspirina

^a Punteggi più elevati indicano una maggiore gravità della malattia.

^b Valutato da esaminatori indipendenti in cieco.

^c Il punteggio NP è la somma dei valori del punteggio di entrambe le narici (su una scala 0-8), in cui è stata valutata ciascuna narice (0 = nessun polipo; 1 = polipi piccoli nel condotto meato nasale medio, che non sporgono al di sotto del margine inferiore della conca nasale media; 2 = polipi che sporgono fin sotto il margine inferiore della conca nasale media; 3 = polipi grandi che sporgono oltre il margine inferiore della conca nasale inferiore o polipi mediali al padiglione conca nasale medio, 4 = polipi grandi che causano un'ostruzione/occlusione quasi completa del condotto meato nasale inferiore).

^d Valutato quotidianamente dai pazienti stessi, usando una scala da 0 a 10 (0 = assente; 10 = molto grave).

^e SNOT-22 è un test per valutare la qualità della vita correlata alla salute e comprende 22 punti in 6 aree di sintomi ed effetti correlati alla CRSwNP (nasali, non nasali, orecchio/viso, sonno, stanchezza, conseguenze emotive). Punteggi più elevati indicano una peggiore qualità della vita correlata alla salute.

Gli endpoint co-primari erano la variazione del punteggio NP endoscopico totale alla settimana 52 rispetto al basale e la variazione del punteggio VAS medio di ostruzione nasale alle settimane 49-52 rispetto al basale.

I pazienti che avevano ricevuto il mepolizumab hanno presentato miglioramenti (riduzioni) significativamente maggiori del punteggio totale endoscopico NP alla settimana 52 e del punteggio VAS per l'ostruzione nasale alle settimane 49-52, rispetto al placebo (vedere la tabella 6).

Tabella 6: analisi degli endpoint co-primari (popolazione intention-to-treat)

^a I partecipanti allo studio con intervento chirurgico al naso/sinuplastica prima della visita dello studio hanno assegnato il peggior punteggio osservato alla situazione prima dell'intervento al naso/sinuplastica. I partecipanti che hanno lasciato lo studio senza intervento al naso/sinuplastica hanno assegnato il loro peggiore valore di punteggio osservato alla situazione prima dell'abbandono dello studio.

^b Basato sul test di Wilcoxon della somma dei ranghi.

^c Regressione quantile con covariate del gruppo di trattamento, della regione geografica, del punteggio al basale e del log(e) della conta degli eosinofili nel sangue al basale.

Figura 1: rappresentazione grafica del punteggio endoscopico totale dei polipi nasali (letto centralmente) Responder per controllo

Tutti gli endpoint secondari sono risultati statisticamente significativi e supportavano gli endpoint co-primari. L'endpoint secondario più importante era il tempo al primo intervento per NP entro la settimana 52 (vedere la figura 1). I dati sugli altri endpoint secondari sono riportati nella tabella 7.

Tempo al primo intervento per NP

Durante tutto il periodo di trattamento di 52 settimane, la probabilità di sottoporsi a un intervento chirurgico per NP è stata inferiore nei pazienti del gruppo mepolizumab, rispetto ai pazienti del gruppo placebo (l'intervento chirurgico è stato definito come qualsiasi procedura comportante l'uso di strumenti per l'incisione e la rimozione di tessuti [polipectomia] nella cavità nasale).

Fino alla settimana 52, 18 pazienti (9%) del gruppo mepolizumab si erano sottoposti a un intervento per NP, rispetto ai 46 pazienti (23%) del gruppo placebo.

Nei pazienti che avevano ricevuto il mepolizumab, il tempo al primo intervento per NP è stato più lungo rispetto al placebo. Nei pazienti trattati con mepolizumab, il rischio di intervento chirurgico durante il periodo di trattamento è stato inferiore del 57% rispetto ai pazienti trattati con placebo e quindi significativamente più basso (hazard ratio: 0,43; IC 95% 0,25, 0,76; non aggiustato/aggiustato p=0,003); un'analisi post-hoc ha messo in evidenza una riduzione del 61% della probabilità di un intervento chirurgico (odds ratio: 0,39, IC 95%: 0,21, 0,72; p= 0,003).

Figura 2: curva di Kaplan-Meier per il tempo al primo intervento per polipi nasali

Tabella 7: risultati degli altri endpoint secondari nella popolazione intention-to-treat

^a I pazienti con intervento chirurgico al naso/sinuplastica prima della visita dello studio hanno assegnato il peggior punteggio osservato alla situazione prima dell'intervento al naso/sinuplastica. I partecipanti che hanno lasciato lo studio senza intervento al naso/sinuplastica hanno assegnato il loro peggiore valore di punteggio osservato alla situazione prima dell'abbandono dello studio.

^b Basato sul test di Wilcoxon della somma dei ranghi.

^c Molteplicità controllata utilizzando test degli endpoint secondari, secondo una gerarchia predefinita.

^d Regressione quantile con covariate costituite da gruppo di trattamento, regione geografica, punteggio al basale e log(e) della conta degli eosinofili nel sangue al basale.

^e Analisi effettuata utilizzando un modello di regressione logistica con covariate costituite da gruppo di trattamento, regione geografica, numero di cicli di OCS per NP negli ultimi 12 mesi (0, 1, > 1 come numero ordinale), punteggio totale degli ENP al basale (letto centralmente), punteggio VAS per l'ostruzione nasale e log(e) della conta degli eosinofili nel sangue al basale.

^f Punteggio VAS composito per l'ostruzione nasale, la secrezione nasale, il muco faringeo e la perdita di olfatto.

^g In tutte e 6 le aree di sintomi ed effetti associati alla CRSwNP si è osservato un miglioramento.

^h La soglia per il miglioramento in ciascun endpoint è stata determinata come variazione intraindividuale significativa.

Endpoint del sottogruppo di pazienti con asma concomitante

Analisi pre-specificate su 289 (71%) pazienti con asma concomitante hanno messo in evidenza, nei pazienti che avevano ricevuto 100 mg di mepolizumab, miglioramenti negli endpoint co-primari coerenti con quelli della popolazione complessiva rispetto al placebo.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Studio 1

L’efficacia del mepolizumab (100 mg s.c. ogni 4 settimane) in aggiunta alla terapia standard è stata valutata in 804 pazienti adulti di età pari o superiore a 40 anni con BPCO di fenotipo eosinofilico in uno studio cardine randomizzato, controllato con placebo e multicentrico della durata di 52-104 settimane (208657, MATINEE). I partecipanti dovevano presentare una conta degli eosinofili nel sangue ≥300 cellule/µL al momento dello screening e ≥150 cellule/µL in qualsiasi momento nei 12 mesi precedenti. Tutti i pazienti hanno ricevuto per l’intera durata dello studio una triplice terapia inalatoria (ICS, beta-2-agonista a lunga durata d’azione e antagonista muscarinico a lunga durata d’azione). Nonostante l’uso regolare di corticosteroidi inalatori + altre due terapie di mantenimento per un periodo di almeno 3 mesi prima dello screening, i pazienti inclusi presentavano una compromissione del flusso d’aria da moderata a molto grave (FEV₁ dopo broncodilatatore del 20-80% del valore teorico), nonché esacerbazioni note all’anamnesi (almeno 1 esacerbazione grave con necessità di ospedalizzazione oppure 2 esacerbazioni moderate che avevano richiesto un trattamento con corticosteroidi sistemici, con o senza antibiotici).

L’obiettivo primario dello studio era valutare l’efficacia del mepolizumab sul tasso annualizzato di esacerbazioni moderate (definite come un peggioramento dei sintomi della BPCO che richiede un trattamento con corticosteroidi orali/sistemici e/o antibiotici) o gravi (definite come peggioramenti che richiedono l’ospedalizzazione o risultano fatali). I sintomi e la qualità di vita correlata alla salute sono stati valutati mediante un’analisi dei responder in base al COPD Assessment Test (CAT) (risposta definita come una riduzione del punteggio di 2 o più punti rispetto al valore basale) e un’analisi dei responder in base al St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) (risposta definita come una riduzione del punteggio di 4 o più punti rispetto al valore basale).

I dati demografici e le caratteristiche al basale dei pazienti sono riportati nella tabella 8: 

Tabella 8: Dati demografici e caratteristiche al basale in MATINEE (popolazione mITT)

mITT = modified intent-to-treat, mMRC = modified Medical Research Council, FEV₁ = volume espiratorio forzato in 1 secondo, FVC = capacità vitale forzata, CAT = COPD-Assessment-Test, SGRQ = St. George’s Respiratory Questionnaire 

^a Sottotipo BPCO secondo la valutazione del medico sperimentatore. 544 (68%) pazienti hanno indicato in SGRQ i sintomi di una bronchite cronica. 

Esacerbazioni

I pazienti che hanno ricevuto mepolizumab 100 mg hanno presentato, rispetto al placebo, una riduzione statisticamente significativa del tasso annualizzato di esacerbazioni moderate o gravi, nonché un rischio inferiore di esacerbazioni moderate/gravi (cfr. tabella 9). 

Tabella 9: Endpoint delle esacerbazioni di BPCO nella popolazione modified intent-to-treat (mITT)

^a Stima di Kaplan-Meier

Nello studio MATINEE, il mepolizumab ha anche ridotto del 35% rispetto al placebo il tasso annuo di esacerbazioni che richiedevano una visita al pronto soccorso e/o un ricovero ospedaliero (rapporto tra i tassi [RR] di 0,65; IC 95%: 0,43; 0,96). Tuttavia, questa riduzione non ha potuto essere considerata statisticamente significativa a causa del mancato rispetto della gerarchia dei test statistici. 

Valutazione dei sintomi e della qualità della vita correlata alla salute

I risultati degli endpoint per i sintomi e la qualità della vita correlata alla salute (CAT e SGRQ) non erano statisticamente significativi. Il tasso di responder al SGRQ (risposta definita come riduzione del punteggio di 4 o più punti rispetto al basale) alla settimana 52 era del 50% per mepolizumab 100 mg rispetto al 46% per il placebo (odds ratio: 1,17; IC 95%: 0,87; 1,57). 

Esacerbazioni in sottogruppi di pazienti

Le analisi in base all’anamnesi di fumo e ai sintomi di bronchite cronica al basale hanno mostrato, rispetto all’endpoint primario, miglioramenti in linea con quelli osservati nella popolazione complessiva nei pazienti trattati con mepolizumab 100 mg rispetto al placebo. 

Metanalisi degli studi 1, 2 e 3

In altri due studi randomizzati, controllati con placebo e multicentrici della durata di 52 settimane, studio 2 (MEA117113 [METREO]) e studio 3 (MEA117106 [METREX]), sono stati randomizzati 1285 pazienti con BPCO che hanno ricevuto mepolizumab 100 mg per via sottocutanea oppure placebo.

L’obiettivo primario degli studi 2 e 3 era valutare l’efficacia del mepolizumab sul tasso annuo di esacerbazioni moderate (definite come un peggioramento dei sintomi della BPCO che richiede un trattamento con corticosteroidi orali/sistemici o antibiotici) o gravi (definite come peggioramenti che richiedono l’ospedalizzazione o risultano fatali).

Una metanalisi ha integrato i dati di tutti i pazienti dello studio 1 con quelli di un sottogruppo di pazienti con valori comparabili di eosinofili nel sangue ≥300 cellule/µL allo screening provenienti dagli studi 2 e 3 (n combinato = 568 in trattamento con mepolizumab 100 mg e n = 578 trattati con placebo). Il mepolizumab ha ridotto del 21% il tasso annuo di esacerbazioni moderate o gravi rispetto al placebo (RR: 0,79; IC 95%: 0,68; 0,91). Il mepolizumab ha ridotto del 28% il rischio di una prima esacerbazione moderata o grave rispetto al placebo (HR: 0,72; IC 95%: 0,62; 0,85). Il mepolizumab ha ridotto del 29% il tasso annuo di esacerbazioni della BPCO che hanno richiesto una visita al pronto soccorso e/o un ricovero ospedaliero rispetto al placebo (RR: 0,71; IC 95%: 0,51; 0,98).

Granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA)

MEA115921 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 52 settimane, in cui sono stati esaminati 136 pazienti di età pari o superiore a 18 anni affetti da EGPA recidivante o refrattaria alla terapia, trattati con corticosteroidi orali a dosaggio stabile (OCS; prednisolone/prednisone a dosi ≥7,5 e ≤50 mg/die). Il 53% (n = 72) dei partecipanti riceveva contemporaneamente immunosoppressori a posologia stabile.

I pazienti hanno ricevuto una dose di 300 mg di mepolizumab o placebo per via sottocutanea una volta ogni quattro settimane in aggiunta alla loro terapia di base con prednisolone/prednisone con o senza immunosoppressori. La dose di OCS è stata ridotta gradualmente a discrezione del medico sperimentatore.

Gli endpoint co-primari erano la durata complessiva della remissione (cumulativa), con una remissione definita da un punteggio di 0 (nessuna vasculite attiva) al Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) più una dose di prednisolone/prednisone ≤4 mg/die, nonché la percentuale di partecipanti in remissione dopo 36 e dopo 48 settimane di trattamento.

Remissione

Rispetto al placebo, i partecipanti trattati con mepolizumab 300 mg hanno raggiunto una durata complessiva della remissione significativamente più lunga. Oltre a ciò, la percentuale di partecipanti in remissione sia alla settimana 36 che alla settimana 48 nel gruppo trattato con mepolizumab 300 mg è stata significativamente maggiore di quella del gruppo placebo (Tabella 10).

Tabella 10: analisi degli endpoint co-primari (popolazione ITT)

Un odds ratio > 1 indica un vantaggio di mepolizumab.

I partecipanti trattati con mepolizumab 300 mg hanno raggiunto una durata complessiva della remissione significativamente più lunga (p < 0,001) e, in base alla definizione di remissione per l'endpoint secondario (BVAS = 0 più prednisolone/prednisone ≤7,5 mg/die), la percentuale dei partecipanti in remissione nel gruppo trattato con mepolizumab 300 mg è stata più elevata che con placebo, sia alla settimana 36 che alla settimana 48 (p < 0,001).

Recidive

Rispetto al placebo, il tempo fino alla prima recidiva (definita come peggioramento dovuto a vasculite, asma o sintomi naso-sinusali che richiede un aumento della dose dei corticosteroidi o degli immunosoppressori oppure un'ospedalizzazione) nei partecipanti trattati con mepolizumab 300 mg è stato significativamente più lungo (p < 0,001). Oltre a ciò, il tasso di recidiva annualizzato nei partecipanti trattati con mepolizumab è risultato inferiore del 50% rispetto ai partecipanti del gruppo placebo: 1,14 vs. 2,27.

Riduzione della dose dei corticosteroidi orali

Nelle settimane da 48 a 52, i partecipanti trattati con mepolizumab 300 mg hanno ricevuto una dose giornaliera media di corticosteroidi orali inferiore a quella dei partecipanti del gruppo placebo (p < 0,001). Nel gruppo trattato con mepolizumab 300 mg, 12 partecipanti (18%) hanno potuto ridurre gradualmente il trattamento con corticosteroidi orali fino a cessarlo completamente rispetto a solo 2 partecipanti nel gruppo placebo (3%).

Sindrome ipereosinofila (HES)

Lo studio 200622 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di 32 settimane, che ha esaminato 108 pazienti con HES di età ≥12 anni. I pazienti con HES secondaria non ematologica (ad es. ipersensibilità ai medicamenti, infezione parassitaria, infezione da HIV, neoplasia maligna non ematologica) o HES F/P positiva sono stati esclusi dallo studio. I pazienti hanno ricevuto 300 mg di mepolizumab o di placebo per via sottocutanea una volta ogni 4 settimane, mantenendo la loro terapia stabile della HES. Uno dei 4 adolescenti inclusi ha ricevuto 300 mg di mepolizumab, gli altri 3 hanno ricevuto il placebo, tutti per 32 settimane. La terapia standard della HES poteva comprendere OCS e medicamenti immunosoppressori o citotossici. I partecipanti allo studio avevano avuto almeno due recidive di HES nei 12 mesi precedenti e presentavano una conta degli eosinofili nel sangue ≥1000 cellule/mL allo screening.

L'endpoint primario dello studio 200622 era la percentuale dei partecipanti allo studio con una recidiva di HES durante il periodo di trattamento di 32 settimane. La recidiva di HES era definita come un peggioramento dei segni clinici e dei sintomi di HES o un aumento degli eosinofili (in almeno 2 momenti) che avevano richiesto un aumento degli OCS o l'aumento della dose o la somministrazione aggiuntiva di una terapia citotossica o immunosoppressiva della HES.

L'analisi primaria ha messo a confronto i pazienti dei gruppi mepolizumab e placebo che avevano avuto una recidiva di HES o che si erano ritirati dallo studio. Rispetto al gruppo placebo, durante il periodo di trattamento di 32 settimane, il 50% in meno di pazienti nel gruppo mepolizumab 300 mg ha presentato una recidiva di HES o ha interrotto lo studio; il 28% contro il 56% (OR 0,28, IC 95% 0,12-0,64) (cfr. tabella 11).

Gli endpoint secondari erano il tempo alla prima recidiva di HES, la percentuale dei partecipanti allo studio che avevano presentato una recidiva di HES dalla settimana 20 alla settimana 32, il tasso di recidiva di HES e la variazione rispetto al basale della severità dell'astenia. Tutti gli endpoint secondari sono risultati statisticamente significativi e hanno rafforzato l'endpoint primario (cfr. figura 3 e tabella 12).

Tabella 11: risultati per l'endpoint primario / risultati dell'analisi primaria nella popolazione intent-to-treat (studio 200622)

CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Tempo alla prima recidiva

Il tempo alla prima recidiva di HES è stato significativamente più lungo nei partecipanti allo studio in trattamento con 300 mg di mepolizumab, rispetto ai pazienti che assumevano il placebo. Il rischio di una prima recidiva di HES durante il periodo di trattamento è stato inferiore del 66% nei pazienti in trattamento con mepolizumab, rispetto a quelli che assumevano placebo (hazard ratio: 0,34, IC 95%: 0,18; 0,67, p = 0,002).

Figura 3: curva di Kaplan-Meier per il tempo alla prima recidiva di HES

Tabella 12: risultati di altri endpoint secondari nella popolazione intention-to-treat (studio 200622)

^a Valori p aggiustati in base a una gerarchia prestabilita di endpoint.

^b I pazienti con dati mancanti sono stati inclusi utilizzando il peggior valore osservato.

CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Fase di estensione in aperto nella HES

Dopo il completamento dello studio 200622, i pazienti idonei, tra cui 4 adolescenti, hanno continuato con lo studio di estensione in aperto 205203 di 20 settimane, che ha valutato il profilo di sicurezza a lungo termine e ha fornito ulteriori dati sul beneficio clinico del mepolizumab nei pazienti HES oltre le 32 settimane.

L'effetto del trattamento con mepolizumab sulla riduzione delle recidive di HES, osservato nello studio 200622, è stato mantenuto nei pazienti che hanno continuato il trattamento con mepolizumab nello studio 205203, in cui il 94% (47/50) dei pazienti non ha presentato recidive.

Nelle settimane 16-20, il 28% di tutti i pazienti che avevano ricevuto nelle settimane 0-4 una dose media di OCS > 0 mg/giorno (prednisone o equivalente) aveva raggiunto una riduzione media della dose giornaliera di OCS ≥50%. I dati di efficacia ricavati da questo studio suggeriscono che il beneficio clinico del mepolizumab venga mantenuto per 52 settimane e consenta una riduzione del trattamento con OCS nei pazienti HES.

Dopo somministrazione sottocutanea a pazienti con asma di grado moderato o grave, il mepolizumab ha mostrato una farmacocinetica dose-proporzionale nell'intervallo compreso tra 12,5 mg e 250 mg. Il mepolizumab ha evidenziato una farmacocinetica sovrapponibile nei pazienti con asma, con BPCO, con CRSwNP, con EGPA o con HES.

L'esposizione sistemica con la somministrazione sottocutanea di 300 mg di mepolizumab è stata di circa tre volte quella con 100 mg.

In uno studio farmacocinetico comparativo su volontari sani, la farmacocinetica del mepolizumab dopo somministrazione sottocutanea di una singola dose da 100 mg è stata simile per le diverse formulazioni (prodotte estemporaneamente).

Assorbimento

In seguito a somministrazione sottocutanea a persone sane o a pazienti con asma, il mepolizumab è stato assorbito lentamente, con un tempo mediano al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (T_max) di 4-8 giorni.

Dopo singola somministrazione sottocutanea a livello di addome, coscia o braccio, la biodisponibilità assoluta del mepolizumab in soggetti sani è stata rispettivamente pari al 64%, al 71% e al 75%. In pazienti con asma, la biodisponibilità assoluta del mepolizumab dopo somministrazione sottocutanea nel braccio è stata del 74%. Dopo somministrazione sottocutanea ogni quattro settimane, lo steady state viene raggiunto entro 16 settimane. In seguito a somministrazione sottocutanea ripetuta ogni quattro settimane, allo steady state si osserva un accumulo di 2 volte. La farmacocinetica del mepolizumab non è dipendente dal tempo.

Distribuzione

Dopo somministrazione di una singola dose endovenosa a pazienti con asma lieve, il mepolizumab si distribuisce con un volume di distribuzione medio di 55-85 mL/kg.

Metabolismo

Il mepolizumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato e viene degradato da enzimi proteolitici che sono ampiamente distribuiti in tutto l'organismo e non soltanto nel tessuto epatico.

Eliminazione

Dopo somministrazione di una singola dose endovenosa a pazienti con asma, la clearance (CL) sistemica media è risultata compresa tra 1,9 e 3,3 mL/die/kg, con un'emivita terminale media di circa 20 giorni. Dopo somministrazione sottocutanea di mepolizumab, l'emivita terminale media (t_1/2) è risultata compresa tra 16 e 22 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani (> 65 anni)

Non sono stati effettuati studi formali in pazienti anziani. Tuttavia, nell'analisi della farmacocinetica di popolazione non sono emerse evidenze di un effetto dell'età (12-82 anni) sulla farmacocinetica del mepolizumab.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi formali per valutare l'effetto di una compromissione della funzionalità renale sulla farmacocinetica del mepolizumab. Sulla base delle analisi della farmacocinetica di popolazione non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 50 e 80 mL/min. Per i pazienti con clearance della creatinina < 50 mL/min sono disponibili solo dati limitati.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi formali per valutare l'effetto di una compromissione della funzionalità epatica sulla farmacocinetica del mepolizumab. Poiché il mepolizumab viene degradato da enzimi proteolitici ampiamente diffusi, non limitati al tessuto epatico, la sua eliminazione non dovrebbe essere influenzata da disturbi della funzionalità epatica.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza e tossicità per somministrazione ripetuta nelle scimmie non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. La somministrazione endovenosa e sottocutanea nelle scimmie è stata associata a una riduzione della conta eosinofila nel sangue periferico e nel polmone, ma senza reperti rilevanti dal punto di vista tossicologico.

Sembra che gli eosinofili svolgano un ruolo nelle reazioni del sistema immunitario a un'infestazione da determinati parassiti. Studi su topi trattati con anticorpi anti‑IL‑5 o topi con carenza geneticamente indotta di IL‑5 o di eosinofili non hanno mostrato una compromissione della capacità di difesa contro i parassiti.

Dal momento che il mepolizumab è un anticorpo monoclonale, non sono stati effettuati studi di mutagenicità o cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Gravidanza

Nelle scimmie il mepolizumab non ha avuto alcun effetto sulla gravidanza o sullo sviluppo embrio-fetale e post-natale della progenie (compresa la funzione immunitaria). Non sono stati eseguiti esami per rilevare eventuali malformazioni interne o scheletriche. I dati nelle scimmie cynomolgus dimostrano che il mepolizumab attraversa la placenta. Le concentrazioni di mepolizumab nella progenie sono risultate di circa 1,2-2,4 volte superiori a quelle delle madri anche diversi mesi dopo la nascita e non hanno influenzato il loro sistema immunitario.

Fertilità

In uno studio sulla fertilità e sulla tossicità generale per la riproduzione nei topi, eseguito con un anticorpo analogo che inibisce la IL-5 nel topo, non è stata osservata alcuna compromissione della fertilità. Questo studio non ha incluso la progenie né la valutazione funzionale della generazione filiale.

Incompatibilità

Nessuna nota.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C) e fino all'uso nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce. Non congelare!

La penna preriempita e la siringa preriempita possono essere conservate al di fuori del frigorifero per un periodo massimo di 7 giorni, a condizione che siano protette dalla luce e a temperatura non superiore a 30 °C. Se sono rimaste più di 7 giorni fuori dal frigorifero, devono essere eliminate.

La penna preriempita e la siringa preriempita non devono essere più usate, se sono rimaste fuori dalla confezione per più di 8 ore.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Nelle istruzioni per l'uso accluse alla confezione vengono fornite indicazioni precise per l'utilizzo della penna preriempita o della siringa preriempita.

La penna preriempita e la siringa preriempita sono monouso.

Smaltimento
Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere eliminati in conformità alla normativa locale vigente.

Nucala penna preriempita 67350 (Swissmedic)

Nucala siringa preriempita 67351 (Swissmedic)

GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar

Dicembre 2025