LIBTAYO conc perf 350 mg/7ml

Principi attivi

Cemiplimab (prodotto a partire da cellule ovariche di criceto cinese geneticamente modificate).

Sostanze ausiliarie

L-Histidinum, L-Histidini monohydrochloridum monohydricum, L-prolinum, saccharum, polysorbatum 80, aqua ad iniectabile.

Libtayo, concentrato per soluzione per infusione, 50 mg/ml.

Ogni flaconcino monouso contiene 350 mg di cemiplimab in 7 ml di soluzione.

Indicazione approvata per un periodo di tempo limitato

Carcinoma cutaneo a cellule squamose

Libtayo è indicato come monoterapia per il trattamento adiuvante di pazienti adulti con carcinoma cutaneo a cellule squamose (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC) ad alto rischio di recidiva sottoposti a resezione macroscopica completa e radioterapia postoperatoria con intento curativo (vedere «Efficacia clinica» per i criteri di eleggibilità).

A fronte di dati clinici incompleti al momento della valutazione della richiesta, questa indicazione è stata approvata temporaneamente (art. 9a della Legge sugli agenti terapeutici). L'approvazione temporanea è obbligatoria per il rispetto tempestivo dei requisiti. Una volta soddisfatta, l'autorizzazione temporanea può essere convertita in un'autorizzazione ordinaria.

Indicazioni approvate

Carcinoma cutaneo a cellule squamose

Libtayo in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma cutaneo a cellule squamose metastatico o localmente avanzato che non sono candidati ad intervento chirurgico curativo o radioterapia curativa.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Libtayo in monoterapia è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con espressione di PD-L1 in ≥50% delle cellule tumorali, senza aberrazioni di EGFR, ALK o ROS1 che:

•sono affetti da NSCLC localmente avanzato e che non sono idonei a resezione chirurgica o a una radiochemioterapia definitiva, oppure

•sono affetti da NSCLC metastatico.

I pazienti con un'anamnesi di meno di cento sigarette fumate nel corso della vita sono stati esclusi dallo studio cardine.

Libtayo in associazione alla chemioterapia basata su platino è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con NSCLC a cellule squamose indipendentemente dall'espressione di PD-L1 e di pazienti con NSCLC non a cellule squamose con espressione di PD-L1 in almeno l'1% delle cellule tumorali, senza alterazioni dei geni EGFR, ALK o ROS1 che:

•sono affetti da NSCLC localmente avanzato e che non sono idonei a resezione chirurgica o a una radiochemioterapia definitiva, oppure

•sono affetti da NSCLC metastatico (cfr. «Efficacia clinica»).

Carcinoma basocellulare

Libtayo in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma basocellulare (BCC) localmente avanzato o metastatico (laBCC o mBCC), in fase di progressione o che è risultato intollerante a un inibitore della via di segnalazione di Hedgehog (Hh).

La terapia deve essere iniziata e monitorata tassativamente da medici esperti nel trattamento di tumori.

Selezione dei pazienti con NSCLC:

•Per il trattamento con cemiplimab in monoterapia, selezionare i pazienti in base all'espressione di PD-L1 (≥50%) confermata mediante un esame convalidato (cfr. «Efficacia clinica»).

•Per il trattamento con cemiplimab in associazione alla chemioterapia, selezionare i pazienti con istologia non a cellule squamose in base all'espressione di PD-L1 (≥1%) confermata mediante un esame convalidato (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia abituale

cSCC, NSCLC e BCC localmente avanzato o metastatico

•La dose raccomandata è 350 mg di cemiplimab (ogni 3 settimane), somministrata mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti.

Trattamento adiuvante del cSCC ad alto rischio

La dose raccomandata di cemiplimab somministrata mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti (vedere «Efficacia clinica») è:

•350 mg ogni 3 settimane per 12 settimane, seguiti da 700 mg ogni 6 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile o durata della terapia superiore a 48 settimane.

350 mg ogni 3 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile o durata della terapia superiore a 48 settimane.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Durata della terapia

Per cSCC, NSCLC e BCC localmente avanzato o metastatico, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o fino a una durata totale della terapia di 2 anni.

Nel trattamento adiuvante del cSCC ad alto rischio, il trattamento può essere continuato fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o fino a una durata totale della terapia di 48 settimane.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Non si raccomandano riduzioni della dose. In base alla sicurezza e tollerabilità individuale, potrebbe essere necessario ritardare o interrompere la somministrazione. Le modifiche raccomandate per gestire eventuali effetti indesiderati sono riportate nella Tabella 1.

Le linee guida dettagliate per la gestione di effetti indesiderati immuno-mediati sono descritte in «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati».

Tabella 1: Modifiche posologiche raccomandate

ALT: alanina aminotransferasi; AST: aspartato aminotransferasi; ULN: limite superiore del valore normale.

^a Vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati».

^b La tossicità deve essere classificata secondo la versione attuale dei Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events – NCI CTCAE).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione, non sono raccomandati adeguamenti posologici di cemiplimab in caso di insufficienza epatica lieve o moderata. Cemiplimab non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica severa (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione, non sono raccomandati adeguamenti posologici in caso di insufficienza renale. I dati relativi all'uso di cemiplimab in pazienti con insufficienza renale severa sono limitati (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non sono raccomandati adeguamenti posologici nei pazienti anziani. L'esposizione a cemiplimab è simile in tutti i gruppi di pazienti per età (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di cemiplimab nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non è possibile fornire alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Oltre che per le indicazioni autorizzate, Libtayo è in fase di studio nei pazienti pediatrici di età compresa tra 0 e meno di 18 anni. L'efficacia di cemiplimab in combinazione con una radioterapia non è stata dimostrata nelle popolazioni studiate con tumori dell'SNC recidivanti o refrattari, glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG) di nuova diagnosi e glioma ad alto grado (HGG) di nuova diagnosi, dal momento che non è stato possibile mostrare nessun miglioramento della sopravvivenza globale (OS) o della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto ai dati di controllo antecedenti. Non sono stati identificati nuovi rischi o segnali di sicurezza. I dati attualmente disponibili sono descritti nella rubrica «Farmacocinetica».

Modo di somministrazione

Cemiplimab è somministrato mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti attraverso una linea endovenosa dotata di filtro in linea o di un filtro aggiuntivo sterile (con pori di dimensioni comprese tra 0,2 e 5 micron).

Non utilizzare la linea di infusione per somministrare contemporaneamente altri medicamenti. Le istruzioni sulla diluizione del medicamento prima della somministrazione sono riportate in «Indicazioni per la manipolazione».

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie indicate nella rubrica «Composizione».

Effetti indesiderati immuno-mediati

Sono stati osservati effetti indesiderati immuno-mediati severi e fatali con cemiplimab (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»). Tali effetti immuno-mediati possono interessare qualsiasi organo. Le reazioni immuno-mediate possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con cemiplimab; tuttavia, effetti indesiderati immuno-mediati possono manifestarsi dopo l'interruzione di cemiplimab.

Le raccomandazioni relative agli effetti indesiderati immuno-mediati si applicano a cemiplimab in monoterapia e in associazione alla chemioterapia.

Effetti indesiderati immuno-mediati che interessano più sistemi dell'organismo possono verificarsi simultaneamente, come la miosite e la miocardite o la miastenia gravis, in pazienti trattati con cemiplimab o altri inibitori della PD-1/PD-L1.

Monitorare i pazienti per segni e sintomi di effetti indesiderati immuno-mediati. In caso di effetti indesiderati immuno-mediati sospetti, i pazienti devono essere valutati per confermare l'effetto indesiderato immuno-mediato ed escludere altre cause, tra cui un'infezione. I pazienti devono essere gestiti apportando modifiche alla posologia, con una terapia ormonale sostitutiva (se clinicamente indicata) e con i corticosteroidi. A seconda della gravità dell'effetto indesiderato, cemiplimab deve essere sospeso o interrotto definitivamente (cfr. «Posologia/impiego»).

Polmonite immuno-mediata

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di polmonite immuno-mediata (in alcuni casi con esito fatale), definita in base alla necessità di somministrare corticosteroidi senza evidente eziologia alternativa, (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di polmonite, escludendo cause diverse dalla polmonite immuno-mediata. I pazienti con sospetta polmonite devono essere valutati con esami radiografici se indicato in base alla valutazione clinica e gestiti con modifiche posologiche di cemiplimab e somministrazione di corticosteroidi (cfr. «Posologia/impiego»).

Colite immuno-mediata

In pazienti trattati con cemiplimab sono state osservate coliti o diarrea immuno-mediate, definite in base alla necessità di somministrare corticosteroidi senza evidente eziologia alternativa (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di diarrea o colite e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab, con agenti antidiarroici e corticosteroidi (cfr. «Posologia/impiego»).

Epatite immuno-mediata

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi, alcuni dei quali fatali, di epatite immuno-mediata, definita dalla necessità di usare corticosteroidi senza alcuna evidente eziologia alternativa (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per alterazioni degli esami epatici prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento e gestiti con modifiche posologiche e somministrazione di corticosteroidi (cfr. «Posologia/impiego».

Endocrinopatie immuno-mediate

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di endocrinopatie immuno-mediate, definite come endocrinopatie verificatesi durante il trattamento senza alcuna evidente eziologia alternativa (cfr. «Effetti indesiderati»).

Disturbi della tiroide (ipotiroidismo/ipertiroidismo/tiroidite)

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di disturbi della tiroide. La tiroidite si può manifestare in associazione o meno ad alterazioni degli esami di funzionalità tiroidea. Dopo l'ipertiroidismo, si può manifestare un ipotiroidismo. Le patologie della tiroide possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali alterazioni nella funzione tiroidea all'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento se indicato in base alla valutazione clinica (cfr. «Effetti indesiderati»). L'ipotiroidismo deve essere gestito con una terapia ormonale sostitutiva secondo la terapia medica standard. L'ipertiroidismo deve essere gestito secondo la terapia medica standard (cfr. «Posologia/impiego»).

Ipofisite

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di ipofisite immuno-mediata (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di ipofisite e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi e una terapia ormonale sostitutiva, se clinicamente indicato (cfr. «Posologia/impiego»).

Insufficienza surrenalica

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di insufficienza surrenalica (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza surrenalica durante e dopo il trattamento e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab, con corticosteroidi e una terapia ormonale sostitutiva, se clinicamente indicato (cfr. «Posologia/impiego»).

Diabete mellito di tipo 1

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato, compresi casi di chetoacidosi diabetica (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per iperglicemia e segni e sintomi di diabete se indicato in base alla valutazione clinica. I pazienti devono essere monitorati con anti-iperglicemici orali o insulina e modifiche alla posologia di cemiplimab (cfr. «Posologia/impiego»).

Effetti indesiderati cutanei immuno-mediati

In associazione con il trattamento con cemiplimab, sono stati osservati casi di reazioni avverse cutanee immuno-mediate, definite in base alla necessità di usare corticosteroidi sistemici senza alcuna evidente eziologia alternativa, comprese eruzione cutanea avversa severa come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET) (alcuni casi hanno avuto esito fatale) e altre reazioni cutanee, quali eritema multiforme, pemfigoide (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere monitorati per evidenza di reazioni cutanee gravi sospette e per escludere altre cause. I pazienti devono essere gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi. In caso di sintomi o segni di SJS o di NET, il paziente deve essere indirizzato a cure specifiche di valutazione e trattamento, introducendo modifiche alla posologia (cfr. «Posologia/impiego»).

Casi di SJS, NET (compresa NET fatale) e stomatite si sono verificati dopo somministrazione di cemiplimab in pazienti precedentemente esposti a idelalisib che stavano partecipando a una sperimentazione clinica volta a valutare cemiplimab nel linfoma non-Hodgkin (NHL) e che recentemente erano stati esposti ad antibiotici sulfamidici (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi come descritto precedentemente (cfr. «Posologia/impiego»).

Nefrite immuno-mediata

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di nefrite immuno-mediata, compreso un caso fatale, definita in base alla necessità di usare corticosteroidi senza alcuna evidente eziologia alternativa (cfr. «Effetti indesiderati»). Occorre sorvegliare qualsiasi variazione della funzionalità renale nei pazienti. I pazienti devono essere gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi (cfr. «Posologia/impiego»).

Altri effetti indesiderati immuno-mediati

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati altri effetti indesiderati immuno-mediati fatali o potenzialmente letali, inclusa encefalomielite paraneoplastica, meningite, miosite, miocardite e pancreatite (cfr. «Effetti indesiderati» in «Altri effetti indesiderati immuno-mediati»).

Valutare i sospetti effetti indesiderati immuno-mediati per escludere altre cause. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di effetti indesiderati immuno-mediati e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi, come clinicamente indicato (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Durante il trattamento con inibitori di PD-1/PD-L1 sono stati osservati casi di mielite trasversa. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di mielite trasversa.

Durante la terapia di inibizione dei checkpoint immunitari sono state osservate anemia emolitica e anemia aplastica. I pazienti devono essere monitorati alla ricerca di segni e sintomi suggestivi di questi effetti indesiderati immuno-mediati.

Nel periodo post-marketing si è osservato il rigetto dell'organo trapiantato in pazienti trattati con inibitori di PD-1/PD-L1. Il trattamento con cemiplimab può aumentare il rischio di rigetto nei riceventi un trapianto di organo solido. In questi pazienti occorre valutare il rapporto rischio-beneficio del trattamento con cemiplimab e il rischio di rigetto dell'organo. Casi di malattia del trapianto contro l'ospite sono stati riportati nel periodo post-marketing in pazienti trattati con inibitori della PD-1/PD-L1 in combinazione con il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.

Nell'esperienza post-marketing con cemiplimab sono stati segnalati casi di Linfoistiocitosi emofagocitica (LH) (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni clinici e sintomi di LH. Se si sospetta la presenza di LH, è necessario sospendere la somministrazione di cemiplimab e iniziare il trattamento (cfr. «Posologia/impiego»). Se la diagnosi di LH è confermata, la somministrazione di cemiplimab deve essere interrotta definitivamente.

Durante il trattamento con altri inibitori del checkpoint immunitario sono stati segnalati casi di insufficienza pancreatica esocrina e celiachia, che possono verificarsi anche durante il trattamento con cemiplimab.

Pazienti con malattia autoimmune preesistente

In pazienti con malattia autoimmune (AID) preesistente, i dati provenienti da studi osservazionali hanno evidenziato un aumento del rischio di effetti indesiderati immuno-mediati dopo terapia con un inibitore del checkpoint immunitario rispetto a pazienti senza AID preesistente. Inoltre, sono state comunemente osservate riacutizzazioni dell'AID di base, sebbene prevalentemente lievi e facilmente trattabili.

Reazioni correlate all'infusione

Cemiplimab può causare reazioni correlate all'infusione, gravi o potenzialmente letali (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di reazioni correlate all'infusione e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e corticosteroidi. L'infusione di cemiplimab deve essere interrotta o la velocità di infusione rallentata o definitivamente cessata in funzione della gravità della reazione (cfr. «Posologia/impiego»).

Pazienti esclusi dagli studi clinici

Dagli studi clinici sono stati esclusi i pazienti che presentano uno qualsiasi dei seguenti condizioni: malattia autoimmune che ha richiesto una terapia sistemica con agenti immunosoppressori entro i 5 anni precedenti; anamnesi di trapianto di organo solido; precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1/PD-L1 o con altra terapia di inibizione dei checkpoint immunitari; infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV); epatite B o epatite C; leucemia linfocitica cronica (LLC); performance status secondo ECOG ≥2, o funzionalità renale CLcr <30 ml/min.

In assenza di dati, per questa popolazione, il cemiplimab deve essere utilizzato dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio.

Tossicità per lo sviluppo dell'embrione e del feto

Non sono stati condotti studi con cemiplimab sulla tossicità riproduttiva negli animali. A causa del suo meccanismo d'azione, l'utilizzo di cemiplimab può avere effetti dannosi sul feto. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l'inibizione del pathway di PD-1/PD-L1 può portare a un aumento del rischio di rigetto immunologico del feto in via di sviluppo con conseguente morte fetale (cfr. la rubrica «Gravidanza» e «Dati preclinici»).

Trattamento adiuvante del carcinoma cutaneo a cellule squamose

Il beneficio in termini di sopravvivenza della terapia adiuvante con cemiplimab rispetto al placebo non è stato dimostrato al momento della prima estrazione dei dati nello studio di efficacia C-POST. È stata osservata una maggiore incidenza di effetti indesiderati immunomediati rispetto al gruppo con placebo (vedere «Effetti indesiderati»). I dati non consentono di fare alcuna dichiarazione in merito all'effetto di cemiplimab nel contesto adiuvante sulla successiva somministrazione di una terapia sistemica con inibitore del checkpoint immunitario in caso di recidiva avanzata/metastatica, compresa la possibilità di resistenza (acquisita) alla terapia sistemica anti-PD (L)1.

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici d'interazione farmacologica con cemiplimab.

Fatta eccezione per i corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche (≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente), l'utilizzo di corticosteroidi sistemici o di agenti immunosoppressori deve essere evitato prima di iniziare il trattamento con cemiplimab a causa della loro potenziale interferenza con l'attività farmacodinamica e l'efficacia di cemiplimab. Tuttavia, i corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere utilizzati dopo l'avvio del trattamento con cemiplimab per trattare gli effetti indesiderati immuno-mediati (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con cemiplimab e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di cemiplimab.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di cemiplimab nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l'inibizione del pathway di PD-1/PD-L1 causa tossicità embriofetale (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

L'immunoglobulina IgG4 umana è nota per attraversare la barriera placentare e cemiplimab è una IgG4; pertanto, cemiplimab può essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. L'uso di cemiplimab non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, tranne in caso di assoluta necessità. Se cemiplimab è utilizzato in gravidanza o la paziente rimane incinta durante il trattamento, la stessa dovrà essere informata sui potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Non è noto se cemiplimab venga escreto nel latte materno. È noto che gli anticorpi (comprese le IgG4) sono escreti nel latte materno, pertanto non è possibile escludere il rischio per i neonati allattati con latte materno. A causa del rischio di effetti indesiderati gravi, si consiglia di non allattare durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di cemiplimab.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici in merito ai possibili effetti di cemiplimab sulla fertilità. Non si sono osservati effetti sui parametri di valutazione della fertilità dovuti a cemiplimab negli studi sugli animali (cfr. «Dati preclinici»).

Cemiplimab non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di condurre veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Dopo il trattamento con cemiplimab è stata riportata stanchezza (cfr. «Effetti indesiderati»).

Riassunto del profilo di sicurezza

Con cemiplimab possono verificarsi effetti indesiderati immuno-mediati. La maggior parte di questi, comprese le reazioni gravi, si sono risolti dopo l'inizio di un'adeguata terapia medica o dopo la sospensione di cemiplimab (cfr. «Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari» qui di seguito).

Cemiplimab in monoterapia

La sicurezza di cemiplimab somministrato in monoterapia è stata valutata nell'ambito di cinque studi clinici condotti su 1281 pazienti. La durata mediana dell'esposizione a cemiplimab è stata di 28 settimane (intervallo: da 2 giorni a 144 settimane).

Effetti indesiderati immuno-mediati si sono verificati nel 20,8% dei pazienti trattati con cemiplimab negli studi clinici, tra cui reazioni di grado 5 (0,3%), grado 4 (0,6%), grado 3 (5,7%) e grado 2 (11,2%). Gli effetti indesiderati immuno-mediati hanno portato all'interruzione permanente di cemiplimab nel 4,6% dei pazienti. Gli effetti indesiderati immuno-mediati più comuni sono stati ipotiroidismo (6,8%), ipertiroidismo (3,0%), polmonite (2,6%), epatite (2,4%), colite (2,0%) ed effetti indesiderati cutanei immuno-mediati (1,9%) (cfr. «Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari» qui di seguito, «Avvertenze e misure precauzionali» e «Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni»).

Gli effetti indesiderati sono stati gravi nel 32,4% dei pazienti e hanno portato all'interruzione permanente di cemiplimab nel 9,4% dei pazienti.

Casi di effetti indesiderati cutanei severi, comprese sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET), sono stati riportati in associazione al trattamento con cemiplimab (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Cemiplimab come terapia adiuvante per il cSCC

La sicurezza di cemiplimab in monoterapia adiuvante nei pazienti con cSCC ad alto rischio di recidiva è stata valutata in 205 pazienti nella sperimentazione C-POST. Nel gruppo con cemiplimab, il tempo di esposizione mediano era di 47,9 settimane (intervallo: da 3 a 52 settimane).

Il profilo di sicurezza di cemiplimab come terapia adiuvante nella sperimentazione C-POST è coerente con il profilo di sicurezza noto per cemiplimab in monoterapia nei tumori in stadio avanzato. L'incidenza di eventi avversi immuno-correlati con cemiplimab in monoterapia adiuvante per il cSCC ad alto rischio nello studio C-POST era del 22,9%, comprese reazioni di grado 5 (0,5%), Grado 4 (0,5%), Grado 3 (6,3% ) e Grado 2 (11,2%) rispetto al 20,8% nella popolazione in monoterapia con tumori maligni solidi in stadio avanzato. L'incidenza di eventi avversi immunomediati di grado ≥3 è del 7,3%, incluso un paziente con esito fatale.

Gli effetti avversi immunomediati più comuni sono stati: Ipotiroidismo (10,7%), ipertiroidismo (5,4%), epatite immuno-mediata (4,4%), reazioni cutanee immuno-mediate (2,4%), insufficienza surrenalica (1,5%), colite immuno-mediata (1,5%), artralgia (1,5%) e aumento dell'ormone tireostimolante nel sangue (1,5%) (vedere «Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari» e «Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni»).

Gli eventi avversi erano gravi nel 17,6% dei pazienti. Per il 9,8% dei pazienti hanno portato all'interruzione definitiva del trattamento con cemiplimab. Cinque (2,4%) pazienti hanno manifestato eventi avversi gravi che hanno portato all'interruzione/ritardo del trattamento dello studio.

Cemiplimab in associazione alla chemioterapia basata su platino

La sicurezza di cemiplimab in associazione alla chemioterapia basata su platino in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico è stata valutata in uno studio clinico utilizzando la popolazione complessiva di analisi della sicurezza (SAF) per braccio di trattamento. La SAF include tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del medicamento in studio (N=465; 312 pazienti nel braccio cemiplimab più chemioterapia e 153 pazienti nel braccio placebo/chemioterapia). La durata mediana dell'esposizione è stata di 38,5 settimane (range: da 10 giorni a 102,6 settimane) nel braccio cemiplimab più chemioterapia e di 21,3 settimane (range: da 4 giorni a 95 settimane) nel braccio chemioterapia.

Gli effetti indesiderati immuno-mediati, compresi quelli di grado 5 (0,3%), grado 3 (2,6%) e grado 2 (7,4%), si sono manifestati nel 18,9% dei pazienti. Gli effetti indesiderati immuno-mediati hanno portato all'interruzione definitiva del trattamento con cemiplimab nell'1,0% dei pazienti. Gli effetti indesiderati immuno-mediati più comuni sono stati ipotiroidismo (7,7%), ipertiroidismo (5,1%), TSH nel sangue aumentato (4,2%), reazione cutanea immuno-mediata (1,9%), polmonite immuno-mediata (1,9%) e riduzione dei livelli di TSH nel sangue (1,6%) (cfr. «Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari» di seguito e «Avvertenze e misure precauzionali», «Posologia/impiego» e «Modifiche posologiche raccomandate»).

Gli effetti indesiderati sono stati gravi nel 25,3% dei pazienti.

Gli effetti indesiderati hanno portato all'interruzione definitiva di cemiplimab nel 5,1% dei pazienti.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2: Tabella degli effetti indesiderati in pazienti trattati con cemiplimab in monoterapia negli studi clinici 1423, 1540,1620,1624 e 1676 (N=1281) e in pazienti trattati con cemiplimab in associazione alla chemioterapia (N=312) o riportati durante l'uso post-marketing di cemiplimab

Per classificare la tossicità è stata utilizzata la versione 4.03 delle NCI CTCAE.

^a. L'infezione delle vie respiratorie superiori include infezione delle vie respiratorie superiori, rinofaringite, sinusite, infezione respiratoria, rinite, infezione virale delle vie respiratorie superiori, infezione respiratoria virale, faringite, laringite, rinite virale, sinusite acuta, amigdalite e tracheite.

^b. L'infezione delle vie urinarie include infezione delle vie urinarie, cistite, pielonefrite, infezione renale, pielonefrite acuta, urosepsi, cistite batterica, infezione urinaria da escherichia, pielocistite, infezione urinaria batterica e infezione da Pseudomonas delle vie urinarie.

^c. La piastrinopenia include piastrinopenia e piastrinopenia immune.

^d. Evento post-marketing.

^e. L'ipotiroidismo include ipotiroidismo e ipotiroidismo immuno-mediato.

^f. La tiroidite include tiroidite, tiroidite autoimmune e tiroidite imuno-mediata.

^g. L'ipofisite include ipofisite e ipofisite linfocitaria.

^h. Il diabete mellito di tipo 1 include chetoacidosi diabetica e diabete mellito di tipo 1.

^i. La neuropatia periferica include neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica, parestesia e polineuropatia.

^j. La meningite include la meningite asettica.

^k. La miocardite include miocardite, miocardite autoimmune e miocardite immuno-mediata.

^l. La pericardite include pericardite autoimmune e pericardite.

^m. L'ipertensione include ipertensione arteriosa e crisi ipertensiva.

^n. La tosse include tosse, tosse produttiva e sindrome delle vie aeree superiori con tosse.

^o. La dispnea include dispnea e dispnea da sforzo.

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^p. La polmonite include pneumopatia infiammatoria, malattia polmonare immuno-mediata, malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare.

^q. Il dolore addominale include dolore addominale, dolore addominale alto, distensione addominale, dolore addominale basso, fastidio addominale e dolore gastrointestinale.

^r. La colite include colite, colite autoimmune, enterocolite ed enterocolite immuno-mediata.

^s. La gastrite include gastrite e gastrite immuno-mediata.

^t. L'epatite include epatite autoimmune, epatite immuno-mediata, epatite, epatotossicità, iperbilirubinemia, traumatismo epatocellulare, insufficienza epatica e funzione epatica anormale.

^u. L'eruzione cutanea include eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, dermatite, eritema, eruzione cutanea pruriginosa , orticaria, eruzione cutanea eritematosa, dermatite bollosa, dermatite acneiforme, eruzione cutanea maculare, psoriasi, eruzione cutanea papulare, eczema disidrosico, pemgifoide, dermatite autoimmune, dermatite allergica, dermatite atopica, eruzione da medicamenti, eritema nodoso, reazione cutanea, tossicità cutanea, dermatite esfoliativa, dermatite esfoliativa generalizzata, dermatite psoriasiforme, eritema polimorfo, eruzione cutanea esfoliativa, dermatite immuno-mediata, lichen planus e parapsoriasi.

^v. Il prurito include prurito e prurito allergico.

^w. Il dolore muscoloscheletrico include artralgia, dorsalgia, dolore a un arto, mialgia, cervicalgia, dolore toracico di origine muscoloscheletrica, dolore osseo, dolore muscoloscheletrico, dolore del rachide, rigidità e fastidio muscoloscheletrici.

^x. L'artrite include artrite, poliartrite, poliartrite autoimmune e artrite immuno-mediata.

^y. La miosite include miosite e dermatomiosite.

^z. La nefrite include insufficienza renale acuta, funzione renale compromessa, nefrite immuno-mediata, nefrite, insufficienza renale, nefrite tubulo-interstiziale e nefropatia tossica.

^aa. La stanchezza include stanchezza, astenia e malessere.

^bb. La febbre include febbre, ipertermia e iperpiressia.

^cc. L'edema include edema periferico, edema del viso, tumefazione periferica, tumefazione del viso, edema localizzato, edema generalizzato e tumefazione.

^dd. Riportata in studi clinici al di fuori dell'insieme dei dati di sicurezza aggregati.

^ee. La pancreatite comprende la pancreatite e la pancreatite immuno-mediata. Include casi al di fuori di tutti i dati di sicurezza consolidati.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

La seguente descrizione di effetti avversi specifici si basa sulla sicurezza di cemiplimab in 1.281 pazienti con tumori maligni solidi in stadio avanzato in monoterapia, 205 pazienti nel trattamento adiuvante del cSCC e 312 pazienti in terapia combinata con cemiplimab e chemioterapia. Questi effetti collaterali specifici sono risultati coerenti con cemiplimab in monoterapia nei pazienti con tumori maligni solidi in stadio avanzato, in monoterapia nel contesto adiuvante o in combinazione con chemioterapia.

Effetti indesiderati immuno-mediati (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»)

Polmonite immuno-mediata

Casi di polmonite immuno-mediata si sono verificati in 33 (2,6%) dei 1281 pazienti trattati con cemiplimab in monoterapia, compresi 4 (0,3%) pazienti con polmonite di grado 4 e 8 (0,6%) pazienti con polmonite di grado 3. La polmonite immuno-mediata ha portato all'interruzione permanente di cemiplimab in 17 (1,3%) dei 1281 pazienti. Tra i 33 pazienti con polmonite immuno-mediata, il tempo mediano all'esordio è stato di 2,7 mesi (intervallo: da 7 giorni a 22,2 mesi) e la durata mediana della polmonite è stata di 1,1 mesi (intervallo: da 5 giorni a 16,9 mesi). 33 pazienti su 27 (81,8%) hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio per una durata mediana di 15 giorni (intervallo: da 1 giorno a 5,9 mesi). La polmonite si è risolta in 20 (60,6%) dei 33 pazienti al momento del cut-off dei dati.

La polmonite immuno-mediata si è verificata in 6 (1,9%) dei 312 pazienti che hanno ricevuto cemiplimab in associazione alla chemioterapia, compreso 1 (0,3%) paziente con grado 3/4 e 1 (0,3%) paziente con polmonite^a di grado 5. La polmonite immuno-mediata si è verificata in 2 (1,0%) pazienti su 205 trattati con terapia adiuvante con cemiplimab in monoterapia. Non sono stati osservati casi di polmonite immuno-mediata di Grado ≥3.

Colite immuno-mediata

Casi di diarrea o colite immuno-mediate si sono verificati in 25 (2,0%) dei 1281 pazienti trattati con cemiplimab in monoterapia, compresi 10 (0,8%) con diarrea o colite immuno-mediate di grado 3. La diarrea o la colite immuno-mediate hanno portato all'interruzione permanente di cemiplimab in 5 (0,4%) dei 1281 pazienti. Tra i 25 pazienti con diarrea o colite immuno-mediate, il tempo mediano all'esordio è stato di 3,8 mesi (intervallo: da 1 giorno a 16,6 mesi) e la durata mediana della diarrea o della colite è stata di 2,1 mesi (intervallo: da 4 giorni a 26,8 mesi). Diciannove pazienti su 25 (76,0%) con diarrea o colite immuno-mediate hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per un tempo mediano di 22 giorni (intervallo: da 2 giorni a 5,2 mesi). La risoluzione della diarrea o colite immuno-mediate si è verificata in 14 (56,0%) dei 25 pazienti al momento del cut-off dei dati.

La colite immuno-mediata si è verificata in 1 (0,3%) dei 312 pazienti che hanno ricevuto cemiplimab in associazione alla chemioterapia, compreso 1 (0,3%) paziente con colite^b immuno-mediata di grado ≥3. Non sono stati osservati casi di colite^b immuno-mediata di grado 5. La colite immuno-mediata si è verificata in 3 (1,5%) pazienti su 205 trattati con terapia adiuvante con cemiplimab in monoterapia, compresi 3 (1,5%) pazienti con colite immuno-mediata di Grado ≥3.

Epatite immuno-mediata

Casi di epatite immuno-mediata si sono verificati in 31 (2,4%) dei 1281 pazienti trattati con cemiplimab in monoterapia, compresi 1 (<0,1%) paziente con epatite immuno-mediata di grado 5, 4 (0,3%) pazienti con grado 4 e 21 (1,6%) pazienti con grado 3. L'epatite immuno-mediata ha portato all'interruzione permanente di cemiplimab in 18 (1,4%) dei 1281 pazienti. Tra i 31 pazienti con epatite immuno-mediata, il tempo mediano all'esordio è stato di 2,8 mesi (intervallo: da 7 giorni a 22,5 mesi) e la durata mediana dell'epatite è stata di 2,3 mesi (intervallo: da 5 giorni a 8,7 mesi). Ventisette (87,1%) pazienti su 31 con epatite immuno-mediata hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per un tempo mediano di 24 giorni (intervallo: da 2 giorni a 3,8 mesi). L'epatite si è risolta in 12 (38,7%) dei 31 pazienti al momento del cut-off dei dati. È stato osservato un caso di epatite^c immuno-mediata di grado 5.

L'epatite immuno-mediata si è verificata in 2 (0,6%) dei 312 pazienti che hanno ricevuto cemiplimab in associazione alla chemioterapia, compresi 2 (0,6%) pazienti con epatite^c immuno-mediata di grado ≥3. L'epatite immuno-mediata si è verificata in 9 (4,4%) pazienti su 205 trattati con terapia adiuvante con cemiplimab in monoterapia, compresi 7 (3,4%) pazienti con epatite immuno-mediata di Grado ≥3.

Endocrinopatie immuno-mediate

Patologie tiroidee (ipotiroidismo/ipertiroidismo/tiroidite)

Ipotiroidismo

Casi di ipotiroidismo si sono verificati in 87 (6,8%) dei 1281 pazienti trattati con cemiplimab in monoterapia, di cui 1 paziente (<0,1%) 'di grado 3. Tre pazienti su 1281 (0,2%) hanno interrotto cemiplimab a causa dell'ipotiroidismo.Tra gli 87 pazienti con ipotiroidismo immuno-mediato, il tempo mediano all'esordio è stato di 4,0 mesi (intervallo: da 15 giorni a 18,9 mesi) con una durata mediana di 9,2 mesi (intervallo: da 1 giorno a 37,1 mesi). Una risoluzione dell'ipotiroidismo è stata osservata in 5 (5,7%) degli 87 pazienti al momento del cut-off dei dati.

L'ipotiroidismo si è verificato in 24 (7,7%) dei 312 pazienti che hanno ricevuto cemiplimab in associazione alla chemioterapia, compreso 1 (<0,3%) paziente con ipotiroidismo di grado ≥3. Non sono stati osservati casi di ipotiroidismo^d immuno-mediato di grado 5. L'ipotiroidismo immuno-mediato si è verificato in 22 (10,7%) pazienti su 205 trattati con terapia adiuvante con cemiplimab in monoterapia, compreso 1 (0,5%) paziente con ipotiroidismo immuno-mediato di Grado ≥3.

Ipertiroidismo

Casi di ipertiroidismo si sono verificati in 39 (3,0%) dei 1281 pazienti trattati con cemiplimab in monoterapia, compreso 1 (<0,1%) paziente di grado 3 e 11 (0,9%) pazienti con ipertiroidismo di grado 2. Nessun paziente ha interrotto il trattamento con cemiplimab a causa dell'ipertiroidismo. Tra i 39 pazienti con ipertiroidismo, il tempo mediano all'esordio è stato di 1,9 mesi (intervallo: da 20 giorni a 23,8 mesi) e la durata mediana è stata di 1,9 mesi (intervallo: da 9 giorni a 32,7 mesi). L'ipertiroidismo si è risolto in 22 (56,4%) dei 39 pazienti al momento del cut-off dei dati.

L'ipertiroidismo si è verificato in 16 (5,1%) dei 312 pazienti che hanno ricevuto cemiplimab in associazione alla chemioterapia, con nessun paziente che ha manifestato ipertiroidismo di grado ≥3. Non si sono verificati casi di ipertiroidismo^e immuno-mediato di grado 5. L'ipertiroidismo immuno-mediato si è verificato in 11 pazienti (5,4%) su 205 che hanno ricevuto il trattamento adiuvante con cemiplimab in monoterapia. Non sono stati osservati casi di ipertiroidismo immuno-mediata di Grado ≥3.

Tiroidite

In 8 (0,6%) pazienti su 1281 che hanno ricevuto cemiplimab in monoterapia si è verificata una tiroidite, tra cui in 4 (0,3%) pazienti con una tiroidite di grado 2. Nessun paziente ha interrotto cemiplimab a causa di una tiroidite. L'infiammazione della tiroide era risolta in 1 paziente (12,5%) su 8 al momento del cut-off dei dati.

La tiroidite si è verificata in 1 (0,3%) dei 312 pazienti che hanno ricevuto cemiplimab in associazione alla chemioterapia e nessun paziente ha manifestato tiroidite di grado ≥3. Non si sono verificati casi di tiroidite^f immuno-mediata di grado 5.

Insufficienza surrenalica

Casi di insufficienza surrenalica si sono verificati in 6 (0,5%) dei 1281 pazienti trattati con cemiplimab in monoterapia, compresi 6 (0,5%) pazienti con insufficienza surrenalica di grado 3. Un (<0,1%) paziente su 1281 ha interrotto cemiplimab a causa dell'insufficienza surrenalica. Tra i 6 pazienti con insufficienza surrenalica, il tempo mediano all'esordio è stato di 7,5 mesi (intervallo: da 4,2 mesi a 18,3 mesi) e la durata mediana è stata di 2,9 mesi (intervallo: da 22 giorni a 6,1 mesi). Cinque dei 6 pazienti (83,3%) sono stati trattati con corticosteroidi per uso sistemico. L'insufficienza surrenalica si era risolta in 1 (16,7%) dei 6 pazienti al momento del cut-off dei dati. Non sono stati osservati casi di insufficienza surrenalica immuno-mediata di grado 5.

Non sono stati segnalati casi di insufficienza surrenalica nei 312 pazienti che hanno ricevuto cemiplimab in associazione alla chemioterapia. L'insufficienza surrenalica si è verificata in 3 (1,5%) pazienti su 205 trattati con terapia adiuvante con cemiplimab in monoterapia, compresi 2 (1,0%) pazienti con insufficienza surrenalica di grado ≥3.

Ipofisite

Casi di ipofisite immuno-mediata si sono verificati in 7 (0,5%) dei 1281 pazienti trattati con cemiplimab in monoterapia, compresi 3 (0,2%) pazienti con ipofisite di grado 3. Un (<0,1%) paziente su 1281 ha interrotto cemiplimab a causa di un'ipofisite. Nei 7 pazienti con ipofisite, il tempo mediano all'esordio è stato di 7,4 mesi (intervallo: da 2,5 a 10,4 mesi) con una durata mediana di 2,7 mesi (intervallo: da 9 giorni a 34,9 mesi). Sei dei 7 pazienti (85,7%) hanno ricevuto corticosteroidi a dosaggio elevato. L'ipofisite si era risolta in 1 (14,3%) su 7 dei pazienti al momento del cut-off dei dati. Non sono stati osservati casi di ipofisite immuno-mediata di grado 5.

Non sono stati segnalati casi di ipofisite nei 312 pazienti che hanno ricevuto cemiplimab in associazione alla chemioterapia.

Diabete mellito di tipo 1

Casi di diabete mellito di tipo 1 senza eziologia alternativa si sono manifestati in un paziente (grado 4) su 1281 (<0,1%) che aveva ricevuto cemiplimab in monoterapia.

Il diabete mellito di tipo 1^g si è verificato in 1 (0,3%) su 312 pazienti che hanno ricevuto cemiplimab in associazione alla chemioterapia, senza che nessun paziente abbia presentato un grado ≥3 alla randomizzazione.

Reazioni cutanee immuno-mediate

Casi di reazioni cutanee immuno-mediate si sono verificati in 24 (1,9%) dei 1281 pazienti trattati con cemiplimab in monoterapia, compresi 11 (0,9%) pazienti con effetti indesiderati cutanei di grado 3/4. Le reazioni cutanee immuno-mediate hanno portato all'interruzione permanente del trattamento con cemiplimab in 3 (0,2%) dei 1281 pazienti. Tra i 24 pazienti con reazioni cutanee immuno-mediate, il tempo mediano all'esordio è stato di 2,0 mesi (intervallo: da 2 giorni a 17,0 mesi) e la durata mediana è stata 2,9 mesi (intervallo: da 8 giorni a 38,8 mesi). Diciassette dei 24 pazienti (70,8%) con reazioni cutanee immuno-mediate hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per una durata mediana di 10 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2,9 mesi). Al momento del cut-off dei dati, le reazioni cutanee si erano risolte in 17 dei 24 pazienti (70,8%).

Reazioni cutanee immuno-mediate si sono verificate in 6 (1,9%) dei 312 pazienti che hanno ricevuto cemiplimab in associazione alla chemioterapia, compresi 3 (1,0%) pazienti con reazioni cutanee^h immuno-mediate di grado ≥3. Non sono stati osservati casi di reazioni cutanee^h immuno-mediate di grado 5. Si sono verificate reazioni cutanee immuno-mediate in 5 (2,4%) dei 205 pazienti trattati con terapia adiuvante con cemiplimab in monoterapia, compresi 2 (1,0%) pazienti con reazioni cutanee immuno-mediate di grado ≥3.

Nefrite immuno-mediata

Casi di nefrite immuno-mediata si sono verificati in 9 (0,7%) dei 1281 pazienti trattati con cemiplimab in monoterapia, compresi 1 (<0,1%) paziente con nefrite immuno-mediata di grado 5 e 1 paziente (<0,1%) di grado 3. La nefrite immuno-mediata ha portato all'interruzione permanente di cemiplimab in 2 (0,2%) dei 1281 pazienti. Tra i 9 pazienti con nefrite immuno-mediata, il tempo mediano all'esordio è stato di 2,1 mesi (intervallo: da 14 giorni a 12,5 mesi) e la durata mediana della nefrite è stata di 1,2 mesi (intervallo: da 9 giorni a 5,5 mesi). Sei su 9 pazienti (66,7%) con nefrite immuno-mediata hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per una durata mediana di 18 giorni (intervallo: da 3 giorni a 1,3 mesi). La nefrite si è risolta in 7 pazienti su 9 (77,8%) al momento del cut-off dei dati. È stato osservato un caso di nefriteⁱ immuno-mediata di grado 5.

La nefrite immuno-mediata si è verificata in 2 (0,6%) dei 312 pazienti che hanno ricevuto cemiplimab in associazione alla chemioterapia; nessun paziente ha manifestato una nefriteⁱ immuno-mediata di grado ≥3.

Altri effetti indesiderati immuno-mediati

I seguenti effetti indesiderati immuno-mediati clinicamente significativi si sono verificati con un'incidenza inferiore all'1% (salvo diversamente specificato) nei 1281 pazienti affetti da tumori solidi avanzati trattati con cemiplimab in monoterapia negli studi clinici. Gli eventi sono stati di grado ≤3, salvo diversamente specificato:

Patologie del sistema nervoso: meningite asettica , encefalomielite paraneoplastica (grado 5), poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, encefalite, miastenia gravis, neuropatia periferica^j.

Patologie cardiache: miocardite^k (grado 5), pericardite^l.

Disturbi del sistema immunitario: trombocitopenia autoimmune.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia (1,2%), artrite^m, debolezza muscolare, mialgia, miositeⁿ (grado 4), polimialgia reumatica, sindrome di Sjögren.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito.

Patologie dell'occhio: cheratite, uveite^o (grado 4).

Patologie gastrointestinali: stomatite, gastrite immuno-mediata, pancreatite (grado 4).

^a sono comprese polmonite e polmonite immuno-mediata

^b è compresa la colite

^c aumento di alanina aminotransferasi, di aspartato aminotransferasi, della bilirubina nel sangue e della gamma-glutamiltransferasi.

^d è compreso l'ipotiroidismo

^e è compreso l'ipertiroidismo

^f sono comprese la tiroidite autoimmune e la tiroidite immuno-mediata

^g è compreso il diabete mellito

^h sono comprese dermatite, eruzione cutanea, psoriasi, eruzione maculopapulare

ⁱ sono comprese nefrite immuno-mediata e creatinina ematica aumentata

^j sono comprese neurite, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica e polineuropatia

^k sono comprese miocardite autoimmune, miocardite immuno-mediata e miocardite

^l sono comprese pericardite e pericardite auto-immune

^m sono comprese artrite, artrite immuno-mediata e poliartrite

ⁿ sono comprese miosite e dermatomiosite

^o riportata in studi clinici al di fuori dell'insieme dei dati di sicurezza aggregati

I seguenti effetti collaterali immuno-mediati aggiuntivi sono stati osservati negli studi clinici in pazienti che hanno ricevuto una terapia combinata: vasculite, sindrome di Guillain-Barré, infiammazioni del sistema nervoso centrale e meningite (grado 4) sempre con frequenza rara.

Reazioni correlate all'infusione

Casi di reazioni correlate all'infusione si sono verificati in 94 (7,3%) dei 1281 pazienti trattati con cemiplimab in monoterapia, compresi 2 (0,2%) pazienti con reazione correlata all'infusione di grado 3 o 4. La reazione correlata all'infusione ha portato all'interruzione permanente di cemiplimab in 1 paziente (0,1%). I sintomi comuni delle reazioni correlate all'infusione includono piressia, nausea ed eruzione cutanea. Tutti i pazienti si sono ripresi dalla reazione correlata all'infusione.

Reazioni correlate all'infusione si sono verificate in 6 (1,9%) dei 312 pazienti trattati con cemiplimab in associazione alla chemioterapia, compreso 1 (0,3%) paziente con una reazione correlata all'infusione di grado ≥3. Non sono state osservate reazioni correlate all'infusione di grado 5. Le reazioni correlate all'infusione si sono verificate in 6 pazienti (2,9%) su 205 che hanno ricevuto il trattamento adiuvante con cemiplimab in monoterapia, tra cui 1 paziente (0,5%) con reazioni correlate all'infusione di grado ≥3.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine ad uso terapeutico, anche con cemiplimab esiste il rischio di immunogenicità. In studi clinici condotti su 1029 pazienti trattati con cemiplimab, il 2,1% dei pazienti ha sviluppato anticorpi correlati al trattamento, laddove circa lo 0,3% ha evidenziato reazioni anticorpali persistenti. Non sono stati osservati anticorpi neutralizzanti. Non è stata osservata alcuna alterazione farmacocinetica o del profilo di sicurezza con comparsa di anticorpi anti-cemiplimab.

I dati relativi all'immunogenicità dipendono in gran parte dalla sensibilità e dalla specificità del test, nonché da altri fattori. Inoltre, l'incidenza della positività agli anticorpi osservata in un test può essere influenzata da numerosi fattori, in particolare la manipolazione del campione, il momento in cui il campione viene prelevato, i trattamenti farmacologici concomitanti e la patologia sottostante. Per questi motivi, il confronto fra l'incidenza degli anticorpi contro cemiplimab e l'incidenza degli anticorpi contro altri prodotti può essere fuorviante.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di posologia eccessiva, i pazienti devono essere sottoposti obbligatoriamente a un attento monitoraggio per rilevare l'insorgenza di segni o sintomi di effetti indesiderati e deve essere predisposto un trattamento sintomatico adeguato.

Codice ATC

L01FF06

Meccanismo d'azione

Gruppo farmacoterapeutico: agenti antineoplastici, inibitori di PD-1/PD-L1 (proteina di morte cellulare programmata 1/Ligando di morte programmata 1).

Il coinvolgimento di PD-1 con i suoi ligandi PD-L1 e PD-L2 sui linfociti T inibisce la proliferazione di questi ultimi e la produzione di citochine. Questo pathway può contribuire a inibire la sorveglianza attiva dei tumori da parte dei linfociti T.

Cemiplimab è un anticorpo monoclonale umano appartenente alla classe delle immunoglobuline G4 (IgG4), che si lega al recettore PD-1 bloccandone l'interazione con i suoi ligandi PD-L1 e PD-L2 e arrestando, così, l'inibizione della risposta immunitaria condizionata da PD-1, in particolare la risposta immunitaria antitumorale. Nei modelli murini di tumori singenici, il blocco dell'attività di PD-1 comporta la diminuzione della crescita tumorale.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cSCC)

cSCC in stadio avanzato

L'efficacia e la sicurezza di cemiplimab in pazienti con cSCC metastatico (linfonodale o a distanza) o con cSCC localmente avanzato, che non erano candidati a intervento chirurgico curativo o a radioterapia curativa, sono state studiate in due sperimentazioni cliniche prospettiche, R2810-ONC-1423 e R2810-ONC-1540. Lo studio R2810-ONC-1423 era uno studio multicentrico, in aperto, che ha arruolato 398 pazienti con vari tumori solidi avanzati, di cui 16 con cSCC metastatico e 10 con cSCC localmente avanzato, trattati con cemiplimab in monoterapia. Un paziente del gruppo cSCC metastatico ha ricevuto una dose di 1 mg/kg, gli altri hanno ricevuto 3 mg/kg ogni 2 settimane (Q2W). Lo studio R2810-ONC-1540 era uno studio multicentrico, in aperto, che ha arruolato 193 pazienti con cSCC avanzato (gruppi da 1 a 3): 59 pazienti con cSCC metastatico trattati con cemiplimab 3 mg/kg Q2W (gruppo 1), 78 pazienti con cSCC localmente avanzato trattati con cemiplimab 3 mg/kg Q2W (gruppo 2), 56 pazienti con cSCC metastatico trattati con cemiplimab 350 mg Q3W (gruppo 3). In un'ulteriore coorte di 82 pazienti con cSCC avanzato (cSCC metastatico e cSCC localmente avanzato) che hanno ricevuto 350 mg Q3W, il tempo mediano di follow-up è stato di 6,6 mesi (gruppo 6).

Dai due studi sono stati esclusi i pazienti che presentavano le seguenti condizioni: malattia autoimmune che ha richiesto una terapia sistemica con agenti immunosoppressori entro i 5 anni precedenti, anamnesi di trapianto di organo solido, precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1/PD-L1 o con altra terapia di inibizione dei checkpoint immunitari, infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C, pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC); performance status secondo ECOG ≥2, o funzionalità renale CLcr <30 ml/min.

I pazienti dei due studi hanno ricevuto cemiplimab mediante infusione endovenosa per 30 minuti fino a progressione evidente della malattia, tossicità inaccettabile o completamento del trattamento programmato (3 mg/kg ogni 2 settimane per 48 settimane nello studio R2810-ONC-1423 o per 96 settimane (gruppi 1 e 2) nello studio R2810-ONC-1540 o 350 mg ogni 3 settimane per 54 settimane (gruppo 3) o 108 settimane (gruppo 6) nello studio R2810-ONC-1540). I pazienti potevano continuare il trattamento oltre la progressione iniziale, a discrezione dello sperimentatore. Qualora i pazienti con malattia localmente avanzata avessero mostrato una risposta sufficiente al trattamento, era consentito l'intervento chirurgico con intento curativo. Le valutazioni della risposta tumorale sono state eseguite ogni 8 o 9 settimane. L'endpoint primario era la conferma del tasso di risposta obiettiva (Overall Response Rate, ORR) definito come risposta completa (Complete Response, RC) più risposta parziale (Partial Response, PR), confermato da revisione centralizzata indipendente (Independent Central Review, ICR). Per i pazienti con cSCC metastatico senza lesioni target visibili esternamente, l'ORR è stato determinato mediante i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1). Per i pazienti con lesioni target visibili esternamente (cSCC localmente avanzato e cSCC metastatico), l'ORR è stato determinato in base a un endpoint composito che integrava le valutazioni realizzate dal un comitato di revisione centralizzata indipendente (ICR) dei dati radiologici (RECIST 1.1) e le immagini digitali (criteri dell'OMS). Gli endpoint secondari erano la durata della risposta (Duration Of Response, DOR) secondo ICR e secondo la valutazione dello sperimentatore (Investigator Assessment, IA), il tasso di risposta obiettiva (Overall Rate of Response, ORR) secondo lo sperimentatore nonché la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) secondo ICR e lo sperimentatore, sopravvivenza assoluta (Overall Survival, OS) e tasso di risposta completa (Complete Response Rate, CRR) secondo ICR. L'analisi primaria di efficacia per ogni gruppo è stata eseguita quando tutti i pazienti hanno avuto la possibilità di un follow-up per almeno 6 mesi.

Studio R2810-ONC-1540

I risultati provengono dall'analisi di efficacia condotta su 193 pazienti con cSCC avanzato nei gruppi da 1 a 3 dello studio 1540.

Di questi 193 pazienti nello studio R2810-ONC-1540, 115 avevano un cSCC metastatico e 78 un cSCC localmente avanzato. L'età mediana era di 72 anni (intervallo 38-96 anni): 78 (40,4%) pazienti avevano 75 anni o più, 66 (34,2%) avevano 65 anni o meno di 75 anni e 49 (25,4%) avevano meno di 65 anni. Un totale di 161 (83,4%) pazienti erano maschi e 187 (96,9%) erano caucasici; il punteggio ECOG era 0 (44,6%) e 1 (55,4%). Sessantacinque (33,7%) pazienti avevano ricevuto almeno una precedente terapia anticancro sistemica, 157 (81,3%) pazienti aveva subito un intervento chirurgico legato al cancro e 131 67,9% pazienti aveva ricevuto una precedente radioterapia. Dei pazienti con cSCC metastatico, 88 (76,5%) aveva metastasi a distanza e 26 (22,6%) aveva solo metastasi ai linfonodi.

Al momento dell'analisi primaria (date di cut-off dei dati 27 ottobre 2017 [gruppo 1], 10 ottobre 2018 [gruppo 2], 20 settembre 2018 [gruppo 3]), la durata mediana del follow-up era di 7,9 mesi, 9,3 mesi e 8,1 mesi per i gruppi 1, 2 e 3 rispettivamente. Al momento dell'analisi finale (trasferimento dei dati finali il 1° marzo 2022), la durata mediana del follow-up era di 18,5 mesi, 15,5 mesi e 17,3 mesi per i gruppi 1, 2 e 3, rispettivamente.

I risultati di efficacia dello studio R2810-ONC-1540 sono riportati nella tabella 3 (analisi finale).

Tabella 3: Risultati di efficacia (studio R2810-ONC-1540) - cSCC metastatico per posologia, cSCC localmente avanzato e cSCC combinato (basati sull'analisi finale dello studio R2810-ONC-1540, gruppi da 1 a 3)

Trasferimento dei dati finali il 1° marzo 2022 per i pazienti dei gruppi 1, 2 e 3.

IC: intervallo di confidenza; ICR: Revisione centralizzata indipendente (Independent Central Review); NR: Non raggiunto; NV: non valutabile.

^a Nei gruppi 1, 2, 3 e cSCC combinato, la durata mediana del follow-up era rispettivamente di 18,5, 15,5, 17,3 e 15,7 mesi.

^b Include solo pazienti con guarigione completa del precedente coinvolgimento cutaneo; i pazienti con cSCC localmente avanzato nello studio R2810-ONC-1540 hanno effettuato la biopsia per confermare la risposta completa.

^c Sulla base delle stime di Kaplan Meier

^d La sopravvivenza globale non richiede una revisione centrale

Nell'ulteriore coorte (gruppo 6) di pazienti con cSCC avanzato [lacSCC e mcSCC] che hanno ricevuto cemiplimab 350 mg Q3W, i risultati di efficacia sono stati coerenti con quelli dei gruppi da 1 a 3 per una durata simile del follow-up.

Studio R2810-ONC-1423

Dei 26 pazienti con cSCC nello studio 1423, 16 avevano cSCC metastatico e 10 avevano cSCC localmente avanzato. L'età mediana era di 73 anni (52-88 anni); l'81% dei pazienti era maschio; il 92% dei pazienti era caucasico; il punteggio ECOG era 0 (38%) e 1 (62%); il 58% dei pazienti aveva ricevuto almeno una precedente terapia anticancro sistemica; il 92% dei pazienti aveva subito un intervento chirurgico legato al cancro e l'81% aveva ricevuto una precedente radioterapia. Al momento dell'analisi finale (trasferimento dei dati finali il 30 aprile 2019), con una durata mediana di follow-up di 13,3 mesi, l'ORR confermato era del 50% (IC al 95%: 30; 70); tutte le risposte erano PR. Il tempo mediano alla risposta è stato di 1,9 mesi (intervallo: 1,7-7,3 mesi) e l'85% dei responder ha confermato una DOR ≥6 mesi.

Trattamento adiuvante del cSCC ad alto rischio

Lo studio C-POST (NCT03969004), uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, ha valutato l'efficacia di cemiplimab come trattamento adiuvante di pazienti con cSCC ad alto rischio di recidiva dopo resezione macroscopica completa seguita da radioterapia a scopo curativo. I partecipanti allo studio presentavano un alto rischio di recidiva a causa di caratteristiche linfonodali (diffusione extranodale o 3 o più linfonodi interessati) o altre caratteristiche (metastasi in transito, lesione in T4-, invasione perineurale o tumore localmente ricorrente con almeno una caratteristica avversa aggiuntiva) e avevano ricevuto radioterapia adiuvante nelle 2-10 settimane precedenti la randomizzazione.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune che necessitavano di terapia sistemica con immunosoppressori nei 5 anni precedenti, con anamnesi di trapianto d'organo solido, precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe, infezione da HIV, epatite B o epatite C non controllata o ECOG PS 2 o superiore. I pazienti con leucemia linfatica cronica erano idonei se non avevano necessitato di terapia sistemica per tale patologia nei 6 mesi precedenti.

Nello studio C-POST, 415 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a cemiplimab (N = 209) e placebo (N = 206). 81 pazienti hanno ricevuto 350 mg di cemiplimab (N = 38) o placebo (N = 43) per via endovenosa ogni tre settimane per un massimo di 48 settimane. In base all'Emendamento 2 al protocollo, la frequenza di somministrazione è stata modificata dopo la Settimana 12 a dosi di 700 mg di cemiplimab ogni 6 settimane per ridurre la frequenza delle visite ospedaliere per i pazienti. 334 pazienti hanno ricevuto 350 mg di cemiplimab (N = 171) o placebo (N = 163) per via endovenosa ogni 3 settimane per 12 settimane, seguiti da 700 mg di cemiplimab o placebo per via endovenosa ogni 6 settimane per ulteriori 36 settimane. Il trattamento è stato continuato fino a recidiva della malattia, tossicità inaccettabile o fino al raggiungimento di 48 settimane. Nella Parte 2 dello studio, il trattamento facoltativo con cemiplimab era consentito per i pazienti nel braccio con placebo che avevano manifestato una recidiva della malattia e il trattamento facoltativo successivo con cemiplimab era consentito per i pazienti nel braccio con cemiplimab che avevano manifestato una recidiva della malattia ≥3 mesi dopo il completamento del trattamento programmato di 48 settimane con cemiplimab.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival, DFS), definita come il tempo trascorso dalla randomizzazione alla prima recidiva della malattia documentata, come valutato dal medico dello studio o dal decesso per qualsiasi causa. Gli endpoint secondari di efficacia includevano: Assenza di recidiva locoregionale (freedom from locoregional recurrence, FFLRR), definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima recidiva locoregionale, l'assenza di recidiva a distanza (freedom from distant recurrence, FFDR), definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima recidiva a distanza e la sopravvivenza globale (overall survival, OS).

Gli esami di diagnostica per immagini sono stati eseguiti nelle 48 settimane finali di ogni ciclo di 12 settimane. Al follow-up sono stati programmati esami di diagnostica per immagini ogni 4 mesi per i primi 2 anni con follow-up programmati e successivamente ogni 6 mesi fino a recidiva.

Caratteristiche della popolazione dello studio: età mediana di 71 anni (intervallo: da 33 a 95 anni); 83,9% uomini; 91,1% bianco, 3,1% asiatico; il 63,6% aveva un PS secondo ECOG pari a 0 e il 36,4% un PS secondo ECOG pari a 1. L'82,7% dei pazienti aveva un tumore localizzato nella testa e nel collo, mentre il 17,3% dei pazienti non lo aveva localizzato. La caratteristica ad alto rischio era linfonodale nel 58,3% dei tumori e non linfonodale nel 41,7% dei tumori; il 94,9% dei tumori era positivo al PD-L1 e il 5,1% dei tumori era negativo al PD-L1. L'efficacia è stata osservata indipendentemente dall'espressione della proteina PD-L1 sul tumore.

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della DFS nei pazienti trattati con cemiplimab rispetto al placebo. Il miglioramento della DFS era simile nei due regimi di trattamento (somministrazione ogni 3 o 6 settimane dopo le prime 12 settimane). I risultati di efficacia dello studio C-POST sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia nello studio C-POST nel cSCC ad alto rischio in contesto adiuvante - analisi primaria

IC: Intervallo di confidenza, NE: non valutabile, NR: non raggiunto (data di cut-off 4 ottobre 2024)

^a Durata mediana del follow-up: Cemiplimab 24,5 mesi, placebo 23,8 mesi

^b Decessi contati come eventi di DFS; non include i decessi in pazienti che hanno avuto una recidiva precedente

^c In base al metodo di Kaplan-Meier

^d In base al modello di rischio proporzionale stratificato

^e In base a un valore p bilaterale

^f Quattro decessi nel gruppo trattato con cemiplimab e 8 nel gruppo trattato con placebo sono stati attribuiti alla progressione della malattia secondo lo sperimentatore

Al momento dell'analisi aggiornata (data di cut-off 7 aprile 2025), sono stati riportati 29 (13,9%) eventi di DFS nel gruppo trattato con cemiplimab e 68 (33,0%) eventi di DFS nel gruppo trattato con placebo, con un follow-up mediano di 31 mesi nel gruppo trattato con cemiplimab e 30 mesi nel gruppo trattato placebo (HR 0,35; IC al 95% 0,23-0,55). Gli esiti in termini di OS non erano significativi al momento dell'analisi primaria prespecificata. Un'analisi aggiornata dell'OS mostra un HR migliore per cemiplimab rispetto al placebo, con un HR di 0,78 (IC al 95%: 0,39-1,56).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Trattamento di prima linea del NSCLC con cemiplimab in monoterapia

L'efficacia e la sicurezza di cemiplimab rispetto a una chemioterapia con doppietta basata su platino sono state valutate in pazienti con NSCLC localmente avanzato non idonei a resezione chirurgica né a una radiochemioterapia definitiva oppure affetti da NSCLC metastatico, nell'ambito dello studio randomizzato, in aperto, multicentrico R2810-ONC-1624.

Lo studio è stato concepito per arruolare i pazienti con un'espressione del PD-L1 tumorale ≥50% secondo il dosaggio PD L1 ICH 22C3 pharmDX. In totale, sono stati inclusi nello studio 710 pazienti (popolazione intent-to-treat [ITT]).

Lo studio ha escluso pazienti con aberrazioni tumorali genomiche di EGFR, ALK o ROS1, patologie che richiedevano un'immunosoppressione sistemica, infezioni non controllate da epatite B (HBV), epatite C (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), come anche pazienti che non avevano mai fumato (definiti come <100 sigarette/arco della vita) o che avevano patologie autoimmuni che richiedevano una terapia sistemica nei 2 anni successivi al trattamento. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 o con ipotiroidismo che necessitavano solo di una terapia ormonale sostitutiva erano idonei alla partecipazione. Nello studio sono stati inclusi pazienti che non avevano ricevuto alcuna terapia sistemica pregressa per NSCLC recidivante o metastatico. I pazienti con metastasi cerebrali potevano essere inclusi purché fossero stati trattati e fossero clinicamente stabili.

La randomizzazione è avvenuta in modo stratificato, in base all'istologia (non a cellule squamose vs. a cellule squamose) e alle aree geografiche (Europa rispetto ad Asia e al resto del mondo). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e hanno ricevuto cemiplimab 350 mg per via endovenosa (EV) ogni 3 settimane per un periodo di fino a 108 settimane, oppure 4-6 cicli di una chemioterapia con doppietta a base di platino a scelta dello sperimentatore, seguita da una terapia di mantenimento facoltativa a base di pemetrexed per i pazienti con istologia non squamosa che avevano ricevuto inizialmente una terapia a base di pemetrexed.

Il trattamento con cemiplimab è stato continuato fino alla progressione della malattia definita in base ai criteri RECIST 1.1, a tossicità inaccettabile o fino a 108 settimane. I pazienti in terapia con cemiplimab che hanno manifestato una progressione della malattia definita dalla revisione centralizzata indipendente (Independent Central Review, ICR) in base ai criteri RECIST 1.1 hanno potuto proseguire il trattamento con cemiplimab e ricevere inoltre 4 cicli di una chemioterapia istologia-specifica fino a osservazione di un'ulteriore progressione. In caso di progressione nel corso della chemioterapia, era consentito un cross-over a cemiplimab fino a un massimo di 108 settimane. Dei 203 pazienti che sono stati randomizzati a una chemioterapia e che presentavano una progressione della malattia definita in base ai criteri RECIST 1.1, 150 (73,9%) sono passati al trattamento con cemiplimab. Ogni 9 settimane, è stata eseguita una valutazione dello stato tumorale. Gli endpoint di efficacia primaria sono stati la sopravvivenza assoluta (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutate dall'ICR in cieco in base ai criteri RECIST 1.1.

Un altro endpoint di efficacia era il tasso di risposta obiettivo (ORR).

Le caratteristiche di partenza dei 710 pazienti della popolazione ITT erano: età media 63 anni (il 45% aveva 65 anni o più), l'85% maschi, l'86% bianchi, con un punteggio ECOG di 0 o 1 rispettivamente nel 27% e nel 73%, e il 12% con un'anamnesi di metastasi cerebrali. Le caratteristiche della malattia erano carcinoma a cellule squamose (44%) e carcinoma non a cellule squamose (56%) localmente avanzato (16%) o metastatico (84%).

Lo studio ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della OS e della PFS nei pazienti randomizzati a cemiplimab rispetto alla chemioterapia.

I risultati di efficacia per la ITT sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5: Risultati relativi all'efficacia dello studio R2810-ONC-1624 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule

IC: intervallo di confidenza; NE: non valutabile; +: «in corso» all'ultima valutazione

^a Durata mediana del follow-up: cemiplimab: 13,1 mesi; chemioterapia: 13,1 mesi

^b Basato sul metodo Kaplan-Meier

^c Basato sul modello di rischio proporzionale stratificato

^d Basato su un valore p bilaterale

^e Sulla base dell'intervallo di confidenza esatto di Clopper-Pearson

Trattamento di prima linea del NSCLC con cemiplimab in associazione alla chemioterapia basata su platino

L'efficacia e la sicurezza di cemiplimab in associazione alla chemioterapia basata su platino sono state valutate nello studio R2810-ONC-16113, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e con controllo attivo, su 466 pazienti con NSCLC localmente avanzato non candidati alla resezione chirurgica o alla radiochemioterapia definitiva, o NSCLC metastatico, indipendentemente dall'espressione di PD-L1, e che non avevano ricevuto in precedenza una terapia sistemica per NSCLC metastatico.

Sono stati esclusi dalla partecipazione i pazienti con aberrazioni tumorali dei geni EGFR, ALK o ROS1; ECOG PS2 o superiore; anamnesi di polmonite interstiziale; condizioni richiedenti immunosoppressione sistemica; infezione attiva non controllata da virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia autoimmune in corso o recente richiedente un trattamento. I pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali potevano essere inclusi se erano stati adeguatamente trattati e se erano tornati allo stato neurologico basale almeno 2 settimane prima della randomizzazione.

La randomizzazione è stata stratificata in base all'istologia (non a cellule squamose o a cellule squamose) e all'espressione di PD-L1 (<1% versus 1%–49% versus ≥50%), determinata con il test VENTANA PD-L1 (SP263). Il numero di pazienti i cui tumori esprimevano PD-L1 in <1% delle cellule tumorali doveva essere limitato al 30%. Almeno il 30% ma non più del 40% dei pazienti reclutati doveva avere tumori che esprimevano PD-L1 in ≥50% delle cellule tumorali. I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere cemiplimab 350 mg per via endovenosa (EV) ogni 3 settimane per 108 settimane più chemioterapia basata su platino ogni 3 settimane per 4 cicli, oppure placebo per via endovenosa (EV) per 108 settimane più chemioterapia basata su platino ogni 3 settimane per 4 cicli.

Il trattamento con cemiplimab più chemioterapia o placebo più chemioterapia è proseguito fino alla progressione della malattia, definita secondo i criteri RECIST 1.1, alla tossicità inaccettabile o fino al completamento delle 108 settimane. L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS). Altri endpoint di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR).

Le caratteristiche iniziali dei 466 pazienti erano le seguenti: età mediana 63 anni (da 25 a 84 anni), il 40,3% aveva 65 anni o più; l'83,9% era maschio; l'86,9% era di origine caucasica, il 13,1% di origine asiatica; il punteggio ECOG era 0 nel 14,8% dei pazienti e 1 nell'84,3% dei pazienti; l'85,2% aveva malattia metastatica e il 14,8% era in stadio IIIB o IIIC e non candidato alla resezione chirurgica o alla radiochemioterapia definitiva secondo la valutazione dello sperimentatore; il 57,1% presentava un'istologia non a cellule squamose e il 42,9% un'istologia a cellule squamose; il 6,7% presentava anamnesi di metastasi cerebrali trattate al momento dell'inclusione. L'espressione di PD-L1 al basale era <1% nel 29,8% dei pazienti, da 1 a 49% nel 37,6% e ≥50% nel 32,6%.

Nella popolazione ITT (N=466), la OS mediana è stata significativamente più lunga nel braccio Libtayo/chemioterapia rispetto al braccio placebo/chemioterapia (21,9 mesi [IC al 95%: da 15,5 a NE] contro 13,0 mesi nel braccio placebo/chemioterapia [IC al 95%: da 11,9 a 16,1], p=0,0140). L'hazard ratio stimato è stato di 0,706 (IC al 95%: da 0,534 a 0,933), mostrando una riduzione del 29,4% del rischio di decesso con Libtayo/chemioterapia rispetto a placebo/chemioterapia.

I risultati di efficacia dello studio R2810-ONC-16113 in pazienti con NSCLC con istologia a cellule squamose e non a cellule squamose in base all'espressione di PD-L1 sono presentati nelle Tabelle 6 e 7.

Tabella 6: Risultati di efficacia (studio R2810-ONC-16113) - Carcinoma polmonare non a piccole cellule in pazienti con istologia a cellule squamose

DCO: 14 giugno 2021; (IC: intervallo di confidenza)

Durata mediana del follow-up: cemiplimab e chemioterapia: 18,3 mesi, placebo e chemioterapia: 18,1 mesi

a.Basata sul metodo Kaplan-Meier

b.Basato su un modello di rischio proporzionale non stratificato (cemiplimab + chemioterapia vs placebo + chemioterapia).

Tabella 7: Risultati di efficacia (studio R2810-ONC-16113) - Carcinoma polmonare non a piccole cellule in pazienti con istologia non a cellule squamose

DCO: 14 giugno 2021; (IC: intervallo di confidenza)

Durata mediana del follow-up: cemiplimab e chemioterapia: 14,0 mesi, placebo e chemioterapia: 14,0 mesi

a.Basata sul metodo Kaplan-Meier

b.Basato su un modello di rischio proporzionale non stratificato (cemiplimab + chemioterapia vs placebo + chemioterapia).

Carcinoma basocellulare

L'efficacia e la sicurezza di cemiplimab in pazienti con carcinoma basocellulare avanzato (BCC), [localmente avanzato non idoneo a resezione chirurgica (laBCC) o metastatico (linfonodale o a distanza) (mBCC)], in fase di progressione durante il trattamento con un inibitore della via di segnalazione di Hedgehog (Hh), intolleranti a un trattamento Hh precedente o la cui malattia non era meglio che stabile (SD) dopo 9 mesi di trattamento Hh (senza contare le interruzioni del trattamento), sono stati valutati nel corso dello studio 1620 condotto in aperto, multicentrico e non randomizzato.

Lo studio ha escluso i pazienti che presentavano le seguenti condizioni: malattia autoimmune che ha richiesto una terapia sistemica con agenti immunosoppressori entro i 5 anni precedenti, anamnesi di trapianto di organo solido, precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1/PD-L1 o con altra terapia di inibizione del checkpoint immunitario, infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C, performance status (PS) secondo ECOG ≥2.

I pazienti hanno ricevuto 350 mg di cemiplimab per via endovenosa (EV) ogni 3 settimane per 5 cicli di 9 settimane, seguiti da 4 cicli di 12 settimane fino a 93 settimane di trattamento. Il trattamento è stato continuato fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o interruzione del trattamento previsto. Le valutazioni della risposta tumorale sono state effettuate ogni 9 settimane durante i cicli da 1 a 5 e ogni 12 settimane durante i cicli da 6 a 9.

L'endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato da revisione centralizzata indipendente (Independent Central Review, ICR). Gli endpoint secondari di efficacia includevano la durata della risposta (DOR) valutata dall'ICR, il tempo alla risposta tumorale (TTR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza assoluta (OS). Per i pazienti affetti da mBCC senza lesioni target visibili esternamente, l'ORR è stato determinato in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1). Per i pazienti con lesioni target visibili esternamente (laBCC e mBCC), l'ORR è stato determinato da un endpoint composito che integrava le valutazioni dei dati radiologici da parte dell'ICR (RECIST 1.1) e le immagini digitali (criteri dell'OMS).

Nell'analisi di efficacia dello studio 1620 sono stati inclusi 138 pazienti con BCC avanzato, di cui il 39% (54 pazienti) con mBCC e il 61% (84 pazienti) con laBCC.

Nel gruppo laBCC, l'età mediana era di 70,0 anni (intervallo: da 42 a 89 anni): 31 (37%) pazienti avevano meno di 65 anni e 53 (63%) avevano un'età pari o superiore a 65 anni. Un totale di 56 (67%) pazienti erano maschi e 57 (68%) erano bianchi; il performance status secondo ECOG era 0 (61%) e 1 (39%); l'83% dei pazienti era stato sottoposto precedentemente ad almeno 1 intervento chirurgico correlato al cancro e il 35% dei pazienti era stato sottoposto precedentemente a più di 3 interventi chirurgici correlati al cancro (mediana: 3,0 interventi chirurgici, intervallo: da 1 a 43); il 50% dei pazienti aveva ricevuto almeno 1 precedente radioterapia (RT) anticancro (mediana: 1.0 RT, intervallo: 1–6).

Nel gruppo mBCC, l'età mediana era di 63,5 anni (intervallo: da 38 a 90 anni): 27 (50%) pazienti avevano meno di 65 anni e 27 (50%) avevano un'età pari o superiore a 65 anni. Un totale di 38 (70%) pazienti erano maschi e 47 (87%) erano bianchi; il performance status secondo ECOG era 0 (67%) e 1 (33%); l'85% dei pazienti aveva subito almeno un precedente intervento chirurgico correlato al cancro e il 28% dei pazienti aveva subito precedentemente più di 3 interventi chirurgici correlati al cancro (mediana: 2,0 interventi chirurgici, intervallo: da 1 a 8); il 59% dei pazienti aveva ricevuto almeno una precedente radioterapia (RT) anticancro (mediana: 1,0 RT, intervallo: da 1 a 4).

I risultati di efficacia dello studio 1620 in pazienti con carcinoma basocellulare (BCC) avanzato sono presentati nella Tabella 8.

Tabella 8: Risultati di efficacia dello studio 1620 in pazienti con carcinoma basocellulare (BCC) (data di cut-off: 20 maggio 2021)

ICR: Revisione Centralizzata Indipendente (Independent Central Review); IC: intervallo di confidenza; NR: non raggiunto; NV: non valutabile: + indica un evento ancora in corso durante l'ultima valutazione

^a. I pazienti non valutabili e non-RC/non-PD non sono presenti nei risultati della BOR.

^b. I pazienti con BCC localmente avanzato nello studio 1620 hanno effettuato la biopsia per confermare la risposta completa.

^c. Sulla base delle stime di Kaplan Meier.

^d. La OS non richiede revisione centralizzata.

^e. Sulla base dell'analisi finale.

Pazienti anziani

In generale non sono state osservate differenze tra pazienti anziani e giovani per quanto riguarda la sicurezza e l'efficacia.

Cemiplimab in monoterapia nei pazienti anziani

L'incidenza di effetti indesiderati gravi è stata maggiore nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, con il 39,9% nei pazienti di età compresa tra 75 e 84 anni e il 56,8% nei pazienti di età pari o superiore a 85 anni, rispetto al 31,2% della popolazione generale. Anche l'interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata maggiore nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, con il 13,8% nei pazienti di età compresa tra 75 e 84 anni e il 25,0% nei pazienti di età pari o superiore a 85 anni, rispetto al 9,1% della popolazione generale.

Dei 1281 pazienti trattati con cemiplimab in monoterapia negli studi clinici, il 52,2% (669/1281) aveva meno di 65 anni, il 25,9% (332/1281) aveva tra 65 e 75 anni, non inclusi, e il 21,9% (280/1281) aveva 75 anni o più.

Dei 193 pazienti con cSCC in stadio avanzato inclusi nell'analisi di efficacia dello studio 1540, gruppi 1 e 3, la ORR dopo ICR (IC al 95%) era del 42,9% (28,8%, 57,8%) nei pazienti di età inferiore a 65 anni, del 53,0% (40,3%, 65,4%) nei pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni non inclusi, e del 44,9% (33,6%, 56,6%) nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Nei 710 pazienti con NSCLC avanzato inclusi nell'analisi di efficacia, la OS mediana (IC al 95%) è stata di 24,4 mesi (17,3; NE) nel braccio cemiplimab e di 17,1 mesi (12,1; 23,3) nel braccio chemioterapia nei pazienti di età inferiore a 65 anni, non è stata raggiunta (13,4; NE) nel braccio cemiplimab e 14,3 mesi (10,6; 22,3) nel braccio chemioterapia nei pazienti di età compresa tra 65 e meno di 75 anni, e 19,2 mesi (17,7; NE) nel braccio cemiplimab e 8,5 mesi (5,4; 14,2) nel braccio chemioterapia nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni. La PFS mediana per ICR (IC al 95%) è stata di 6,2 mesi (4,3; 8,5) nel braccio cemiplimab e di 5,6 mesi (4,2; 6,1) nel braccio chemioterapia nei pazienti di età inferiore ai 65 anni, di 6,2 mesi (4,2; 8,2) nel braccio cemiplimab e di 6,2 mesi (4,4; 6,2) nel braccio chemioterapia nei pazienti di età compresa tra 65 e meno di 75 anni, e 8,4 mesi (4,3; 19,1) nel braccio cemiplimab e 4,9 mesi (3,4; 6,2) nel braccio chemioterapia nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Nei 138 pazienti con BCC avanzato che hanno partecipato all'analisi di efficacia, il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo l'ICR (IC al 95%) è stato del 29,3% (18,1; 42,7) in 58 dei 138 pazienti di età inferiore a 65 anni, del 27,0% (13,8; 44,1) in 37 dei 138 pazienti di età compresa tra 65 e meno di 75 anni e del 30,2% (17,2; 46,1) in 43 dei 138 pazienti di età pari o superiore ai 75 anni.

Cemiplimab come terapia adiuvante

Dei 415 pazienti con cSCC ad alto rischio nella sperimentazione C-POST in ambito adiuvante, 209 sono stati randomizzati al gruppo trattato con cemiplimab e 206 al gruppo trattato con placebo. Dei 209 pazienti trattati con cemiplimab, il 26,8% (56/209) aveva un'età inferiore a 65 anni, il 38,3% (80/209) aveva un'età compresa tra 65 e 75 anni e il 34,9% (73/209) aveva un'età pari o superiore a 75 anni. Gli effetti collaterali di grado 3 o superiore si sono verificati nel 20% (16/80) dei pazienti di età compresa tra 65 e meno di 75 anni e nel 31% (22/71) dei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

La sopravvivenza libera da malattia mediana (disease-free survival, DFS), determinata dallo sperimentatore (IC al 95%) nei pazienti di età inferiore a 65 anni, non è stata raggiunta né nel gruppo trattato con cemiplimab né nel gruppo trattato con placebo (NE, NE o 11,6, NE, rispettivamente). Nei pazienti di età compresa tra 65 e meno di 75 anni la DFS non è stata raggiunta nel gruppo trattato con cemiplimab (NE, NE) ed era di 48,5 mesi (27,1; NE) nel gruppo trattato con placebo. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni la DFS non è stata raggiunta né nel gruppo trattato con cemiplimab né nel gruppo trattato con placebo (NE, NE e 17,1; NE, rispettivamente).

Cemiplimab in associazione alla chemioterapia basata su platino nei pazienti anziani

Dei 466 pazienti affetti da NSCLC inclusi nell'analisi di efficacia, 312 sono stati trattati con cemiplimab più chemioterapia e 154 con chemioterapia.

Dei 312 pazienti trattati con cemiplimab in associazione alla chemioterapia, il 59% (184/312) aveva meno di 65 anni, il 35,3% (110/312) aveva un'età compresa tra 65 e 75 anni e il 5,8% (18/312) aveva più di 75 anni. Effetti indesiderati di grado ≥3 si sono verificati nel 40% (44/110) dei pazienti di età compresa tra 65 e meno di 75 anni e nel 55,6% (10/18) dei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

La OS mediana (IC al 95%) è stata di 21,9 mesi (15,6; NE) nel braccio trattato con cemiplimab più chemioterapia e di 12,6 mesi (9,3; 14,9) nel braccio trattato con chemioterapia nei pazienti di età inferiore a 65 anni, di 15,5 mesi (13,7; NE) nel braccio trattato con cemiplimab più chemioterapia e di 18 mesi (10,3; NE) nel braccio trattato con chemioterapia nei pazienti di età compresa tra 65 anni e meno di 75 anni; non è stata raggiunta (6; NE) nel braccio cemiplimab più chemioterapia ed è stata di 10,3 mesi (3,6; NE) nel braccio trattato con chemioterapia nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

I dati sulla concentrazione sono stati riassunti in una popolazione di analisi PK per 1063 pazienti con tumori solidi di vario tipo trattati con cemiplimab per via endovenosa. Ai regimi di dosaggio compresi tra 1 e 10 mg/kg ogni 2 settimane e 350 mg ogni 3 settimane, la farmacocinetica per cemiplimab era lineare e proporzionale alla dose, suggerendo una saturazione del pathway mediato dal target nell'intervallo di dosaggio.

A 350 mg ogni 3 settimane, le concentrazioni medie allo stato stazionario di cemiplimab variavano da una C_min di 59 mg/l a una C_max di 171 mg/l.

L'esposizione allo stato stazionario viene raggiunta dopo circa 4 mesi di trattamento.

Nei pazienti con cSCC, l'esposizione a cemiplimab allo stato stazionario è simile a 350 mg ogni tre settimane (N=53) e a 3 mg/kg ogni due settimane (N=135).

Nei pazienti con cSCC ad alto rischio, le concentrazioni simulate medie sono state generate utilizzando un modello PK di popolazione aggiornato e 1000 pazienti virtuali per schema. In questi pazienti, le concentrazioni medie di cemiplimab allo stato stazionario sono state di 350 mg Q3W per 12 settimane, seguite da 700 mg Q6W per ulteriori 36 settimane, tra una C_trough di 52,5 mg/l e una concentrazione alla fine dell'infusione (C_max) di 233 mg/l, mentre a 350 mg Q3W per 48 settimane, le concentrazioni medie di cemiplimab in stato stazionario sono state comprese tra una C_trough di 66,3 mg/l e una concentrazione alla fine dell'infusione (C_max) di 154 mg/l.

Assorbimento

Cemiplimab viene somministrato per via endovenosa e, pertanto, è completamente biodisponibile.

Distribuzione

Cemiplimab si distribuisce prevalentemente nel sistema vascolare, con un volume di distribuzione allo stato stazionario pari a 5,9 l.

Metabolismo

Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo in quanto cemiplimab è una proteina. Si prevede una degradazione di cemiplimab in piccoli peptidi e singoli amminoacidi.

Eliminazione

La clearance di cemiplimab è lineare a dosi comprese tra 1 e 10 mg/kg ogni due settimane. La clearance di cemiplimab dopo la prima dose è pari a circa 0,25 l/giorno. La clearance totale sembra diminuire nel tempo di circa l'11%, risultando in una clearance allo stato stazionario (CLss) di 0,22 l/giorno; la riduzione nella clairance non è considerata clinicamente rilevante. L'emivita allo stato stazionario all'interno dell'intervallo di dosaggio è di 22 giorni.

Linearità/non linearità

Ai regimi di dosaggio compresi tra 1 e 10 mg/kg ogni due settimane, la farmacocinetica di cemiplimab è risultata essere lineare e proporzionale alla dose, suggerendo una saturazione del pathway mediato dal target.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Un'analisi farmacocinetica (PK) di popolazione suggerisce che i seguenti fattori non hanno alcun effetto clinicamente significativo sull'esposizione di cemiplimab: età, sesso, peso corporeo, etnia, tipo di tumore, livello di albumina, insufficienza renale e insufficienza epatica da lieve a moderata.

Popolazione pediatrica

Nei pazienti pediatrici, la farmacocinetica è stata stimata sulla base di un modello PK di popolazione aggiornato che ha incluso i dati PK di 1227 adulti con vari tumori solidi che hanno ricevuto cemiplimab in monoterapia per via endovenosa e che sono stati aggregati con i dati PK di 55 pazienti pediatrici e giovani adulti di età compresa tra 1 e 24 anni che hanno ricevuto cemiplimab per via endovenosa, alla dose di 3 mg/kg o 4,5 mg/kg ogni 2 settimane, con o senza radioterapia. Nei pazienti pediatrici, l'esposizione nei pazienti pediatrici è stata paragonabile a quella degli adulti che hanno ricevuto cemiplimab 350 mg per via endovenosa ogni 3 settimane, con un'esposizione leggermente superiore nei pazienti pediatrici di età compresa tra 0 e meno di 12 anni che hanno ricevuto 4,5 mg/kg ogni 2 settimane. Complessivamente, per tutti i pazienti pediatrici i valori mediani più bassi previsti per C_{trough ss} e il valore massimo per C_{max ss} rientravano nell'intervallo osservato nei pazienti adulti che hanno ricevuto 350 mg di cemiplimab per via endovenosa ogni 3 settimane.

Disturbi della funzionalità epatica

L'effetto dell'insufficienza epatica sull'esposizione a cemiplimab è stato valutato mediante un'analisi PK di popolazione. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (n=22) (bilirubina totale [BT] superiore di 1,0-1,5 volte il limite superiore della norma [upper limit of normal, ULN] e qualsiasi valore di aspartato aminotransferasi [AST]) e nei pazienti con insufficienza epatica moderata (n=3) (bilirubina totale tra >1,5 volte e 3,0 volte l'ULN) e qualsiasi valore di AST), non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nell'esposizione a cemiplimab rispetto ai pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Cemiplimab non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica severa (cfr. «Posologia/impiego»).

Disfunzioni renali

L'effetto dell'insufficienza renale sull'esposizione di cemiplimab è stato valutato mediante un'analisi PK di popolazione in pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr da 60 a <89 ml/min; n=396), moderata (CLcr da 30 a <59 ml/min; n=166) o grave (CLcr da 15 a 29 ml/min; n=74). Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nell'esposizione a cemiplimab tra i pazienti con insufficienza renale e i pazienti con funzionalità renale nella norma. Cemiplimab non è stato studiato in pazienti con CLcr <21 ml/min (cfr. «Posologia/impiego»)

Farmacologia di sicurezza

I criteri di valutazione farmacologici della sicurezza di cemiplimab sono stati valutati nell'ambito di due studi sulla tossicità cronica, uno di 1 mese e l'altro di 6 mesi, condotti su scimmie cynomolgus, che non hanno evidenziato alcun rischio particolare per l'uomo.

Tossicità per somministrazione ripetuta

La sicurezza di cemiplimab è stata valutata nel corso di studi di tossicità a dosi ripetute (1 mese e 6 mesi) condotti su scimmie cynomolgus. Non si è osservato alcun effetto indesiderato legato a cemiplimab fino alla dose massima somministrata in questi studi (50 mg/kg/settimana/NOAEL), che corrisponde nello studio a 6 mesi alla somministrazione di circa 8 volte la dose massima nell'uomo (350 mg ogni 3 settimane).

Genotossicità

Non sono stati condotti studi di mutagenicità o di cancerogenicità con cemiplimab.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con cemiplimab.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi con cemiplimab sulla riproduzione o la teratogenicità negli animali. Tuttavia, gli studi sugli animali hanno dimostrato che l'inibizione del pathway di PD-1/PD-L1 immuno-mediata può portare a un aumento del rischio di rigetto immuno-mediato del feto in via di sviluppo, con conseguente morte fetale. Ci si può aspettare che la somministrazione di cemiplimab abbia effetti nocivi per la gravidanza ed esponga a rischi il feto umano, in particolare a decesso.

Altri dati

Fertilità

In uno studio di 3 mesi di valutazione della fertilità a dosi ripetute condotto su scimmie cynomolgus sessualmente mature alla dose più elevata (50 mg/kg/settimana), non sono stati riscontrati effetti associati al cemiplimab né sui parametri di valutazione della fertilità (ciclo mestruale, analisi dello sperma, misure dei testicoli) né sugli organi riproduttivi maschili e femminili

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti, fatta eccezione per quelli riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Per motivi di sicurezza microbiologica, una volta aperto, il medicamento deve essere diluito e infuso immediatamente.

Stabilità dopo preparazione dell'infusione

Libtayo non contiene conservanti.

Una volta preparata, somministrare immediatamente la soluzione diluita. Se la soluzione diluita non viene somministrata immediatamente, può essere conservata temporaneamente:

•a temperatura ambiente fino a 25 °C per non più di 8 ore dal momento della preparazione dell'infusione fino al termine dell'infusione.

oppure

•in frigorifero a una temperatura di 2-8 °C per non più di 10 giorni dal momento della preparazione dell'infusione fino al termine dell'infusione. Lasciare che la soluzione diluita raggiunga la temperatura ambiente prima di somministrarla.

Non congelare. Non agitare.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare il flacone in frigorifero (2-8 °C) nella confezione originale e al riparo dalla luce. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione

•Eseguire un'ispezione visiva per individuare materiale particolato e cambiamento del colore prima della somministrazione. Libtayo è una soluzione sterile da incolore a giallo pallido, da trasparente a leggermente opalescente, con pH nominale di 6,0, che può contenere quantità minime di particelle da traslucide a bianche.

•Gettare il flaconcino se la soluzione appare torbida, ha cambiato colore o contiene materiale particolato estraneo differente dalle poche particelle traslucide/bianche.

•Non agitare il flaconcino.

•Prelevare 7 ml (350 mg) dal flaconcino di Libtayo e trasferirli in una sacca per infusione endovenosa contenente 9 mg/ml di una soluzione di cloruro di sodio o 50 mg/ml di destrosio. Mescolare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente la sacca. Non agitare la soluzione. La concentrazione finale della soluzione diluita deve essere compresa tra 1 mg/ml e 20 mg/ml. Per una dose di 700 mg devono essere utilizzate due fiale.

Somministrazione

•Libtayo è somministrato mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti attraverso una linea endovenosa dotata di filtro in linea o di un filtro aggiuntivo sterile (con pori di dimensioni comprese tra 0,2 e 5 micron).

•Non utilizzare la linea di infusione per iniettare altri medicamenti contemporaneamente.

Libtayo è esclusivamente monouso. Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

67094 (Swissmedic).

Regeneron Switzerland GmbH, Basel.

Febbraio 2026.