HULIO sol inj 40 mg/0.8ml stylo pré

Principi attivi

Adalimumabum.

Adalimumab, prodotto da cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) geneticamente modificate.

Sostanze ausiliarie

Siringa preriempita: Natrii hydrogenoglutamas anhydricus, sorbitolum (E420, 38,2 mg), methioninum, polysorbatum 80, acidum hydrochloridum dilutum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem per 0,8 ml; corresp. natrium 0,184 mg.

Penna preriempita: Natrii hydrogenoglutamas anhydricus, sorbitolum (E420, 38,2 mg), methioninum, polysorbatum 80, acidum hydrochloridum dilutum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem per 0,8 ml; corresp. natrium 0,184 mg.

Soluzione iniettabile in siringa preriempita: 40 mg di adalimumab per 0,8 ml di soluzione.

Soluzione iniettabile in penna preriempita: 40 mg di adalimumab per 0,8 ml di soluzione.

Artrite reumatoide

Hulio è indicato per la riduzione dei segni e dei sintomi e per il rallentamento della progressione del danno strutturale e per il miglioramento della funzionalità fisica in pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo quando la risposta ai medicamenti antireumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs – DMARD) risulta inadeguata.

Hulio può essere somministrato come monoterapia o in combinazione con metotressato o altri medicamenti antireumatici modificanti la malattia, ma la combinazione di adalimumab con ciclosporina, azatioprina e altre terapie anti-TNF-α non è stata studiata.

Adalimumab in combinazione con metotressato ha dimostrato di essere efficace in pazienti con recente (<3 anni) diagnosi di artrite reumatoide di grado da moderato a severo che non erano stati precedentemente trattati con metotressato.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Hulio in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva nei bambini e negli adolescenti con peso corporeo pari o superiore a 30 kg, che hanno avuto una risposta inadeguata ad uno o più medicamenti antireumatici modificanti la malattia (DMARD), compreso il metotressato, o che sono intolleranti a una tale terapia. Hulio può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è possibile. Adalimumab non è stato studiato nei bambini di età inferiore ai 4 anni.

Artrite psoriasica

Hulio è indicato per la riduzione dei segni e dei sintomi di artrite psoriasica nei pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata agli antireumatici modificanti la malattia. Hulio riduce il tasso di progressione del danno strutturale e migliora la funzionalità fisica nei pazienti affetti dalla forma poliarticolare simmetrica della malattia. Hulio può essere somministrato come monoterapia o in combinazione con medicamenti antireumatici modificanti la malattia.

Spondilite anchilosante (morbo di Bechterew)

Hulio è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante attiva, che hanno avuto una risposta inadeguata alle terapie tradizionali.

Malattia di Crohn

Hulio è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti dalla malattia di Crohn di grado da moderato a severo, che hanno avuto una risposta inadeguata alle terapie tradizionali, e di pazienti adulti che non rispondono più a infliximab o che non lo tollerano.

Colite ulcerosa

Hulio è indicato per il trattamento della colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale inclusi i glucocorticoidi e/o la 6-mercaptopurina (6-MP) o l'azatioprina (AZA) o che sono intolleranti o presentano controindicazioni a tali terapie.

Psoriasi

Hulio è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da psoriasi a placche cronica di grado da moderato a severo, per i quali è indicata una terapia sistemica o con PUVA.

Psoriasi nei bambini e negli adolescenti

Hulio è indicato per il trattamento della psoriasi cronica a placche di grado severo nei bambini e negli adolescenti con peso corporeo pari o superiore a 30 kg che hanno avuto una risposta inadeguata alle fototerapie o alle precedenti terapie sistemiche o per i quali tali terapie non sono appropriate.

Idrosadenite suppurativa (acne inversa)

Hulio è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da idrosadenite suppurativa (acne inversa) attiva di grado da moderato a severo che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia antibiotica sistemica.

Uveite

Hulio è indicato per l'induzione (in combinazione con i corticosteroidi) e il mantenimento della remissione in pazienti adulti con uveite intermedia non infettiva dipendente da corticosteroidi, uveite posteriore o panuveite che hanno avuto una risposta inadeguata ai corticosteroidi con o senza immunomodulatori o che necessitano di un trattamento con risparmio di corticoidi. La combinazione con corticosteroidi e/o immunomodulatori dipende dal decorso anatomico e funzionale.

Si raccomanda che la terapia con Hulio sia iniziata e monitorata da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide (AR), dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIGp), della spondilite anchilosante, dell'artrite psoriasica, della psoriasi, della idrosadenite suppurativa o dell'uveite non infettiva. Dopo essere stati istruiti in modo adeguato sul metodo di iniezione sottocutaneo, i pazienti possono eseguire da soli l'iniezione di Hulio, se il medico lo ritiene opportuno e con controlli medici periodici, secondo necessità. Hulio è disponibile in varie presentazioni. Tutte le presentazioni sono esclusivamente monouso.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Adulti (18–64 anni di età)

Artrite reumatoide

La dose di Hulio indicata per i pazienti adulti con artrite reumatoide è di 40 mg di adalimumab in un'unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea. Metotressato, glucocorticoidi, salicilati, medicamenti antinfiammatori non steroidei, analgesici o altri medicamenti antireumatici modificanti la malattia (tranne ciclosporina, azatioprina e altre terapie anti-TNF-α) possono essere continuati in corso di terapia con Hulio.

In alcuni pazienti la monoterapia con Hulio può ridurre l'effetto del medicamento. In questi casi può essere utile aumentare la frequenza del dosaggio a 40 mg di adalimumab una volta alla settimana o 80 mg di adalimumab ogni due settimane.

Artrite psoriasica

La dose di Hulio indicata per i pazienti con artrite psoriasica è di 40 mg di adalimumab in un'unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea.

Glucocorticoidi, salicilati, medicamenti antinfiammatori non steroidei, analgesici o altri medicamenti antireumatici modificanti la malattia possono essere continuati in corso di terapia con Hulio.

Spondilite anchilosante (morbo di Bechterew)

La dose di Hulio indicata per i pazienti con spondilite anchilosante è di 40 mg di adalimumab in un'unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea.

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene solitamente ottenuta entro 12 settimane di trattamento. In un paziente che non risponde entro questo periodo di tempo, la continuazione della terapia deve essere riconsiderata attentamente.

I medicamenti antinfiammatori non steroidei possono essere continuati in corso di terapia con Hulio.

Malattia di Crohn

Lo schema posologico di Hulio indicato per i pazienti adulti con malattia di Crohn è di 160 mg alla settimana 0 (che possono essere somministrati come dose da 160 mg in un giorno o da 80 mg al giorno, per due giorni consecutivi), di 80 mg alla settimana 2 e successivamente di 40 mg a settimane alterne per via sottocutanea.

Durante il trattamento con Hulio, è consentita la somministrazione concomitante di aminosalicilati, corticosteroidi e/o agenti immunomodulatori (ad es. 6-mercaptopurina e azatioprina).

Colite ulcerosa

Il regime posologico di induzione raccomandato per Hulio per pazienti adulti affetti da colite ulcerosa di grado da moderato a severo è di 160 mg alla settimana 0 (che possono essere somministrati come dose da 160 mg in un giorno o da 80 mg al giorno, per due giorni consecutivi) e 80 mg alla settimana 2. Dopo il trattamento di induzione, la dose raccomandata è di 40 mg a settimane alterne per via sottocutanea.

Nel corso della terapia di mantenimento, il dosaggio di glucocorticoidi può essere gradatamente ridotto in base alle linee guida di pratica clinica.

I pazienti nei quali dopo una risposta primaria si manifesta una perdita di efficacia, possono trarre beneficio da un aumento della dose a 40 mg di Hulio una volta alla settimana o 80 mg a settimane alterne.

Il proseguimento della terapia deve essere regolarmente rivalutato. I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica si raggiunge di solito entro le 2–8 settimane di trattamento. La terapia con Hulio non deve essere continuata in pazienti che non hanno risposto durante questo periodo di tempo.

Non sono disponibili dati controllati oltre le 52 settimane.

Psoriasi

La dose indicata per i pazienti adulti con psoriasi è costituita da una dose iniziale pari a 80 mg di adalimumab, somministrati per via sottocutanea, seguita da una dose pari a 40 mg di adalimumab, per via sottocutanea, somministrati a settimane alterne (ad iniziare dalla settimana successiva all'assunzione della dose iniziale).

La terapia non deve essere continuata oltre le 16 settimane in pazienti che non rispondono entro questo periodo di tempo.

Dopo 16 settimane, un aumento della dose di Hulio a 40 mg alla settimana o 80 mg a settimane alterne può essere utile nei pazienti con perdita secondaria della risposta al trattamento dopo aver ottenuto inizialmente una risposta almeno parziale. Se si ottiene una risposta sufficiente con una dose più elevata, si possono prendere in considerazione ulteriori riduzioni della dose a 40 mg ogni due settimane. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non ottengono una risposta adeguata entro 16 settimane anche dopo aver aumentato la dose di Hulio a 40 mg a settimana o 80 mg a settimane alterne.

Nei pazienti con risposta iniziale che hanno interrotto la terapia dopo 33 settimane fino alla settimana 52 si assiste a una recidiva solo in poco più di un quarto dei pazienti, per cui andrebbe presa in considerazione l'interruzione del trattamento dopo un periodo di 33 settimane.

La valutazione dei benefici e dei rischi di tale trattamento deve essere effettuata periodicamente.

Idrosadenite suppurativa

La dose indicata per i pazienti adulti con idrosadenite suppurativa è costituita da una dose iniziale pari a 160 mg alla settimana 0 (che possono essere somministrati come dose da 160 mg in un giorno o da 80 mg al giorno, per due giorni consecutivi), seguita da una dose pari a 80 mg alla settimana 2 e successivamente di 40 mg alla settimana o 80 mg a settimane alterne a partire dalla settimana 4 per via sottocutanea.

Se necessario, è possibile continuare la terapia antibiotica durante il trattamento con Hulio. Durante il trattamento con Hulio si raccomanda ai pazienti di usare tutti i giorni una soluzione di lavaggio antisettica topica sulle lesioni correlate all'idrosadenite suppurativa (HS).

Nel caso di pazienti che non mostrano alcun miglioramento dopo 12 settimane si deve prendere in considerazione la necessità di interrompere la terapia.

La valutazione dei benefici e dei rischi del trattamento deve essere effettuata periodicamente.

Negli studi clinici adalimumab è stato somministrato con o senza antibiotici.

Qualora sia necessario interrompere il trattamento, Hulio può essere nuovamente somministrato.

Uveite

La dose raccomandata di Hulio per pazienti adulti con uveite è una dose iniziale di 80 mg, seguita da 40 mg ogni due settimane, a partire da una settimana dopo la dose iniziale.

Il trattamento con Hulio può essere iniziato in combinazione con corticosteroidi e/o altri farmaci immunosoppressori non biologici. L'uso concomitane di corticosteroidi può essere gradualmente ridotto dopo l'inizio del trattamento con Hulio (vedi anche «Proprietà/effetti»).

Se l'effetto desiderato non viene raggiunto entro 6 mesi, la continuazione della terapia con Hulio deve essere attentamente rivalutata, soppesando i benefici e i rischi.

Pazienti anziani

Non si richiede un aggiustamento del dosaggio.

Bambini e adolescenti

Hulio è disponibile solo come siringa preriempita da 40 mg e penna preriempita da 40 mg. Non è possibile trattare con Hulio bambini e adolescenti che necessitano di una dose inferiore a 40 mg. Nel caso in cui sia necessaria una dose alternativa, devono essere usati altri medicamenti a base di adalimumab che consentono tale opzione.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (con peso corporeo pari o superiore a 30 kg)

Nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare di peso corporeo pari o superiore a 30 kg, la dose raccomandata di 40 mg viene somministrato per via sottocutanea a settimane alterne.

I dati disponibili indicano che una risposta clinica si ottiene solitamente entro 12 settimane di trattamento. La continuazione della terapia deve essere attentamente riconsiderata in pazienti che non rispondono entro questo periodo di tempo.

Non sono stati condotti studi su adalimumab nei bambini affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare sotto i 4 anni di età. Sono disponibili dati limitati per il trattamento con adalimumab in pazienti pediatrici con peso inferiore a 15 kg.

Psoriasi nei bambini e negli adolescenti con peso corporeo pari o superiore a 30 kg

La dose raccomandata di Hulio per i pazienti con peso corporeo pari o superiore a 30 kg affetti da psoriasi a placche è di 40 mg (1 iniezione) alla settimana per le prime due dosi e successivamente a settimane alterne.La continuazione della terapia per più di 16 settimane nei pazienti che non rispondono entro questo periodo di tempo deve essere attentamente valutata.

Se viene indicata la ripresa della terapia con Hulio, è necessario seguire le raccomandazioni di cui sopra relative alla dose e alla durata del trattamento.

Adalimumab non è stato studiato nei bambini con psoriasi a placche di età inferior ai 6 anni.

La sicurezza e l'efficacia di adalimumab non sono state studiate nei pazienti pediatrici per indicazioni diverse da AIGp, malattia di Crohn pediatrica e psoriasi pediatrica.

Ipersensibilità al principio attivo o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III-IV NYHA).

Infezioni

Come per altri antagonisti del TNF, i pazienti devono essere attentamente monitorati prima, durante e dopo una terapia con Hulio per la comparsa di infezioni (inclusa la tubercolosi).

Si raccomanda di non iniziare un trattamento con Hulio nei pazienti con infezioni attive (comprese le infezioni croniche o localizzate) fino a che queste non siano sotto controllo.

I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con Hulio devono essere attentamente seguiti ed essere sottoposti ad una completa valutazione. In caso di insorgenza di una nuova infezione grave, si raccomanda di interrompere la somministrazione di Hulio fino a quando l'infezione non sia sotto controllo. I medici devono porre cautela nell'usare Hulio in pazienti con storia di infezioni recidivanti o con patologie di base che possano predisporre i pazienti alle infezioni.

Negli studi clinici sull'uveite, sotto adalimumab sono state osservate infettive iridociclite e infezioni da herpes simplex dell'occhio.

Sono pertanto indicati regolari controlli oftalmologici e, in caso di sospetto clinico, si deve escludere un'infezione da herpes simplex. Se tali effetti indesiderati si verificano, la continuazione di Hulio dovrebbe essere riconsiderata.

La tubercolosi oculare o le infezioni da sifilide possono simulare un'uveite non infettiva e devono essere escluse prima del trattamento con Hulio.

Sono state segnalate infezioni gravi causate da batteri, micobatteri, funghi invasivi (istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi, aspergillosi, coccidioidomicosi), virus, parassiti o altre infezioni opportunistiche, in associazione alle terapie anti-TNF-α.

Sono stati riportati anche casi di sepsi, candidosi, listeriosi, legionellosi e pneumocistosi in relazione alle terapie anti-TNF-α, tra cui adalimumab. Sono stati riferiti casi di ospedalizzazione e di eventi fatali associati alle infezioni. Molte delle infezioni di entità grave si sono manifestate in pazienti sottoposti a terapia concomitante con immunosoppressori, che, oltre alla malattia di base, può averli resi particolarmente suscettibili alle infezioni.

Tubercolosi

È stata riportata tubercolosi, inclusa riattivazione e nuova manifestazione di tubercolosi, in associazione ad adalimumab. Le segnalazioni includono casi di tubercolosi polmonare ed extra-polmonare (p. es., disseminata).

Prima di iniziare la terapia con Hulio, tutti i pazienti devono essere esaminati per valutare la presenza di tubercolosi attiva o inattiva (latente). Si raccomanda di includere in tale valutazione un'anamnesi clinica dettagliata che evidenzi eventuali contatti precedenti con persone affette da tubercolosi attiva e precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive. Si raccomanda di eseguire appropriati esami di screening (p. es., radiografia toracica e test alla tubercolina) secondo le linee guida locali. Il trattamento della tubercolosi attiva deve essere iniziato prima di avviare la terapia con Hulio. Se viene eseguito un test cutaneo alla tubercolina per una tubercolosi latente, l'eventuale indurimento dermico di 5 mm o più deve essere considerato positivo anche in caso di precedente vaccinazione con bacillo di Calmette Guerin (BCG).

La possibilità di una tubercolosi non rilevata deve essere presa in considerazione soprattutto nei pazienti provenienti da paesi con un'elevata prevalenza di tubercolosi o che si sono recati in detti paesi, così come nei pazienti a stretto contatto con soggetti affetti da tubercolosi attiva.

In caso di diagnosi positiva di tubercolosi latente, prima di iniziare la terapia con Hulio deve essere istituito il trattamento di profilassi antitubercolare in accordo alle raccomandazioni locali. L'istituzione di un trattamento di profilassi antitubercolare deve essere presa in considerazione prima di iniziare il trattamento a base di Hulio anche in pazienti con diversi o significativi fattori di rischio per la tubercolosi nonostante un test negativo per la tubercolosi e nei pazienti che all'anamnesi clinica presentano una storia personale di tubercolosi latente o attiva nei quali non sia possibile confermare se il ciclo di trattamento cui sono stati sottoposti sia risultato adeguato. La decisione di iniziare la terapia della tubercolosi in questi pazienti deve dipendere sia dal rischio di infezione da tubercolosi latente che dal rischio associato alla terapia antitubercolare. Se necessario, deve essere consultato un medico con esperienza nel trattamento della tubercolosi.

Una terapia antitubercolare per l'infezione da tubercolosi latente riduce il rischio di riattivazione della tubercolosi nei pazienti in terapia con Hulio. Nonostante il trattamento di profilassi per la tubercolosi, si sono verificati casi di riattivazione di tubercolosi in pazienti trattati con adalimumab. Analogamente, pazienti con screening negativo per la tubercolosi latente hanno sviluppato la tubercolosi attiva e alcuni pazienti precedentemente trattati con successo per la tubercolosi attiva hanno manifestato nuovamente la comparsa di tubercolosi nel corso del trattamento con antagonisti del TNF.

I pazienti trattati con Hulio devono essere monitorati per i segni e i sintomi di tubercolosi attiva, soprattutto perché il test per la tubercolosi latente potrebbe eventualmente risultare falso negativo. Soprattutto in pazienti gravemente malati o immunosoppressi, il test alla tubercolina può fornire un risultato falso negativo.

I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico se, durante o dopo la terapia con Hulio, manifestano segni/sintomi indicativi di possibile tubercolosi (per es. tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbre bassa, apatia).

Altre infezioni opportunistiche

Durante il trattamento con adalimumab sono stati osservati casi di infezioni opportunistiche, incluse infezioni fungine invasive. Queste infezioni non sono state correttamente diagnosticate in pazienti che assumevano una terapia anti-TNF-α e ciò ha comportato un ritardo nel trattamento, talvolta con esito fatale.

I pazienti sottoposti a terapia anti-TNF-α sono più suscettibili a contrarre gravi infezioni fungine come istoplasmosi, coccidioidomicosi, blastomicosi, aspergillosi, candidosi e altre infezioni opportunistiche. I pazienti che sviluppano febbre o malessere, perdita di peso, sudorazione, tosse, dispnea e/o infiltrato polmonare o altre malattie sistemiche con o senza shock concomitante devono essere immediatamente esaminati dal medico.

I pazienti che risiedono o hanno viaggiato in regioni in cui sono presenti micosi endemiche, in presenza di infezioni fungine invasive devono essere monitorati per i segni e i sintomi di una possibile infezione fungina sistemica. I pazienti sono a rischio di istoplasmosi o di altra affezione fungina invasiva, per cui è necessario considerare una terapia antifungina empirica fino all'identificazione dell'agente o degli agenti patogeni.

I test di ricerca degli antigeni e degli anticorpi per l'istoplasmosi possono fornire esito negativo per alcuni pazienti con infezione attiva.

Se possibile, la decisione di adottare una terapia antimicotica empirica in questi pazienti deve essere presa in accordo con un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di affezioni fungine invasive, tenendo conto dei rischi associati sia a una grave infezione fungina che a una terapia antimicotica.

I pazienti che sviluppano una grave infezione fungina devono interrompere la terapia anti-TNF-α fino a quando l'infezione non sia sotto controllo.

Riattivazione dell'epatite B

L'uso di medicamenti anti-TNF, tra cui adalimumab, è stato associato alla riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) in pazienti che ne sono portatori cronici. In alcuni casi la riattivazione dell'HBV durante il trattamento con antagonisti del TNF ha avuto esito fatale. La maggior parte di questi casi si sono verificati in pazienti sottoposti a trattamento concomitante con altri medicamenti immunosoppressori, una circostanza questa che può altresì contribuire alla riattivazione dell'HBV. Prima di iniziare la terapia con antagonisti del TNF, i pazienti a rischio di infezione da HBV devono essere testati per la presenza di eventuali segni di infezione da HBV. I medicamenti anti-TNF devono essere prescritti con cautela ai pazienti identificati come portatori di HBV. I pazienti portatori dell'HBV che necessitano di un trattamento anti-TNF devono essere attentamente monitorati per rilevare la comparsa di segni e sintomi dell'infezione attiva da HBV nel corso della terapia e per alcuni mesi dopo la sua conclusione. Non sono disponibili dati sufficienti sulla sicurezza e l'efficacia in pazienti portatori dell'HBV sottoposti a concomitante terapia anti-virale e anti-TNF, al fine di evitare la riattivazione dell'epatite B. Nei pazienti che sviluppano una riattivazione dell'HBV, la somministrazione di Hulio deve essere interrotta e deve essere istituita un'efficace terapia anti-virale.

Eventi neurologici

I medicamenti anti-TNF, tra cui adalimumab, sono stati correlati, in rari casi, con la nuova insorgenza o con il peggioramento di sintomi clinici e/o evidenze radiografiche di malattie demielinizzanti del SNC, incluse sclerosi multipla (come parestesia e disturbi della funzione oculare, cfr. «Effetti indesiderati»), neurite ottica e malattie demielinizzanti periferiche, compresa la sindrome di Guillain-Barré. Il medico prescrivente deve considerare attentamente l'uso di Hulio in pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale o periferico pregresse o di recente insorgenza. L'interruzione di Hulio deve essere presa in considerazione nel caso in cui si sviluppi una qualsiasi di queste patologie.

Sussiste una nota associazione tra l'uveite intermedia e le patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, compresa la sclerosi multipla. I pazienti con un'uveite intermedia non infettiva, devono essere esaminati per la presenza di una patologia demielinizzante del sistema nervoso centrale prima di iniziare il trattamento con adalimumab.

Reazioni allergiche

Nel corso degli studi clinici, le reazioni allergiche osservate (come p. es., eruzione cutanea allergica, reazione anafilattoide, esantema fisso da farmaci, reazione farmacologica non specifica, orticaria, edema angioneurotico) associate ad adalimumab sono state non comuni. Nell'esperienza post-marketing sono state ricevute segnalazioni spontanee di reazioni allergiche gravi inclusa l'anafilassi a seguito della somministrazione di adalimumab. Se si verificano reazioni anafilattiche o altre gravi reazioni allergiche, si raccomanda di interrompere immediatamente la somministrazione di Hulio e di iniziare una terapia appropriata.

Neoplasie maligne

Nelle sezioni controllate degli studi clinici con medicamenti anti-TNF sono stati osservati più casi di neoplasie maligne, incluso linfoma, nei pazienti riceventi un anti-TNF rispetto ai gruppi di controllo.

Tuttavia, le dimensioni dei gruppi di controllo e la durata limitata delle sezioni controllate degli studi non consentono di trarre conclusioni certe. Inoltre, i pazienti con malattia infiammatoria particolarmente attiva presentano un rischio di base di linfoma maggiore, il che complica la valutazione del rischio.

Casi di tumori maligni, alcuni fatali, sono stati riportati in bambini e adolescenti trattati con antagonisti del TNF. Circa metà dei casi sono stati linfomi, tra cui i linfomi di Hodgkin e non Hodgkin. Gli altri casi hanno rappresentato una molteplicità di differenti tumori maligni e hanno incluso rari tumori maligni, solitamente associati con immunosoppressione. I tumori maligni si sono manifestati in media dopo 30 mesi di terapia. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto in concomitanza medicamenti immunosoppressori. In questi casi si è trattato di segnalazioni post-marketing provenienti da fonti diverse, compresi i registri e le segnalazioni spontanee post-marketing.

Molto raramente vi sono state segnalazioni post-marketing di linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL) nei pazienti trattati con adalimumab. HSTCL è un linfoma raro e aggressivo con un decorso clinico spesso fatale. Alcuni di questi casi si sono manifestati in giovani adulti trattati precedentemente con infliximab e sottoposti a terapia concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina per il trattamento di malattie infiammatorie intestinali. Deve essere attentamente considerato il rischio potenziale derivante dalla somministrazione concomitante di azatioprina o 6-mercaptopurina e Hulio. Sebbene non sia stata chiarita una relazione causale tra HSTCL e adalimumab, non è possibile escluderla.

In base allo stato attuale delle conoscenze, non si può escludere un possibile rischio di sviluppo di linfomi o di altri tumori maligni in pazienti trattati con un medicamento anti-TNF.

Prima e durante il trattamento con Hulio, tutti i pazienti, in particolare quelli che presentano una storia clinica di massicce terapie immunosoppressive o i pazienti con psoriasi precedentemente trattati con PUVA, devono essere esaminati per valutare la presenza di un eventuale tumore della pelle non melanomatoso.

Sono stati segnalati casi di leucemia acuta e cronica in associazione all'uso post-marketing di antagonisti del TNF per il trattamento dell'artrite reumatoide e altre indicazioni. I pazienti affetti da artrite reumatoide possono avere un rischio maggiore (fino a 2 volte superiore) di sviluppare la leucemia rispetto al resto della popolazione, anche se non sottoposti a trattamento con antagonisti del TNF.

In base ai dati attuali non è noto se il trattamento con adalimumab influenzi il rischio di sviluppare displasia o cancro del colon. Tutti i pazienti affetti da colite ulcerosa che sono ad aumentato rischio di displasia o carcinoma del colon (per esempio, pazienti affetti da colite ulcerosa da lunga data o da colangite sclerosante primaria), o che hanno avuto una precedente anamnesi di displasia o di carcinoma al colon, devono essere sottoposti a controlli regolari per displasia prima della terapia e durante il corso della malattia. Questi esami devono includere colonscopia e biopsie in base alle raccomandazioni nazionali.

I linfomi intraoculari possono essere scambiati per uveite e devono essere esclusi prima del trattamento con Hulio nei pazienti con un'uveite intermedia non infettiva.

Immunosoppressione

In uno studio su 64 pazienti con artrite reumatoide, sottoposti a trattamento con adalimumab, non è stata evidenziata alcuna inibizione dell'ipersensibilità ritardata, né riduzione dei livelli delle immunoglobuline o cambiamenti nel numero dei linfociti T e B effettori, né delle cellule NK, dei monociti/macrofagi o dei neutrofili.

Vaccinazioni

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sono state valutate le risposte anticorpali a vaccinazioni concomitanti per pneumococco e influenza (H1N1, H3N2, B) in 226 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide, trattati con adalimumab. L'86% dei pazienti del gruppo trattato con adalimumab ha ottenuto titoli anticorpali protettivi nei confronti di almeno 3 di 5 antigeni pneumococcici, rispetto all'82% del gruppo trattato con placebo. In totale, il 37% dei pazienti trattati con adalimumab e il 40% dei pazienti trattati con placebo hanno registrato un aumento minimo pari al doppio del titolo anticorpale nei confronti di almeno 3 di 5 antigeni pneumococcici. Nello stesso studio, il 98% dei pazienti del gruppo trattato con adalimumab e il 95% del gruppo trattato con placebo hanno ottenuto titoli anticorpali protettivi nei confronti di almeno 2 di 3 antigeni influenzali. In totale, il 52% dei pazienti trattati con adalimumab e il 63% dei pazienti trattati con placebo hanno registrato un aumento minimo pari a quattro volte il titolo anticorpale nei confronti di almeno 2 di 3 antigeni influenzali.

Nei pazienti pediatrici, prima di iniziare la terapia con Hulio si raccomanda, se possibile, di eseguire il richiamo vaccinale in conformità alle attuali linee guida.

I pazienti trattati con Hulio possono essere vaccinati, ma non con vaccini vivi. Poiché non sono disponibili dati al riguardo, la somministrazione concomitante di vaccini vivi e Hulio non è raccomandata. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria dell'infezione in caso di somministrazione concomitante di vaccini vivi e Hulio.

La somministrazione di vaccini vivi (ad es. vaccino BCG) ai neonati che sono stati esposti ad adalimumab in utero non è raccomandata durante i 5 mesi successivi all'ultima somministrazione di Hulio in gravidanza.

Insufficienza cardiaca

Negli studi clinici condotti con altri medicamenti anti-TNF sono stati osservati il peggioramento dell'insufficienza cardiaca e l'aumento della mortalità ad essa correlata. Anche in pazienti trattati con adalimumab sono stati osservati casi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia. Hulio deve essere usato con cautela in pazienti con lieve insufficienza cardiaca (classe I-II NYHA). Hulio è controindicato nell'insufficienza cardiaca moderata o severa (classe III-IV NYHA). Il trattamento con Hulio deve essere interrotto nei pazienti con peggioramento o insorgenza di nuovi sintomi dell'insufficienza cardiaca.

Uso concomitante di medicamenti antireumatici biologici modificanti la malattia (bDMARD) o altri antagonisti del TNF

Nel corso di studi clinici condotti sulla terapia combinata con anakinra ed etanercept, un altro medicamento anti-TNF-α, sono state osservate infezioni gravi, senza alcun beneficio rispetto ad etanercept in monoterapia.

Considerata la tipologia degli effetti indesiderati osservati con la combinazione di etanercept ed anakinra, potrebbero manifestarsi effetti simili anche in seguito alla somministrazione concomitante di anakinra con altri medicamenti anti-TNF-α.

Pertanto, la combinazione di adalimumab con anakinra non è raccomandata.

La somministrazione concomitante di adalimumab con altri DMARD biologici (p. es. anakinra o abatacept) o altri antagonisti del TNF non è raccomandata dato il possibile rischio di infezioni e di altre potenziali interazioni farmacologiche.

Eventi a carico del sistema emopoietico

In seguito all'uso di medicamenti anti-TNF, sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, tra cui la comparsa di anemia aplastica. Durante il trattamento con adalimumab, sono stati segnalati effetti indesiderati a carico del sistema emopoietico, tra cui citopenie significative dal punto di vista medico (per esempio, trombocitopenia, leucopenia). Durante il trattamento con Hulio tutti i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico nel caso in cui manifestino segni e sintomi che suggeriscano la presenza di discrasia ematica (per esempio, febbre persistente, ecchimosi, emorragia, pallore). Nel caso di pazienti che presentino confermate alterazioni a carico del sistema emopoietico, si deve prendere in considerazione la necessità di interrompere la terapia a base di Hulio.

Anticorpi autoimmuni

Il trattamento con Hulio può indurre la formazione di anticorpi autoimmuni. Non è noto l'effetto del trattamento a lungo termine con Hulio sullo sviluppo di malattie autoimmuni. Se i pazienti sviluppano sintomi lupus-like durante il trattamento con Hulio, questo deve essere interrotto (cfr. «Effetti indesiderati», «Autoanticorpi»).

Anticorpi anti-adalimumab

Cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Uso in geriatria

La frequenza di infezioni gravi nei pazienti di età superiore a 65 anni trattati con adalimumab è stata superiore rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. Sul totale di pazienti trattati con adalimumab negli studi clinici, il 9,6% aveva 65 anni o più e circa il 2,0% aveva 75 anni o più. Poiché i pazienti anziani presentano in generale una maggiore incidenza di infezioni, deve essere prestata particolare attenzione al loro trattamento.

Eccipienti

L'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita o penna preriempita, è cioè essenzialmente «senza sodio».

L'effetto di adalimumab è stato studiato in pazienti con artrite reumatoide trattati in concomitanza con metotressato. I dati ottenuti non indicano che siano opportuni aggiustamenti della dose per adalimumab o metotressato (cfr. «Farmacocinetica»).

Adalimumab è stato studiato in monoterapia e in combinazione con metotressato in pazienti con artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite psoriasica. Quando adalimumab è stato somministrato in combinazione con metotressato, la formazione di anticorpi è stata inferiore rispetto alla monoterapia. La somministrazione di adalimumab senza metotressato ha determinato un aumento della formazione di anticorpi, un aumento della clearance ed una riduzione dell'efficacia di adalimumab.

Eccezion fatta per il metotressato, le interazioni tra adalimumab e altri medicamenti non sono state esaminate negli studi farmacocinetici condotti. Nelle sperimentazioni cliniche per il trattamento dell'artrite reumatoide, non sono state osservate interazioni quando adalimumab è stato somministrato insieme a DMARD comunemente usati (sulfasalazina, idrossiclorochina, leflunomide e sali d'oro per via parenterale), glucocorticoidi, salicilati, FANS o analgesici. Non è stata studiata la combinazione di adalimumab con ciclosporina, azatioprina e altre terapie anti-TNF-α.

Sono disponibili dati clinici limitati sull'esposizione ad adalimumab nelle donne in gravidanza.

In un registro di coorte prospettico sull'esposizione in gravidanza, sono state arruolate 257 donne con artrite reumatoide o malattia di Crohn trattate con adalimumab almeno durante il primo trimestre di gravidanza e 120 donne con artrite reumatoide o malattia di Crohn non trattate con adalimumab.

Il tasso di gravi difetti alla nascita (endpoint primario) in tutte le gravidanze, ad eccezione di quelle perse al follow-up, è risultato del 10,1% (25/247) nelle donne trattate con adalimumab e dell'8,1% (9/111) nelle donne non trattate. I dati limitati derivanti dal registro di esposizione in gravidanza non indicano un modello per le malformazioni congenite gravi. Le differenze tra i gruppi di esposizione hanno influito verosimilmente sulla comparsa di difetti congeniti. Tra le donne trattate con adalimumab e quelle non trattate non ci sono state evidenti differenze negli endpoint secondari come aborti spontanei, difetti minori alla nascita, parto pretermine, dimensione del neonato e infezioni gravi o opportunistiche e non sono stati riportati casi di nati morti o tumori maligni. L'interpretazione dei dati può essere influenzata dalle limitazioni metodologiche del registro, compresi la piccola dimensione del campione e il disegno non randomizzato.

A causa dell'inibizione sul TNF-α, la somministrazione di adalimumab durante la gravidanza potrebbe interferire con la normale risposta immunitaria del neonato.

Adalimumab deve essere utilizzato in gravidanza soltanto se strettamente necessario.

Le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi appropriati durante il trattamento con adalimumab e nei cinque mesi successivi.

La somministrazione di vaccini vivi (ad es. vaccino BCG) ai neonati esposti in utero ad adalimumab non è raccomandata durante i 5 mesi successivi all'ultima somministrazione di Hulio in gravidanza.

Allattamento

Le limitate informazioni su tre casi dalla letteratura pubblicata indicano che adalimumab è escreto nel latte materno in concentrazioni molto basse, che si aggirano intorno allo 0,1%–1% del livello sierico della madre. È necessario considerare i benefici dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute tanto quanto la necessità clinica di un trattamento con adalimumab per la madre e gli eventuali effetti collaterali nel lattante correlati ad adalimumab o alla malattia di base della madre.

Non sono stati condotti studi in merito.

Studi clinici

Adalimumab è stato studiato in 9238 pazienti nel corso di studi controllati e in aperto per un periodo pari o superiore a 60 mesi. I dati si basano sugli studi registrativi controllati e includono 5963 pazienti sottoposti a trattamento con adalimumab e 3689 pazienti cui è stato somministrato placebo o un comparatore attivo durante il periodo di controllo.

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante la fase in doppio cieco, controllata, degli studi registrativi è stata del 6,0% per il gruppo adalimumab e del 5,5% per il gruppo controllo.

Gli effetti indesiderati (relativi sia ai valori clinici che di laboratorio), osservati negli studi clinici e provenienti da segnalazioni spontanee post-marketing in associazione ad adalimumab negli adulti e nei pazienti pediatrici, sono elencati di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza (molto comune ≥1/10; comune ≥1/100, <1/10; non comune ≥1/1000, <1/100; raro ≥1/10'000, <1/1000 e singoli casi (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)).

Indicazioni specifiche per i bambini sono riportate di seguito dopo l'elenco generale. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti collaterali sono riportati in ordine decrescente di gravità. In base al raggruppamento di termini simili dal punto di vista medico, per il calcolo della frequenza sono stati inclusi tutti gli eventi potenzialmente legati da un nesso di causalità con il trattamento a base di adalimumab. È stata inclusa la frequenza di effetti indesiderati più elevata osservata negli studi clinici per le varie indicazioni.

La presenza di un asterisco (*) dopo la classe «sistema/organo» sta ad indicare che sono presenti ulteriori informazioni contenute nelle rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati». La presenza di due asterischi (**) sta ad indicare che l'effetto indesiderato si manifesta nei pazienti trattati con un medicamento anti-TNF (incluso adalimumab). Per gli effetti indesiderati molto comuni compaiono anche i valori percentuali.

Effetti indesiderati in studi clinici e da segnalazioni spontanee

Infezioni ed infestazioni*

Comune: infezioni delle vie respiratorie (tra cui infezioni delle vie respiratorie superiori ed inferiori, polmonite, sinusite, faringite, rinofaringite e polmonite da herpes virus); infezioni del cavo orale (tra cui herpes simplex ed herpes orale), infezioni della pelle e dei tessuti molli (tra cui paronichia, impetigine, fascite necrotizzante, panniculite ed herpes zoster), infezioni delle vie urinarie (tra cui pielonefrite), infezioni sistemiche (tra cui sepsi e candidosi).

Non comune: infezioni dell'orecchio, infezioni intestinali (tra cui epatite, gastroenterite virale), infezioni articolari, infezioni dell'apparato riproduttivo (tra cui infezioni vulvovaginali micotiche), infezioni fungine, infezioni batteriche, ascesso.

Raro: infezioni addominali (tra cui diverticolite), infezioni oculari (tra cui herpes simplex), infezioni opportunistiche e tubercolosi (tra cui istoplasmosi e infezioni da Mycobacterium avium complex), meningite virale, infezioni parassitarie gravi.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)*

Non comune: neoplasia benigna.

Raro: linfoma, melanoma maligno, tumore cutaneo escluso il melanoma (tra cui carcinoma a cellule squamose), neoplasie solide (tra cui carcinoma mammario, dell'ovaio e del testicolo), leucemia.

Singoli casi: carcinoma a cellule di Merkel (carcinoma neuroendocrino della pelle), linfoma epato-splenico a cellule T.

Patologie del sistema emolinfopoietico*

Comune: leucopenia (tra cui neutropenia e agranulocitosi).

Non comune: anemia, trombocitopenia, linfoadenopatia, leucocitosi.

Raro: porpora trombocitopenica idiopatica, pancitopenia.

Disturbi del sistema immunitario*

Non comune: ipersensibilità, reazioni allergiche gravi, tra cui anafilassi ed edema angioneurotico.

Raro: sarcoidosi, allergie (tra cui allergia stagionale).

Patologie endocrine

Raro: ipotiroidismo, gozzo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: iperlipidemia, ipokaliemia, anoressia, aumento dell'appetito, iperglicemia.

Raro: alterazione della sodiemia, ipercalcemia, ipocalcemia, iperuricemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: disturbi dell'umore (tra cui depressione), ansia (compresi nervosismo e agitazione), insonnia.

Patologie del sistema nervoso*

Comune: cefalea, parestesie, stordimento.

Non comune: disturbi della coscienza, tremore, eventi cerebrovascolari.

Raro: disturbi demielinizzanti (p. es. sclerosi multipla, neurite ottica, sindrome di Guillain-Barré), disturbi dei riflessi, lombosciatalgia, sincope, disturbi dell'equilibrio, disturbi dell'attenzione, paralisi facciale.

Patologie dell'occhio

Non comune: congiuntivite, edema oculare, disturbi visivi, glaucoma.

Raro: blefarite, irite, panoftalmia, iridociclite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: disturbi all'orecchio (tra cui dolore e gonfiore), vertigini, tinnito.

Raro: sordità.

Patologie cardiache*

Non comune: tachicardia, palpitazioni, infarto del miocardio.

Raro: aritmia, fibrillazione atriale, insufficienza coronarica, mormorio, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia, versamento pericardico.

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione, vampate.

Raro: stenosi aortica, occlusione vascolare arteriosa, vasculite, ematomi, linfedema, tromboflebite, aneurisma dell'aorta.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche*

Comune: tosse.

Non comune: asma, dispnea, disfonia, rinorrea, rumori bronchiali, epistassi.

Raro: edema faringeo, interstiziopatia polmonare, pleurite, polmonite, ostruzione delle vie respiratorie superiori, ulcere nasali, insufficienza respiratoria, irritazione della gola, embolia polmonare, effusione pleurica.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea e disturbi della motilità, dolori addominali, dolori orofaringei, nausea.

Non comune: dispepsia, emorragie gastrointestinali, reflusso gastroesofageo, sindrome sicca, ulcerazioni del cavo orale, malattia infiammatoria intestinale.

Raro: gastrite, ostruzione intestinale, pancreatite, diverticoli, disfagia, mal di denti, sanguinamento gengivale, prurito orale, cheilite, pigmentazioni della mucosa orale, edema facciale, perforazione intestinale.

Patologie epatobiliari*

Comune: aumento degli enzimi epatici.

Non comune: epatossicità (tra cui necrosi epatica, steatosi epatica).

Raro: colelitiasi, aumento della bilirubina nel sangue, riattivazione dell'epatite B, insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: rash (tra cui rash esfoliativo), prurito, dermatite.

Non comune: perdita di capelli, acne, eczema, psoriasi (tra cui psoriasi pustolosa palmoplantare), ematomi (tra cui porpora ed ecchimosi), iperidrosi, sudorazione notturna, disturbi della pigmentazione della pelle, orticaria.

Raro: dermatite acneiforme, disturbi dei capelli e delle unghie, ispessimenti cutanei, irritazione cutanea, vasculite cutanea, eritema multiforme, angioedema, reazione cutanea lichenoide**.

Singoli casi: sindrome di Stevens-Johnson, peggioramento dei sintomi di dermatomiosite.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artrite, dolore muscoloscheletrico.

Non comune: spasmi muscolari (tra cui aumento della creatinfosfochinasi ematica).

Raro: sindrome simile al lupus, lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi, tendinite, miosite, sensazione di pesantezza.

Patologie renali e urinarie

Non comune: ematuria, disturbi alla vescica e all'uretra.

Raro: dolore ai reni, nicturia, proteinuria, insufficienza renale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disturbi vulvovaginali, disturbi del ciclo mestruale.

Raro: cisti mammarie e sensibilità, disfunzione erettile, disturbi uterini.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione*

Molto comune: reazione nella sede d'iniezione 13% (controllo 7%) (tra cui dolore, edema, arrossamento o prurito).

Comune: stanchezza (tra cui astenia e malessere).

Non comune: dolore toracico, febbre, edema, sintomi simil-influenzali, dolori, brividi, aumento ponderale.

Raro: infiammazione, aumento dell'energia, sensazioni anomale, infiammazione delle mucose, sensazione di calore.

Esami diagnostici

Non comune: prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, positività ai test per autoanticorpi (tra cui anticorpi anti-DNA a doppia catena), aumento della lattato deidrogenasi ematica.

Raro: esami delle urine anormali.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura*

Non comune: traumatismo accidentale, difficoltà di cicatrizzazione.

Raro: complicazioni da procedura.

Idrosadenite suppurativa

Il profilo di sicurezza nei pazienti con idrosadenite suppurativa trattati con adalimumab una volta alla settimana è stato coerente con il profilo di sicurezza noto di adalimumab.

Uveite

Il profilo di sicurezza di adalimumab nel trattamento di pazienti con uveite non infettiva era coerente con il profilo di sicurezza noto di adalimumab, ad eccezione degli eventi correlati alla malattia.

Popolazione pediatrica

La frequenza e la gravità delle infezioni, delle reazioni di ipersensibilità e delle reazioni al sito d'iniezione sono risultate maggiori nei bambini che negli adulti. Per il resto, gli effetti indesiderati osservati nei pazienti pediatrici sono risultati simili sia in termini di frequenza che di tipologia. Durante la fase controllata di 32 settimane dello studio AIGp, sono state osservate infezioni nel 24% (controllo 15%), reazioni di ipersensibilità nell'1,5% (controllo 0%) e reazioni al sito d'iniezione nel 37% (controllo 20%) dei pazienti. Per tutta la durata dello studio, compresa la fase di estensione in aperto fino a 4 anni, le infezioni si sono verificate nell'80%, di cui il 6% di entità grave, e le reazioni di ipersensibilità nel 6% dei pazienti.

Reazioni nel sito d'iniezione

Negli studi clinici registrativi controllati su adulti e bambini, il 13% in totale dei pazienti trattati con adalimumab ha manifestato reazioni nel sito d'iniezione (eritema e/o prurito, emorragia, dolore o edema) contro un totale del 7% dei pazienti trattati con placebo o con comparatore attivo. Le reazioni nel sito d'iniezione non hanno richiesto generalmente la sospensione del medicamento.

Infezioni

Negli studi clinici registrativi controllati su adulti e bambini, il tasso d'infezione è stato di 1,51 per paziente/anno nei pazienti trattati con adalimumab e di 1,46 per paziente/anno nei pazienti trattati con placebo o con controllo attivo. L'incidenza di infezioni gravi è stata di 0,04 per paziente/anno nei pazienti trattati con adalimumab e di 0,03 per paziente/anno nei pazienti trattati con placebo e con controllo attivo. Le infezioni sono state rappresentate principalmente da infezioni delle vie respiratorie superiori, rinofaringite e sinusite. La maggior parte dei pazienti ha continuato ad assumere adalimumab dopo la remissione dell'infezione.

Nel corso degli studi controllati e in aperto, condotti con adalimumab su adulti e bambini, sono state segnalate infezioni di grave entità (raramente anche con esito fatale), che hanno incluso segnalazioni di casi di tubercolosi (anche con localizzazioni miliari ed extra-polmonari) e infezioni opportunistiche invasive (per esempio, da istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi, coccidioidomicosi, pneumocistosi, candidosi, aspergillosi e listeriosi). La maggior parte dei casi di tubercolosi si è verificata nel corso dei primi 8 mesi dall'inizio della terapia e può essere interpretata come una recrudescenza della malattia latente.

L'incidenza di riattivazione della tubercolosi è risultata particolarmente elevata a dosi di adalimumab superiori alla posologia raccomandata.

Neoplasie maligne

Nelle sezioni controllate degli studi registrativi con adalimumab su adulti della durata di almeno 12 settimane in pazienti con artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo, artrite psoriasica, spondilite anchilosante (morbo di Bechterew), malattia di Crohn, colite ulcerosa, psoriasi, idrosadenite suppurativa ed uveite sono state osservate neoplasie maligne (ad eccezione di linfoma e carcinoma cutaneo non melanomatoso) con un tasso di incidenza (intervallo di confidenza al 95%) di 6,9 (4,4; 10,6) per 1000 anni-paziente in 5196 pazienti trattati con adalimumab rispetto ad un tasso di 6,4 (3,5; 11,9) per 1000 anni-paziente in 3347 pazienti del gruppo di controllo (la durata mediana del trattamento è stata di 4,0 mesi per i pazienti trattati con adalimumab e di 3,9 mesi per i pazienti trattati con controllo). Il tasso (intervallo di confidenza al 95%) dei carcinomi cutanei non melanomatosi è stato di 8,9 (6,1; 13,1) per 1000 anni-paziente nei pazienti trattati con adalimumab e di 3,2 (1,3; 7,7) per 1000 anni-paziente nei pazienti del gruppo di controllo. Di questi carcinomi cutanei, i carcinomi a cellule squamose si sono verificati con tassi (intervallo di confidenza al 95%) di 2,7 (1,4; 5,5) per 1000 anni-paziente nei pazienti trattati con adalimumab e di 0,6 (0,1; 4,6) per 1000 anni-paziente nei pazienti del gruppo di controllo.

Il tasso (intervallo di confidenza al 95%) dei linfomi è stato di 0,7 (0,2; 2,7) per 1000 anni-paziente nei pazienti trattati con adalimumab e di 0,6 (0,1; 4,6) per 1000 anni-paziente nei pazienti del gruppo di controllo.

Quando vengono combinati studi clinici controllati e studi di estensione in aperto sia in corso che completati, il tasso d'incidenza delle neoplasie maligne osservate (a parte linfoma e carcinoma cutaneo non melanomatoso) è di circa 8,6 per 1000 anni-paziente. Il tasso osservato di carcinoma cutaneo non melanomatoso è di circa 9,8 per 1000 anni-paziente e il tasso osservato di linfomi è di circa 1,3 per 1000 anni-paziente. Questi studi avevano una durata media di circa 3,3 anni e hanno incluso 6279 pazienti che sono stati trattati con adalimumab per almeno 1 anno o che hanno sviluppato un tumore maligno entro 1 anno dall'inizio della terapia, il tutto corrispondente a più di 26045 anni-paziente di terapia.

In un'esperienza post-marketing dal gennaio 2003 (principalmente in pazienti affetti da artrite reumatoide), il tasso d'incidenza riportato di neoplasie maligne (a parte linfoma e carcinoma cutaneo non melanomatoso) è di circa 1,7 per 1000 anni-paziente. I tassi riportati rispettivamente per carcinomi cutanei non melanomatosi e linfomi sono di circa 0,2 e 0,4 per 1000 anni-paziente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio sulla psoriasi a placche in pazienti pediatrici, con un'esposizione di 88,2 anni-paziente in 77 pazienti pediatrici, non è stata osservata alcuna patologia tumorale.

Autoanticorpi

Nel corso degli studi 1-5 condotti sull'artrite reumatoide, sono stati analizzati più volte, a vari momenti temporali, i campioni sierici dei pazienti per la valutazione degli autoanticorpi. In questi studi adeguati e ben controllati, l'11,9% dei pazienti trattati con adalimumab e l'8,1% dei pazienti trattati con placebo e con comparatore attivo, che presentavano valori negativi di anticorpi antinucleo al basale, hanno dato valori positivi alla settimana 24. Due pazienti su 3989 trattati con adalimumab nel corso di tutti gli studi condotti sull'artrite reumatoide, sull'artrite psoriasica e sulla spondilite anchilosante (morbo di Bechterew) hanno manifestato sintomi clinici che indicavano l'esordio di una sindrome simile al lupus. Le condizioni di salute dei pazienti sono migliorate dopo la sospensione della terapia. Nessun paziente ha sviluppato una nefrite da lupus o sintomi a carico del sistema nervoso centrale. Non è noto l'effetto del trattamento a lungo termine con adalimumab sullo sviluppo di malattie autoimmuni.

Psoriasi: nuova insorgenza e peggioramento

Durante il trattamento con antagonisti del TNF, incluso adalimumab, sono stati riportati casi di nuova insorgenza di psoriasi, tra cui psoriasi pustolosa e palmoplantare, nonché casi di peggioramento della psoriasi preesistente. Molti di questi pazienti assumevano in concomitanza medicamenti immunosoppressori (p. es., metotressato, corticosteroidi). Per alcuni di questi pazienti è stato necessario il ricovero in ospedale. Nella maggior parte dei pazienti, la psoriasi è migliorata dopo l'interruzione del trattamento con antagonisti del TNF. In alcuni pazienti è stata osservata una ricomparsa della psoriasi con l'impiego di un altro antagonista del TNF. In casi gravi e laddove il trattamento topico non produca miglioramenti o addirittura si manifestino peggioramenti, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Hulio.

Fegato: livelli elevati di ALT

Artrite reumatoide e artrite psoriasica

Negli studi clinici controllati di fase III con adalimumab (40 mg s.c. a settimane alterne) con un periodo di controllo della durata compresa tra 4 e 104 settimane, aumenti delle transaminasi ALT (≥3 volte ULN) si sono verificati nel 3,7% dei pazienti trattati con adalimumab e nell'1,6% dei pazienti trattati con il controllo. Molti dei pazienti inclusi in questi studi utilizzavano anche medicamenti che hanno indotto un aumento dei livelli degli enzimi epatici (ad es. FANS, MTX).

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

In uno studio controllato di fase III con adalimumab con un periodo di controllo della durata di 32 settimane nel gruppo stratificato con metotressato, aumenti delle transaminasi ALT (≥3 volte ULN) si sono verificati nel 5,3% dei pazienti trattati con adalimumab e nel 2,7% dei pazienti trattati con il controllo. Nel gruppo stratificato senza metotressato non si è verificato alcun aumento dei livelli di ALT.

Malattia di Crohn

Negli studi clinici controllati di fase III con adalimumab (dose iniziale di 160 mg il giorno 1 e di 80 mg il giorno 15 o 80 mg il giorno 1 e 40 mg il giorno 15, seguita da 40 mg a settimane alterne) con un periodo di controllo della durata compresa tra 4 e 52 settimane, aumenti delle transaminasi ALT (≥3 volte ULN) si sono verificati nello 0,9% dei pazienti trattati con adalimumab e nello 0,9% dei pazienti trattati con il controllo.

Colite ulcerosa

Negli studi clinici controllati di fase III con adalimumab (dose iniziale di 160 mg il giorno 1 e di 80 mg il giorno 15, seguita da 40 mg a settimane alterne) con un periodo di controllo della durata compresa tra 1 e 52 settimane, aumenti delle transaminasi ALT (≥3 volte ULN) si sono verificati nell'1,5% dei pazienti trattati con adalimumab e nell'1% dei pazienti trattati con il controllo.

Psoriasi a placche

Negli studi clinici controllati di fase III con adalimumab (dose iniziale di 80 mg, seguita da 40 mg a settimane alterne) con un periodo di controllo della durata compresa tra 12 e 24 settimane, aumenti delle transaminasi ALT (≥3 volte ULN) si sono verificati nell'1,8% dei pazienti trattati con adalimumab e nell'1,8% dei pazienti trattati con il controllo.

Psoriasi a placche nei bambini e negli adolescenti

Nello studio di fase III di adalimumab in pazienti pediatrici con psoriasi a placche, non è stato osservato alcun aumento dei livelli di ALT ≥3 x ULN.

Spondilite anchilosante

Negli studi clinici controllati di fase III con adalimumab (40 mg a settimane alterne) con un periodo di controllo della durata compresa tra 12 e 24 settimane, aumenti delle transaminasi ALT (≥3 volte ULN) si sono verificati nel 2,4% dei pazienti trattati con adalimumab e nello 0,66% dei pazienti trattati con il controllo.

Idrosadenite suppurativa

Negli studi clinici controllati con adalimumab (dose iniziale di 160 mg alla settimana 0 e di 80 mg alla settimana 2, seguita da 40 mg a settimana a partire dalla settimana 4) con un periodo di controllo della durata compresa tra 12 e 16 settimane, aumenti delle transaminasi ALT (≥3 volte ULN) si sono verificati nello 0,3% dei pazienti trattati con adalimumab e nello 0,6% dei pazienti trattati con il controllo.

Uveite

Negli studi controllati sull'adalimumab (dose iniziale di 80 mg nella settimana 0, seguita da 40 mg ogni due settimane, a partire dalla prima settimana) in pazienti con uveite, in cui la durata dell'esposizione è stata di 165,4 pazienti-anni nei pazienti trattati con adalimumab e 119,8 pazienti-anni nei pazienti trattati con la rispettiva sostanza di controllo, il 2,4% dei pazienti trattati con adalimumab e il 2,4% dei pazienti trattati con la sostanza di controllo hanno mostrato un aumento dei valori di ALT fino a ≥3x ULN.

Negli studi clinici, in tutte le indicazioni, i pazienti con livelli aumentati di transaminasi ALT erano asintomatici. Inoltre, nella maggior parte dei casi gli incrementi erano soltanto transitori e si sono risolti nel corso del trattamento. Tuttavia, in pazienti trattati con antagonisti del TNF, tra cui adalimumab, molto raramente sono stati riportati casi post-marketing di reazioni epatiche gravi (inclusa insufficienza epatica).

Terapia combinata con azatioprina/6-mercaptopurina

Negli studi sulla malattia di Crohn negli adulti, con la combinazione di adalimumab e azatioprina/6-mercaptopurina sono state osservate incidenze più elevate di effetti collaterali maligni e correlati a infezioni gravi rispetto a adalimumab in monoterapia.

Immunogenicità

La formazione di anticorpi anti-adalimumab è associata all'aumento della clearance ed alla riduzione dell'efficacia di adalimumab. Non esiste una correlazione evidente tra la presenza di anticorpi anti-adalimumab neutralizzanti e l'insorgenza di eventi avversi. Non è nota l'immunogenicità a lungo termine di adalimumab.

I pazienti con artrite reumatoide inclusi negli studi 1, 2 e 3 sono stati esaminati in vari momenti temporali per valutare la formazione di anticorpi anti-adalimumab durante i periodi di trattamento di 6 e 12 mesi. Negli studi clinici registrativi, gli anticorpi anti-adalimumab sono stati riscontrati in 58 pazienti su 1053 trattati con adalimumab (5,5%) e in 2 pazienti su 370 trattati con placebo (0,5%). Nei pazienti a cui non è stato somministrato contemporaneamente il metotressato (studio 2), l'incidenza è stata del 12,4%, rispetto allo 0,6% nei pazienti in co-medicazione con metotressato. I pazienti che ricevono una monoterapia con Hulio somministrata a settimane alterne potrebbero sviluppare anticorpi più frequentemente rispetto ai pazienti che ricevono Hulio ogni settimana. La risposta ACR 20 è risultata inferiore nei pazienti positivi agli anticorpi rispetto ai pazienti negativi agli anticorpi che avevano ricevuto la dose raccomandata di 40 mg a settimane alterne in monoterapia.

Nei pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare sono stati identificati anticorpi anti-adalimumab in 27/171 pazienti (15,8%) trattati con adalimumab. Nei pazienti ai quali non è stato somministrato contemporaneamente metotressato, l'incidenza è stata pari a 22/86 (25,6%) rispetto a 5/85 (5,9%), quando adalimumab è stato utilizzato in associazione al metotressato.

Nei pazienti affetti da artrite psoriasica, gli anticorpi anti-adalimumab sono stati identificati in 38 pazienti su 376 (10%) trattati con adalimumab. Nei pazienti ai quali non è stato somministrato contemporaneamente metotressato, l'incidenza è stata pari al 13,5% (24 pazienti su 178) rispetto al 7% (14 pazienti su 198), quando adalimumab è stato utilizzato in associazione al metotressato.

Nei pazienti affetti da spondilite anchilosante, gli anticorpi anti-adalimumab sono stati identificati in 17 pazienti su 204 (8,3%) trattati con adalimumab. Nei pazienti ai quali non è stato somministrato contemporaneamente metotressato, l'incidenza è stata pari all'8,6% (16 pazienti su 185) rispetto al 5,3% (1 paziente su 19), quando adalimumab è stato utilizzato in associazione al metotressato.

Nei pazienti con malattia di Crohn o colite ulcerosa, che sono stati trattati con adalimumab, anticorpi anti-adalimumab sono stati identificati in 7 pazienti su 269 con malattia di Crohn (2,6%) e in 19 pazienti su 487 con colite ulcerosa (3,9%).

Nei pazienti pediatrici con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo, che sono stati trattati con adalimumab, il tasso di sviluppo degli anticorpi è stato del 3,3%.

In pazienti affetti da psoriasi a placche trattati a lungo termine in monoterapia con adalimumab che hanno partecipato ad uno studio di sospensione e di ri-trattamento, la percentuale di positività per anticorpi anti-adalimumab dopo la ripresa del trattamento (11 pazienti su 482; 2,3%) si è mostrata simile a quella osservata prima della sospensione del medicamento (11 pazienti su 590; 1,9%).

Anticorpi anti adalimumab sono stati identificati in 5 dei 38 pazienti (13%) con psoriasi pediatrica trattati con 0,8 mg di adalimumab/kg come monoterapia.

In pazienti con idrosadenite suppurativa di grado da moderato a severo, che sono stati trattati con adalimumab, anticorpi anti-adalimumab sono stati identificati in 10/99 pazienti (10,1%).

Nei pazienti con uveite non infettiva, gli anticorpi anti-adalimumab sono stati rilevati nel 4,8% (12/249) dei pazienti trattati con adalimumab.

Poiché le analisi di immunogenicità sono specifiche del prodotto, il confronto fra le quantità di anticorpi con quelle di altri medicamenti deve essere interpretato con cautela.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non è stata osservata tossicità dose-limitante durante gli studi clinici. La dose più elevata valutata è stata quella costituita da dosi multiple di 10 mg/kg per via endovenosa.

Codice ATC

L04AB04

Hulio è un biosimilare.

Meccanismo d'azione

Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante. È stato sviluppato con catene pesanti e leggere umane mediante la cosiddetta tecnica «Phage-Display». Si ottiene in tal modo un anticorpo con regioni variabili delle catene pesanti e leggere senza sequenze peptidiche animali, che consentono una specificità per il fattore di necrosi tumorale (TNF) umano e con regioni costanti umane IgG1 (catena pesante) e kappa (catena leggera). Adalimumab si lega con un'elevata affinità e specificità al fattore di necrosi tumorale solubile (TNF-α), ma non alla linfotossina (TNF-β). È costituito da 1330 aminoacidi e ha un peso molecolare di circa 148 kilodalton.

Adalimumab si lega in modo specifico al TNF e ne neutralizza la funzione biologica bloccandone l'interazione con i recettori del TNF di membrana cellulare, p55 e p75. Il TNF è una citochina di origine naturale, coinvolta nelle normali risposte infiammatorie e immunitarie. Nei pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica o spondilite anchilosante (morbo di Bechterew), il liquido sinoviale presenta elevati livelli di TNF che svolgono un ruolo importante sia nell'infiammazione patologica che nella distruzione articolare, segni distintivi dell'artrite reumatoide.

Adalimumab modula anche le risposte biologiche indotte o regolate dal TNF, inclusi i cambiamenti dei livelli delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con un IC₅₀ di 1-2× 10^-10 M).

Farmacodinamica

Dopo trattamento con adalimumab, si è osservata una rapida diminuzione dei valori dei reattanti di fase acuta dell'infezione (proteina C reattiva [PCR]), della velocità di eritrosedimentazione (VES) e delle citochine sieriche (IL-6) nei pazienti con artrite reumatoide rispetto al valore basale. Anche i livelli sierici delle metalloproteinasi della matrice (MMP-1 e MMP-3), coinvolte nel rimodellamento tissutale responsabile della distruzione della cartilagine, sono diminuiti in seguito alla somministrazione di adalimumab. Nei pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica o spondilite anchilosante (morbo di Bechterew) viene spesso riscontrata un'anemia da lieve a moderata, una ridotta conta dei linfociti e un aumento della conta dei neutrofili e delle piastrine. I pazienti trattati con adalimumab hanno generalmente mostrato un miglioramento di tali segni ematologici dell'infiammazione cronica.

Dopo trattamento con adalimumab, anche nei pazienti affetti da malattia di Crohn, colite ulcerosa, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e idrosadenite suppurativa è stata osservata una rapida diminuzione dei livelli di PCR.

Nei pazienti affetti dalla malattia di Crohn, è stata osservata anche una riduzione del numero di cellule che esprimono i marcatori infiammatori nel colon (non statisticamente significativa), compresa una significativa riduzione dell'espressione del TNF-α.

Efficacia clinica

Artrite reumatoide

Adalimumab è stato valutato su oltre 3000 pazienti in tutti gli studi clinici sull'artrite reumatoide. Alcuni pazienti sono stati sottoposti a trattamento per un periodo di oltre 60 mesi. L'efficacia e la tollerabilità di adalimumab per la terapia dell'artrite reumatoide sono state valutate in cinque studi randomizzati, in doppio cieco e ben controllati.

Lo studio 1 è stato condotto su 271 pazienti di età ≥18 anni, affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo, refrattari ad almeno uno ma non più di quattro DMARD e con risposta inadeguata al metotressato a dosaggi compresi tra 12,5 e 25 mg (10 mg se intolleranti al metotressato) a settimana e la cui dose di metotressato è rimasta costante a 10-25 mg a settimana durante lo studio. I pazienti presentavano ≥6 articolazioni tumefatte e ≥9 articolazioni dolenti. L'artrite reumatoide era stata diagnosticata secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR). Per un periodo di 24 settimane sono state somministrate dosi di 20, 40 o 80 mg di adalimumab o placebo a settimane alterne.

Nello studio 2 sono stati valutati 544 pazienti di età ≥18 anni, affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo, refrattari ad almeno un DMARD. I pazienti presentavano ≥10 articolazioni tumefatte e ≥12 articolazioni dolenti e sono stati sottoposti a diagnosi ugualmente secondo i criteri ACR. Sono state somministrate dosi di 20 o 40 mg di adalimumab attraverso iniezione sottocutanea ogni due settimane, con placebo a settimane alterne o ogni settimana, per 26 settimane. Il placebo è stato somministrato ogni settimana per lo stesso periodo. I pazienti non hanno ricevuto una terapia concomitante con DMARD.

Lo studio 3 è stato condotto su 619 pazienti di età ≥18 anni, affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo, con risposta inadeguata al metotressato a dosaggi compresi tra 12,5 e 25 mg (10 mg se intolleranti al metotressato) a settimana e la cui dose di metotressato è rimasta costante a 12,5–25 mg a settimana durante lo studio. A differenza dello studio 1, i pazienti inclusi nello studio 3 non dovevano aver fallito il trattamento con un medicamento antireumatico modificante la malattia (tranne il metotressato). I pazienti presentavano ≥6 articolazioni tumefatte e ≥9 articolazioni dolenti. L'artrite reumatoide è stata diagnosticata secondo i criteri dell'ACR. In questo studio erano presenti tre gruppi. Il gruppo 1 ha ricevuto iniezioni di placebo ogni settimana per 52 settimane. Al secondo gruppo sono stati somministrati 20 mg di adalimumab ogni settimana per 52 settimane. Il terzo gruppo ha ricevuto 40 mg di adalimumab ogni due settimane, con iniezioni di placebo a settimane alterne. Successivamente, 457 pazienti sono stati arruolati in una fase di estensione in aperto della durata fino a 5 anni, in cui adalimumab è stato somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne.

Lo studio 4 ha valutato 636 pazienti con artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo e con età ≥18 anni. Questi pazienti soddisfacevano i criteri ACR per la diagnosi di artrite reumatoide da almeno tre mesi e presentavano ≥6 articolazioni tumefatte e ≥9 articolazioni dolenti. I pazienti non erano stati trattati finora con DMARD o avevano continuato la terapia antireumatica preesistente a condizione che questa fosse stabile da almeno 28 giorni. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg di adalimumab o placebo ogni due settimane per 24 settimane.

Lo studio 5 ha valutato 525 pazienti adulti (≥18 anni) mai trattati in precedenza con metotressato ed affetti da artrite reumatoide precoce attiva di grado moderato-grave (durata media della malattia inferiore a 3 anni). Questo studio ha valutato l'efficacia della terapia combinata adalimumab/metotressato rispetto alla monoterapia con metotressato nella riduzione dei segni, sintomi e dell'indice di progressione del danno articolare causato dall'artrite reumatoide. I pazienti sono stati randomizzati alla terapia combinata adalimumab 40 mg/metotressato a settimane alterne o a monoterapia con metotressato a settimane alterne. Il periodo di trattamento è stato di 104 settimane.

I risultati di tutti e cinque gli studi sono espressi sotto forma di percentuale di pazienti che presentano un miglioramento dell'artrite reumatoide secondo i criteri di risposta ACR. L'endpoint primario degli studi 1, 2 e 3 e l'endpoint secondario dello studio 4 era costituito dalla percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 20 alla settimana 24 o 26. L'endpoint primario dello studio 5 per l'artrite reumatoide precoce era costituito dalla percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 50 alla settimana 52. Gli studi 3 e 5 avevano un ulteriore endpoint primario rappresentato dal ritardo della progressione di malattia (attraverso gli esami radiografici) alla settimana 52. Lo studio 3 aveva anche l'endpoint primario di variazione della qualità di vita.

Risposta ACR

Le percentuali di pazienti trattati con adalimumab che hanno raggiunto risposte ACR 20, 50 e 70 erano sovrapponibili negli studi 1, 2, 3 e 4. I risultati relativi al trattamento con 40 mg di adalimumab ogni due settimane sono riassunti nella tabella 1.

Tabella 1: Risposte ACR nei trial controllati con placebo (in percentuale di pazienti)

^a studio 1 a 24 settimane, studio 2 a 26 settimane e studio 3 a 24 e 52 settimane

^b 40 mg di adalimumab somministrato ogni due settimane

^c MTX = metotressato

* p<0,01, adalimumab vs. placebo

NA = non applicabile

Anche i pazienti che nello studio 2 hanno ricevuto 40 mg di adalimumab ogni settimana hanno avuto dopo sei mesi risposte statisticamente significative di ACR 20, ACR 50 e ACR 70 rispettivamente del 53,4%, 35,0% e 18,4%.

Negli studi 1-4, tutte le singole componenti valutate per la definizione della risposta ACR (numero di articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione dell'attività di malattia e del dolore da parte del medico e del paziente, indice di disabilità - HAQ e i valori di PCR [mg/dl]) sono migliorate a 24 o 26 settimane rispetto al placebo. Nello studio 3 tali miglioramenti si sono mantenuti anche oltre le 52 settimane. Inoltre, la maggior parte dei pazienti che hanno partecipato alla fase di estensione in aperto hanno mantenuto la risposta ACR fino alla settimana 104. I risultati a 2 anni dello studio indicano che nel 24% dei pazienti trattati con adalimumab è stato possibile ottenere un effetto clinico, definito come tasso di risposta ACR 70 mantenuto per un periodo di 6 mesi. Un effetto clinico mantenuto fino a 5 anni è stato dimostrato nel corso della fase non controllata dello studio III. Il tasso di risposta ACR osservato alla settimana 52 ha potuto essere mantenuto somministrando adalimumab ininterrottamente per 5 anni, con un tasso di risposta ACR 20 del 75,5% nel sottogruppo di 220 pazienti valutati dopo 5 anni. La risposta ACR 70 a 5 anni era del 34,7%. Nel 25,7% dei pazienti è stato possibile ridurre la dose di metotressato somministrato in concomitanza senza che diminuisse l'effetto clinico; lo stesso è avvenuto con i corticosteroidi nel 29,9% dei pazienti.

La seguente figura 1 illustra la durata delle risposte ACR 20 registrate nello studio 3 per adalimumab. In questo studio, l'84,7% dei pazienti con risposte ACR 20 alla settimana 24 è stato in grado di mantenerla fino alla settimana 52.

Figura 1: Tassi di risposta ACR 20 per 52 settimane nello studio 3

Nello studio 4, i tassi di risposta ACR 20 di pazienti trattati con adalimu

Primärer Endpunkt in den Studien 1, 2 und 3 war der Prozentsatz Patienten, die in Woche 16 (Studie 1 und 2) oder in Woche 12 (Studie 3) eine Reduktion im PASI Score von mindestens 75% vom Basiswert (PASI 75) erreichten. Weiter wurden in den Psoriasis Studien 1–3 unter anderem PGA und andere PASI Werte untersucht.

mab, in combinazione con la terapia convenzionale, sono migliorati in misura statisticamente significativa rispetto ai pazienti trattati con placebo associato a terapia convenzionale (p<0,001).

In tutti e quattro gli studi, i pazienti trattati con adalimumab hanno avuto risposte ACR 20, ACR 50 e ACR 70 più rapide e frequenti rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nello studio 1 è stata evidenziata una differenza statisticamente significativa nelle risposte ACR 20 alla settimana 1 (visita basale dello studio) tra i pazienti trattati con adalimumab (26,0%) e quelli trattati con placebo (5,0%). Differenze statisticamente significative nelle risposte ACR 20 sono state osservate anche negli studi 2, 3 e 4 alla settimana 2 (visita basale dello studio) tra i pazienti trattati con adalimumab (rispettivamente 36,4%, 29,1% e 33,7%) e quelli trattati con placebo (rispettivamente 7,3%, 13,0% e 8,6%). Un andamento simile è stato osservato in tutti e quattro gli studi per il tempo trascorso prima di raggiungere i primi tassi di risposta ACR 50 e ACR 70.

Per alcuni pazienti, che non assumono metotressato in concomitanza, l'aumento della frequenza di somministrazione di adalimumab a 40 mg alla settimana potrebbe portare ulteriori benefici. Tale osservazione è stata confermata nel quadro di uno studio in aperto a lungo termine durante il quale la frequenza di somministrazione è stata aumentata da 40 mg ogni due settimane a 40 mg a settimana nei pazienti che rispondevano soltanto parzialmente al medicamento.

Nello studio 5, la terapia combinata con adalimumab e metotressato nei pazienti con artrite reumatoide precoce mai trattati in precedenza con metotressato, ha prodotto tassi di risposta ACR più rapidi e significativamente maggiori alla settimana 52 rispetto alla monoterapia con metotressato, con un tasso di risposta mantenuto fino alla settimana 104 (cfr. tabella 2).

Tabella 2: Risposte ACR nello studio 5 (in numero percentuale di pazienti)

* p<0,05, adalimumab/metotressato versus metotressato per ACR 20

* p<0,001, adalimumab/metotressato versus metotressato per ACR 50 e 70

Tutti i singoli criteri della risposta ACR sono migliorati alla settimana 52 con la terapia adalimumab/metotressato e il miglioramento è stato mantenuto fino alla settimana 104. Nel corso dello studio della durata di due anni, il 48,5% dei pazienti sottoposti a terapia combinata con adalimumab/metotressato ha evidenziato una risposta clinica significativa (ACR 70 per sei mesi) rispetto al 27,2% dei pazienti sottoposti a monoterapia con metotressato (p<0,001).

Tabella 3: Risposte DAS28 nello studio 5 con artrite reumatoide precoce

* p<0,001, adalimumab/metotressato versus metotressato

Risposta radiologica

Nello studio 3, in cui i pazienti trattati con adalimumab avevano una durata media dell'artrite reumatoide di circa 11 anni, il danno strutturale alle articolazioni è stato valutato radiograficamente ed espresso come variazione dell'Indice Totale di Sharp modificato (Total Sharp Score, TSS) e dei relativi componenti, ovvero gli indici di erosione e di riduzione della rima articolare (Joint Space Narrowing, JSN). È stata osservata una differenza statisticamente significativa dopo 6 mesi e mantenuta per 12 mesi in relazione alla variazione dell'Indice Totale di Sharp modificato e dell'indice di erosione. Dopo 52 settimane, i pazienti trattati con adalimumab/metotressato hanno mostrato un numero inferiore di alterazioni radiologiche rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo metotressato. Tale effetto di rallentamento della progressione del danno strutturale è stato mantenuto per 5 anni.

Dei pazienti originariamente trattati con 40 mg di adalimumab a settimane alterne, il 55% è stato valutato radiologicamente a 5 anni. L'effetto di rallentamento della progressione del danno strutturale è stato mantenuto e nel 50% di questi pazienti rimanenti la progressione del danno strutturale è stata bloccata completamente, come dimostra la variazione del TSS pari o inferiore a zero. I pazienti trattati con metotressato durante la fase in doppio cieco dello studio hanno mostrato una progressione minima del danno strutturale quando sono stati trattati con adalimumab durante la fase in aperto dello studio.

Tabella 4: Variazione radiografica dopo 12 mesi nello studio 3 con metotressato come trattamento di base

^a 40 mg somministrati a settimane alterne

^b sulla base dei valori medi misurati secondo il TSS

Nello studio 5 sull'artrite reumatoide precoce, i pazienti trattati con adalimumab hanno mostrato una durata media dell'artrite reumatoide inferiore a 9 mesi e non erano stati precedentemente trattati con metotressato. Il danno articolare strutturale è stato valutato radiologicamente ed espresso come variazione dell'Indice Totale di Sharp modificato. I risultati dopo la settimana 52 sono riportati nella tabella 5. Una variazione statisticamente significativa dell'Indice Totale di Sharp modificato e dell'indice di erosione è stata osservata alla settimana 52 e mantenuta fino alla settimana 104.

Tabella 5: Variazioni radiografiche medie alla settimana 52 nello studio 5

* Confronto tra adalimumab/metotressato e metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney

La percentuale di pazienti in cui non si è avuta progressione (aumento rispetto al valore basale dell'Indice Totale di Sharp modificato ≤0,5) è stata significativamente maggiore con la terapia combinata adalimumab/metotressato rispetto alla monoterapia con metotressato alla settimana 52 (rispettivamente 63,8% e 37,4%, p<0,001) e alla settimana 104 (rispettivamente 61,2% e 33,5%, p<0,001).

Nella fase di estensione in aperto dello studio 3, il 77% dei pazienti originariamente trattati con adalimumab è stato valutato radiograficamente a 2 anni. L'inibizione della progressione del danno strutturale è stata mantenuta. Il 54% dei pazienti esaminati non ha evidenziato alcuna progressione del danno strutturale, come confermato da una variazione del TSS pari o inferiore a 0.

Qualità della vita e funzionalità fisica

Per la valutazione della qualità di vita correlata allo stato di salute, che rappresentava un endpoint primario previsto dallo studio 3 dopo 52 settimane, è stato utilizzato l'indice di disabilità ottenuto attraverso il questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment Questionnaire - HAQ) in tutti e quattro gli studi, adeguati e ben controllati. In tutti e quattro gli studi, tutti gli schemi posologici/terapeutici con adalimumab hanno evidenziato miglioramenti maggiori, statisticamente significativi, dell'indice di disabilità dell'HAQ tra il valore basale e il mese 6 rispetto al placebo. Nello studio 3, il miglioramento medio (IC) dell'HAQ tra il basale e la settimana 52 è stato di -0,60 (-0,65, -0,55) nei pazienti trattati con adalimumab/metotressato e di -0,25 (-0,33, -0,17) nei pazienti trattati con placebo/metotressato (p<0,001). Nell'82% dei pazienti trattati con adalimumab/metotressato, per i quali è stato possibile ottenere un miglioramento dell'HAQ pari o superiore a 0,5 alla settimana 52, tale miglioramento è stato mantenuto fino al mese 60 del periodo di estensione in aperto.

Nello studio 5, lo studio controllato sul trattamento dell'artrite reumatoide precoce rispetto al metotressato, l'indice di disabilità valutato in base all'HAQ e la componente fisica dell'SF36 alla settimana 52 hanno evidenziato un miglioramento superiore (p<0,001) nella terapia combinata adalimumab/metotressato rispetto alla monoterapia con metotressato e tale miglioramento è stato mantenuto fino alla settimana 104.

È stata inoltre valutata la qualità di vita generale correlata allo stato di salute in tutti e quattro gli studi adeguati e ben controllati con l'ausilio del Short Form Health Survey (SF36 = analisi dello stato di salute in forma abbreviata). In tutti e quattro gli studi, miglioramenti maggiori, statisticamente significativi, dei punteggi riassuntivi per le componenti fisiche dell'SF36 sono stati osservati per tutte le posologie/frequenze di somministrazione di adalimumab rispetto al placebo, tra i valori basali e il mese 6, mantenuti fino alla settimana 52 nello studio 3. Anche i punteggi riassuntivi per le componenti mentali dell'SF36 negli studi 2 e 4 sono migliorati in misura statisticamente significativa con adalimumab rispetto al placebo al mese 6. I punteggi SF36 relativi a dolori e vitalità hanno evidenziato un miglioramento maggiore, statisticamente significativo, dal basale al mese 6 in tutti e quattro gli studi con il dosaggio di 40 mg di adalimumab a settimane alterne rispetto al placebo. Tali risultati sono stati confermati dai punteggi determinati nel quadro della Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT = valutazione funzionale relativa al trattamento della patologia cronica), che per tutti e tre gli studi esaminati hanno evidenziato una diminuzione statisticamente significativa del senso di affaticamento al mese 6, mantenuta fino alla settimana 52 nello studio 3. Il punteggio SF-36 è stato calcolato fino alla settimana 156 (3 anni) e il miglioramento è stato mantenuto durante l'intero periodo per i pazienti rimanenti nello studio.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIGp)

La sicurezza e l'efficacia di adalimumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, a gruppi paralleli, in 171 bambini (di età compresa tra i 4 ed i 17 anni) affetti da AIG poliarticolare. L'analisi è stata effettuata stratificando i pazienti in due gruppi, il gruppo trattato con metotressato (MTX) ed il gruppo non trattato con MTX. Ai pazienti sono state somministrate dosi costanti di FANS e/o di prednisone (≤0,2 mg/kg/die o un massimo di 10 mg/die). Nel corso della fase di induzione in aperto («open-label lead-in», OL LI), a tutti i pazienti sono stati somministrati 24 mg/m² di adalimumab fino ad una dose massima pari a 40 mg, a settimane alterne per 16 settimane. La distribuzione dei pazienti è riportata nella tabella 6.

Tabella 6: Distribuzione dei pazienti per età e dose di adalimumab somministrata nel corso della fase OL LI

I pazienti che avevano dimostrato una risposta ACR 30 pediatrica alla 16^a settimana sono stati randomizzati nella fase dello studio in doppio cieco (Double Blind = DB) ed hanno ricevuto adalimumab (24 mg/m² fino ad una dose singola massima di 40 mg) o placebo a settimane alterne per un periodo massimo di 32 settimane oppure fino alla riacutizzazione della malattia. I criteri di riacutizzazione della malattia sono stati definiti in base ad un peggioramento maggiore o uguale al 30% (≥30%) rispetto al valore basale di 3 o più dei 6 criteri principali dell'«ACR Paediatric core», alla presenza di 2 o più articolazioni attive, ed in base ad un miglioramento maggiore del 30% in non più di 1 dei 6 criteri suddetti. Dopo 32 settimane o nel momento in cui si è verificata la riacutizzazione della malattia, i pazienti sono stati ritenuti idonei per essere ammessi alla fase di estensione in aperto («Open-label extension», OLE).

Nella fase OL LI, il 94,1% dei pazienti (80 su 85) in terapia combinata con adalimumab e MTX e il 74,4% dei pazienti (64 su 86) in monoterapia con adalimumab ha ottenuto una risposta ACR 30 alla 16^a settimana. La tabella 7 mostra i risultati della fase in doppio cieco.

Tabella 7: Risposta pediatrica ACR 30 nello studio AIG

Risultati di efficacia

^a Le risposte Ped ACR 30/50/70 alla 48^a settimana sono risultate significativamente maggiori rispetto a quelle ottenute nei pazienti trattati con placebo

^b p=0,015

^c p=0,031

Tra coloro che alla 16^a settimana hanno risposto al trattamento (N=144), le risposte Ped ACR 30/50/70/90 sono state mantenute per un massimo di sei anni durante la fase OLE nei pazienti a cui è stato somministrato adalimumab nel corso di tutto lo studio. Complessivamente, 19 pazienti, di cui 11 appartenenti al gruppo di età al basale compresa tra 4 e 12 anni e 8 appartenenti al gruppo di età al basale compresa tra 13 e 17 anni, sono stati trattati per una durata pari o superiore a 6 anni.

Nella terapia combinata adalimumab e MTX le risposte complessive sono risultate migliori e meno pazienti hanno sviluppato anticorpi rispetto al trattamento con adalimumab somministrato in monoterapia. Prendendo in considerazione tali risultati, l'uso di adalimumab è raccomandato in associazione al MTX ed in monoterapia nei pazienti per i quali l'uso di MTX sia sconsigliato (cfr. «Posologia/impiego»).

Artrite psoriasica

L'efficacia di adalimumab è stata valutata in 413 pazienti. Nel corso dello studio principale sono stati trattati 313 pazienti adulti con artrite psoriasica di grado da moderato a severo che avevano una risposta inadeguata alla terapia con medicamenti antinfiammatori non steroidei. 158 dei pazienti trattati (50,5%) stavano assumendo metotressato al momento della randomizzazione. Adalimumab è stato somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne per un periodo di 24 settimane. Al termine degli studi, 383 pazienti sono stati inclusi in una fase di estensione in aperto ed hanno ricevuto adalimumab a settimane alterne. 382 dei pazienti inclusi sono stati trattati con adalimumab almeno all'inizio di questo studio di estensione. Per quanto riguarda i pazienti valutabili a 48 e 144 settimane, si rimanda a quanto esposto più avanti.

Risposta ACR e PASI

La tabella 8 mostra che adalimumab è risultato superiore al placebo relativamente a tutti i parametri di progressione della malattia misurati (p<0,001). Nei pazienti con artrite psoriasica sottoposti a terapia con adalimumab, l'effetto clinico si è manifestato al momento del primo controllo (2 settimane); l'effetto era significativo dopo 12 settimane ed è stato mantenuto durante le 24 settimane di trattamento.

I pazienti nei quali almeno il 3% della superficie corporea era interessato dalla psoriasi sono stati valutati in base al Psoriatic Area and Severity Index (PASI). Sulla base del PASI, in questi pazienti le lesioni cutanee correlate alla psoriasi sono migliorate rispetto al placebo.

Il tasso di risposta è risultato simile con il trattamento con o senza metotressato.

Le risposte ACR si sono mantenute durante la fase di estensione in aperto fino a 136 settimane.

Tabella 8: Risposte ACR e PASI in uno studio controllato con placebo in pazienti con artrite psoriasica (in numero percentuale di pazienti)

* p<0,001 per tutti i confronti tra adalimumab e placebo

Negli studi sull'artrite psoriasica sono state valutate le modifiche radiologiche. Sono state eseguite radiografie delle mani, dei polsi e dei piedi al basale ed alla settimana 24, durante la fase in doppio cieco dello studio quando i pazienti erano trattati con adalimumab o con placebo, ed alla settimana 48, quando tutti i pazienti erano trattati con adalimumab. È stato utilizzato l'Indice Totale di Sharp modificato (mTSS) che includeva le articolazioni distali interfalangee (cioè diverso dall'Indice Totale di Sharp utilizzato per l'artrite reumatoide).

Il trattamento con adalimumab, in confronto al trattamento con placebo, ha ridotto la percentuale di progressione del danno articolare periferico, come rilevato dalle variazioni dell'Indice Totale di Sharp modificato rispetto al basale di 0,8 ± 2,5 (media ± DS) nel gruppo placebo (alla settimana 24) rispetto a 0,0 ± 1,9 (p<0,001) nel gruppo adalimumab (alla settimana 48, N=133).

Nei pazienti trattati con adalimumab che non mostravano alcuna progressione del danno radiologico dal basale alla settimana 48 (N=102), l'84% ha continuato a non mostrare alcuna progressione del danno radiologico fino alla settimana 144.

Come valutato dall'HAQ Disability Index e dallo Short Form Health Survey (SF36), i pazienti trattati con adalimumab hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della funzionalità fisica alla settimana 24 rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Il miglioramento della funzionalità fisica si è mantenuto nella fase di estensione in aperto fino alla settimana 136.

Malattia di Crohn

La sicurezza e l'efficacia di una dose ripetuta di adalimumab sono state valutate in oltre 1500 pazienti con malattia di Crohn, da moderatamente a gravemente attiva (Crohn's Disease Activity Index = Indice di Attività della Malattia di Crohn (CDAI) ≥220 e ≤450) in studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo. È stata consentita la somministrazione concomitante di dosi costanti di aminosalicilati, corticosteroidi e/o agenti immunomodulatori e l'80% dei pazienti ha continuato ad assumere almeno uno di questi medicamenti.

L'induzione della remissione clinica (definita come CDAI <150) è stata valutata in due studi (CLASSIC I e GAIN). Nello studio CLASSIC I, 299 pazienti mai trattati con anti-TNF sono stati randomizzati a quattro gruppi di trattamento: il gruppo placebo è stato trattato con placebo alla settimana 0 e 2, il gruppo 160/80 è stato trattato con 160 mg di adalimumab alla settimana 0 e con 80 mg alla settimana 2, il gruppo 80/40 è stato trattato con 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2, ed il gruppo 40/20 è stato trattato con 40 mg alla settimana 0 e 20 mg alla settimana 2. Nello studio GAIN, 325 dei pazienti che sono diventati refrattari o si sono rivelati intolleranti ad infliximab sono stati randomizzati per ricevere 160 mg di adalimumab alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2 oppure placebo alla settimana 0 ed alla settimana 2.

Il mantenimento della remissione clinica è stato valutato nello studio CHARM. In questo studio, 854 pazienti hanno ricevuto in aperto 80 mg di adalimumab alla settimana 0 e 40 mg di adalimumab alla settimana 2. Alla settimana 4, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg di adalimumab a settimane alterne, 40 mg di adalimumab ogni settimana, oppure il placebo. La durata totale dello studio è stata pari a 56 settimane. I pazienti che hanno manifestato una risposta clinica (diminuzione dell'indice CDAI ≥70) alla settimana 4 sono stati stratificati e analizzati (separatamente da coloro che non hanno manifestato una risposta clinica alla settimana 4). È stata consentita una riduzione graduale della dose di corticosteroidi dopo la settimana 8.

Risultati clinici

Rispetto al placebo, una percentuale maggiore, statisticamente significativa, dei gruppi trattati con 160/80 mg di adalimumab ha ottenuto, nel quadro degli studi CLASSIC I e GAIN, l'induzione della remissione clinica alla settimana 4, indipendentemente dal fatto che i pazienti non avessero precedentemente ricevuto un trattamento con antagonisti del TNF o fossero già stati trattati con infliximab (cfr. tabella 9).

Tabella 9: Induzione della remissione e della risposta clinica (percentuale di pazienti)

Tutti i valori di p rappresentano i confronti a coppie delle percentuali di adalimumab rispetto al placebo.

* p<0,001

** p<0,01

Nello studio CHARM, il 58% (499/854) dei pazienti ha manifestato una risposta clinica alla settimana 4 ed è stato valutato nell'analisi primaria. Tra i pazienti che hanno manifestato una risposta clinica alla settimana 4, il 48% era stato esposto precedentemente a terapia con altri medicamenti antagonisti del TNF. Alle settimane 26 e 56, una percentuale maggiore, statisticamente significativa, dei gruppi sottoposti a terapia di mantenimento con adalimumab, che avevano manifestato una risposta clinica alla settimana 4, ha raggiunto una remissione clinica rispetto al gruppo sottoposto a terapia di mantenimento con placebo. Inoltre, è stato osservato che nei gruppi sottoposti a terapia di mantenimento con adalimumab, la percentuale di pazienti, che avevano ricevuto un trattamento concomitante con corticosteroidi al basale e che hanno evidenziato una remissione clinica nelle settimane 26 e 56, è aumentata in misura statisticamente significativa rispetto ai pazienti sottoposti a terapia di mantenimento con placebo, ed ha potuto interrompere l'impiego di corticosteroidi per almeno 90 giorni (cfr. tabella 10).

Un'analisi post hoc indica che i ricoveri ospedalieri e gli interventi chirurgici intraddominali correlati alla malattia si erano ridotti in misura statisticamente significativa con adalimumab rispetto al placebo nella fase degli studi in doppio cieco.

Tabella 10: Mantenimento della remissione e della risposta clinica (in percentuale di pazienti)

* p<0,001 per adalimumab vs. placebo (comparazione appaiata delle percentuali)

** p<0,002 per adalimumab vs. placebo (comparazione appaiata delle percentuali)

^a di coloro che sono stati trattati con corticosteroidi al basale

I risultati illustrati nella tabella 10 relativi alla remissione clinica sono rimasti relativamente costanti a prescindere dall'esposizione precedente a medicamenti anti-TNF.

Tra i pazienti che hanno manifestato una risposta alla settimana 4 e che nel corso dello studio hanno raggiunto la remissione, i pazienti sottoposti a terapia di mantenimento con adalimumab hanno mantenuto tale remissione per un periodo significativamente più lungo rispetto ai pazienti in terapia di mantenimento con placebo (cfr. figura 2).

Figura 2: Giorni con remissione clinica nei pazienti che hanno raggiunto una remissione clinica nello studio CHARM (popolazione ITT, Intention-To-Treat)

Tra i pazienti che non hanno evidenziato una risposta alla settimana 4, il 43% dei pazienti trattati con terapia di mantenimento a base di adalimumab ha manifestato una risposta entro la settimana 12 rispetto al 30% dei pazienti trattati con terapia di mantenimento a base di placebo. Tali risultati suggeriscono che alcuni pazienti che non hanno manifestato una risposta entro la settimana 4 possono trarre giovamento dalla terapia di mantenimento continuata fino alla settimana 12. La terapia proseguita oltre le 12 settimane non ha portato ad un numero significativamente più elevato di risposte (cfr. «Posologia/impiego»).

117/276 pazienti dello studio CLASSIC I e 272/777 pazienti degli studi GAIN e CHARM sono stati seguiti per almeno 3 anni di terapia con adalimumab in uno studio di estensione in aperto. Rispettivamente 88 e 189 pazienti hanno continuato a mantenere la remissione clinica a 3 anni. La risposta clinica (CR-100) è stata mantenuta rispettivamente in 102 e 233 pazienti.

Nello studio M05-769 (EXTEND) endoscopico, randomizzato, controllato con placebo, sono stati esaminati 135 pazienti aventi come endpoint primario la guarigione della mucosa (definita come scomparsa delle ulcerazioni della mucosa). Dopo una fase di induzione con adalimumab di 4 settimane i pazienti sono stati randomizzati. Alla settimana 12, il 27,4% dei pazienti trattati con adalimumab ha manifestato guarigione della mucosa rispetto al 13,1% dei pazienti trattati con placebo (p=0,056); alla settimana 52 il 24,2% dei pazienti trattati con adalimumab ha evidenziato guarigione della mucosa rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo (p<0,001).

Esiti riferiti dai pazienti/Patient-Reported Outcomes

Negli studi CLASSIC I e GAIN, alla settimana 4 era stato raggiunto un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio totale del questionario IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire = IBDQ) nei pazienti randomizzati ad adalimumab 160/80 mg rispetto al placebo. Rispetto al gruppo placebo, nello studio CHARM è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio totale IBDQ per i gruppi trattati con adalimumab rispetto al basale alle settimane 26 e 56.

Qualità della vita e funzionalità fisica

La qualità di vita correlata allo stato di salute e la funzionalità fisica sono state valutate nello studio sull'artrite psoriasica attraverso il questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment Questionnaire - HAQ). I pazienti trattati con adalimumab hanno evidenziato miglioramenti maggiori, statisticamente significativi, dell'indice di disabilità dell'HAQ tra il valore basale e la 24^a settimana rispetto ai pazienti trattati con placebo.

I risultati dello Short Form Health Survey (SF36) confermano tali esiti con valori statisticamente significativi del Physical Component Summary (PCS) Score e degli indici di attività fisica, di dolore e dello stato di benessere.

Colite ulcerosa

La sicurezza e l'efficacia sono state valutate in pazienti adulti affetti da colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo (punteggio Mayo da 6 a 12 con sottopunteggio endoscopico da 2 a 3) in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. Era consentita la somministrazione concomitante di aminosalicilati, glucocorticoidi e/o agenti immunomodulatori per il trattamento cronico.

L'induzione della remissione clinica (definita come punteggio Mayo ≤2 con nessun sottopunteggio >1) è stata valutata in 390 pazienti mai trattati con un anti-TNF, che alla settimana 0 e alla settimana 2 hanno ricevuto placebo o adalimumab 160 mg/80 mg o adalimumab 80 mg/40 mg, seguiti da placebo o 40 mg di adalimumab alla settimana 4 e alla settimana 6. Durante la successiva fase di mantenimento, tutti i pazienti hanno ricevuto 40 mg di adalimumab a settimane alterne.

Alla settimana 8, con una dose di induzione di 160 mg/80 mg di adalimumab è stata ottenuta una remissione clinica nel 18% dei pazienti in trattamento con adalimumab rispetto al 9% dei pazienti trattati con placebo (p=0,031). Non è stata osservata alcuna superiorità statisticamente significativa di adalimumab (10%, p=0,833) con la dose di induzione di 80 mg/40 mg.

L'efficacia durante la fase di induzione e mantenimento (52 settimane totali) è stata confrontata in 248 pazienti trattati con 160 mg/80 mg/40 mg a settimane alterne rispetto a 246 pazienti in trattamento con placebo. Alla settimana 8 e alla settimana 52, il 16,5% (p=0,019) e il 17,3% (p=0,004) dei pazienti in trattamento con adalimumab era in remissione rispetto al 9,3% e all'8,5% dei pazienti trattati con placebo. Le percentuali di risposta, remissione e guarigione sostenuta della mucosa sono riassunte nella tabella 11.

Tabella 11: Risposta, remissione e guarigione sostenuta della mucosa nello studio UC-II

Percentuale di pazienti (intervallo di confidenza al 95%)

^a Intervallo di confidenza per la proporzione basato sull'approssimazione normale della distribuzione binomiale

La remissione clinica è definita da un punteggio Mayo ≤2 con nessun sottopunteggio >1

* p<0,05 per adalimumab versus placebo

** p<0,001 per adalimumab versus placebo

La guarigione della mucosa è definita da un sottopunteggio endoscopico pari a 0 o 1.

La risposta è definita come una riduzione rispetto al basale del punteggio Mayo ≥3 punti e ≥30% e una diminuzione del sottopunteggio di sanguinamento rettale [RBS] di 0 o 1 o la sua riduzione di ≥1 punto rispetto al basale.

Dei 125 pazienti che avevano risposto alla settimana 8, 59 (47%) continuavano a mostrare una risposta alla settimana 52, 36 (29%) erano in remissione, 51 (41%) manifestavano guarigione della mucosa, e 18 (20% dei 90 pazienti che avevano mostrato una risposta alla settimana 8 e che erano in trattamento con steroidi al basale) erano in remissione senza uso di steroidi per ≥90 giorni.

Nell'analisi complessiva di entrambi gli studi UC è stata osservata una diminuzione statisticamente significativa dei tassi di ospedalizzazione per tutte le cause e correlati alla colite ulcerosa.

Circa il 40% dei pazienti arruolati nello studio UC II aveva fallito il precedente trattamento a base di anti-TNF con infliximab. L'efficacia di adalimumab in quei pazienti si è dimostrata ridotta rispetto a quella mostrata dai pazienti non precedentemente trattati con anti-TNF. In questo sottogruppo, il 10% del braccio adalimumab e il 3% del braccio placebo ha raggiunto la remissione (p=0,039) alla settimana 52.

I pazienti arruolati negli studi UC-I e UC-II hanno avuto la possibilità di entrare in uno studio di estensione in aperto a lungo termine (UC-III). Dopo 3 anni di terapia a base di adalimumab, il 75% (301/402) ha continuato ad essere in remissione clinica in accordo al punteggio Mayo parziale.

Un miglioramento della qualità della vita, misurato dal punteggio totale del questionario IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), è stato ottenuto alla settimana 52 rispetto al placebo (p=0,007).

Spondilite anchilosante (morbo di Bechterew)

L'efficacia di 40 mg di adalimumab somministrati per via sottocutanea a settimane alterne a 393 pazienti affetti da spondilite anchilosante attiva (attività della malattia [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] >4 (in cui il punteggio basale medio è risultato pari a 6,3 sia nel gruppo adalimumab che nel gruppo placebo), che hanno sviluppato una risposta inadeguata alle terapie convenzionali, è stata studiata nel corso di 2 studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo della durata di 24 settimane. 79 pazienti (20,1%) sono stati trattati con terapia concomitante con DMARD e 37 pazienti (9,4%) con glucocorticoidi. Il periodo condotto in cieco è stato seguito da un periodo in aperto durante il quale i pazienti hanno ricevuto 40 mg di adalimumab a settimane alterne per via sottocutanea per un periodo di tempo aggiuntivo fino a 28 settimane.

Nello studio più ampio in cui sono stati analizzati 315 pazienti, i risultati hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dei segni e dei sintomi della spondilite anchilosante nei pazienti trattati con adalimumab rispetto ai pazienti trattati con placebo. La risposta significativa è stata osservata per la prima volta alla settimana 2 ed è stata mantenuta fino alla settimana 24.

I tassi di risposta secondo l'Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) 20/50/70 sono stati raggiunti alla settimana 12 nel 58%, 38% e 23% dei pazienti in trattamento con adalimumab rispetto al 21%, 10% e 5% dei pazienti trattati con placebo (p<0,001 adalimumab vs. placebo). Una risposta pressoché analoga è stata osservata alla settimana 24.

Come osservato con BASDAI, il trattamento con adalimumab ha comportato un miglioramento dei segni e sintomi. Nel 45% dei pazienti trattati con adalimumab alla settimana 12 è stata raggiunta una riduzione di almeno il 50% dei valori basali di BASDAI rispetto al 16% dei pazienti trattati con placebo (p<0,01). Risultati simili sono stati osservati alla settimana 24.

Inoltre, la deviazione media dal valore basale per la proteina C reattiva (PCR) alla settimana 12 è risultata maggiore nel trattamento con adalimumab (-1,3 mg/dl) rispetto al placebo (-0,1 mg/dl), (p<0,001).

Risultati simili (non tutti statisticamente significativi) sono stati osservati in uno studio più piccolo, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 82 pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante attiva.

Negli studi sulla spondilite anchilosante, i risultati riferiti dai pazienti sono stati valutati utilizzando il Generic Health Status Questionnaire Short Form-36 (SF-36) e il Disease Specific Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL). I pazienti trattati con adalimumab hanno evidenziato miglioramenti più significativi dell'ASQoL e delle «componenti fisiche» dell'SF-36 alla settimana 12 rispetto ai pazienti del gruppo placebo e detti miglioramenti sono stati mantenuti fino alla settimana 24.

Psoriasi

L'efficacia e la sicurezza di adalimumab sono state valutate in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati condotti su oltre 1'600 pazienti affetti da psoriasi a placche cronica da moderata a severa, di età ≥18 anni e per i quali era indicata una terapia sistemica o una fototerapia.

Nello studio 1 sono stati valutati 1212 pazienti affetti da psoriasi a placche cronica con coinvolgimento cutaneo (Body Surface Area, BSA) ≥10% e Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥12 in tre periodi di trattamento. Nel corso del periodo A, ai pazienti è stato somministrato per via sottocutanea placebo o adalimumab ad una dose iniziale pari a 80 mg alla settimana 0, seguita da 40 mg di adalimumab a settimane alterne, ad iniziare dalla settimana 1. Dopo 16 settimane di terapia, i pazienti che alla settimana 16 hanno ottenuto almeno una risposta PASI 75, definita come un miglioramento del punteggio PASI pari ad almeno il 75% rispetto al valore basale, sono stati ammessi al periodo B di estensione in aperto ed hanno ricevuto 40 mg di adalimumab a settimane alterne. Dopo 17 settimane di terapia in aperto, i pazienti che hanno mantenuto almeno una risposta PASI 75 alla settimana 33 e che nel corso del periodo di trattamento A avevano ricevuto la terapia attiva sono stati randomizzati al periodo C e hanno ricevuto 40 mg di adalimumab o placebo a settimane alterne, per un ulteriore periodo di 19 settimane. In tutti i gruppi di trattamento, il punteggio PASI medio al basale è risultato pari a 18,9. Il valore basale relativo al Physician's Global Assessment (PGA) per tutti i gruppi variava da «moderato» (52,6%) a «severo» (41,3%) fino a «molto severo» (6,1%).

Lo studio 2 ha confrontato l'efficacia e la sicurezza di adalimumab rispetto al metotressato e al placebo in 271 pazienti affetti da psoriasi a placche cronica con un BSA del 10% e PASI ≥10. Per 16 settimane, i pazienti hanno ricevuto placebo, metotressato (7,5-20 mg) o una dose iniziale di 80 mg di adalimumab per via sottocutanea alla settimana 0, seguita da 40 mg di adalimumab a settimane alterne a partire dalla settimana 1. In tutti i gruppi di trattamento, il punteggio PASI medio al basale è risultato pari a 19,7. Il valore basale relativo al PGA per tutti i gruppi variava da «lieve» (0,4%), a «moderato» (47,8%), «severo» (45,6%) fino a «molto severo» (6,3%).

1469 pazienti di studi di fase II e fase III sono stati arruolati in uno studio di estensione in aperto in tre fasi con una fase di continuazione della terapia (104–252 settimane), una fase di interruzione della terapia (fino alla recidiva o per un massimo di 52 settimane) e una nuova fase di ulteriore trattamento (16 settimane).

Nello studio 3 sono stati valutati 148 pazienti affetti da psoriasi a placche cronica con BSA ≥5% per almeno 1 anno. I pazienti hanno ricevuto placebo o una dose iniziale di 80 mg di adalimumab alla settimana 0, seguita da 40 mg di adalimumab a settimane alterne a partire dalla settimana 1 o una dose iniziale di 80 mg di adalimumab alla settimana 0, seguita da 40 mg di adalimumab ogni settimana a partire dalla settimana 1.

Risultati clinici

L'endpoint primario negli studi 1, 2 e 3 era rappresentato dalla percentuale di pazienti che hanno ottenuto una riduzione del punteggio PASI di almeno il 75% rispetto al valore basale (PASI 75) alla settimana 16 (studi 1 e 2) o alla settimana 12 (studio 3). Inoltre, negli studi 1-3 sulla psoriasi sono stati fra l'altro studiati i valori PGA e altri valori PASI.

Studio 1: oltre all'endpoint primario summenzionato, lo studio 1 aveva come secondo endpoint primario la perdita di risposta adeguata dopo la settimana 33 e alla o prima della settimana 52. La perdita di risposta adeguata era definita da una risposta <PASI 50 rispetto al valore basale con un aumento minimo di 6 punti del punteggio PASI relativo alla settimana 33.

Dati controllati sulla terapia con adalimumab rispetto al placebo sono disponibili per una durata di 52 settimane. In uno studio comparativo controllato con placebo, condotto su pazienti che avevano evidenziato una scomparsa sostenuta dei disturbi fino a 33 settimane con il trattamento con adalimumab, il 95,1% dei pazienti ulteriormente trattati con adalimumab fino alla settimana 52 non ha avuto recidive, rispetto al 71,6% dei pazienti trattati con placebo (ossia dopo l'interruzione del trattamento con adalimumab alla settimana 33).

Tra i pazienti in cui si è verificata la «perdita di risposta adeguata» dopo la ri-randomizzazione per ricevere placebo, e che sono stati successivamente arruolati nello studio d'estensione in aperto, il 38% (25/66) ed il 55% (36/66) sono riusciti ad ottenere una risposta PASI 75 rispettivamente dopo 12 e 24 settimane di terapia attiva.

Tale risposta tardiva dopo la recidiva è probabilmente associata a un'evoluzione grave della psoriasi in questo sottogruppo di pazienti.

Negli studi 1 e 2 sulla psoriasi, un numero maggiore di pazienti trattati con adalimumab ha ottenuto alla settimana 16 una riduzione almeno del 75% del valore basale PASI rispetto ai pazienti trattati con placebo. Anche altri parametri clinicamente rilevanti, inclusi PASI 100 (p. es., scomparsa totale delle manifestazioni cutanee della psoriasi) e PGA «remissione totale della malattia o persistenza di malattia minima» sono migliorati rispetto al placebo.

Studio 2: nello studio 2 sulla psoriasi, i pazienti trattati con adalimumab hanno evidenziato risultati migliori in relazione a PASI 75, PASI 100 e PGA «remissione totale della malattia o persistenza di malattia minima» rispetto ai pazienti in trattamento con metotressato.

Tabella 12: Studio 1 sulla psoriasi

Efficacia alla settimana 16 (% di pazienti)

^a p<0,001, adalimumab vs. placebo

Tabella 13: Studio 2 sulla psoriasi

Efficacia alla settimana 16 (% di pazienti)

^a p<0,001, adalimumab vs. placebo

^b p<0,001 adalimumab vs. metotressato

Studio di estensione: durante lo studio 1 sulla psoriasi, un totale di 233 pazienti, che avevano ottenuto una risposta PASI 75 alla settimana 16 e alla settimana 33, hanno ricevuto la terapia con adalimumab fino alla settimana 52, ed hanno continuato la somministrazione di adalimumab nello studio di estensione in aperto. In questi pazienti, le percentuali di risposta PASI 75 e PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima sono state rispettivamente il 74,7% e il 59,0%, dopo un ulteriore periodo di 108 settimane di terapia somministrata in aperto (per un totale di 160 settimane). In un'analisi eseguita con il metodo Non Responder Imputation su tutti i pazienti che avevano interrotto lo studio per effetti collaterali o per mancanza di efficacia o che avevano aumentato la posologia e che, per tali motivi, erano stati considerati «non rispondenti» alla terapia, le percentuali di risposta PASI 75 e PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima, sono state rispettivamente del 69,6% e del 55,7%, dopo un ulteriore periodo di 108 settimane di terapia somministrata in aperto (per un totale di 160 settimane).

Un totale di 347 pazienti, caratterizzati da una risposta stabile alla terapia, ha preso parte ad uno studio di estensione per la valutazione degli effetti della sospensione e della ripresa del trattamento. Durante il periodo di sospensione della terapia, i sintomi della psoriasi si sono ripresentati nel 54,2% (188/347) dei pazienti in un periodo medio di circa 5 mesi (progredendo fino ad uno stadio PGA «moderato» o peggiore). Nessuno di questi pazienti ha manifestato fenomeni di rebound durante il periodo di sospensione del trattamento. Complessivamente, il 76,5% dei pazienti (218/285) che erano entrati nella fase di ri-trattamento aveva ottenuto una risposta PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima dopo 16 settimane di terapia, indipendentemente dal fatto di aver avuto o meno una riacutizzazione della malattia durante il periodo di sospensione del medicamento (rispettivamente il 69,1% [123/178] e 88,8% [95/107]). Durante la ripresa del trattamento è stato osservato un profilo di sicurezza del tutto simile a quello osservato durante il periodo precedente alla sospensione della terapia.

Studio 3: i risultati dello studio 3 sulla psoriasi confermano l'efficacia rilevata negli studi 1 e 2.

I pazienti dello studio 1, che presentavano un tasso di risposta PASI 75 e che alla settimana 33 erano stati nuovamente randomizzati al gruppo adalimumab, hanno evidenziato una perdita di risposta adeguata prima della o alla settimana 52 inferiore rispetto ai pazienti ri-randomizzati al gruppo placebo (4,9% vs. 28,4%, p<0,001).

Nei pazienti di uno studio di estensione in aperto che avevano subito un fallimento secondario del trattamento, cioè non avevano più una risposta PASI 50 rispetto al basale dopo aver ottenuto in precedenza almeno una risposta parziale, e nei quali la dose di 40 mg ogni due settimane è stata aumentata a 40 mg settimanali, è stata osservata una risposta PASI 75 nel 28,3% (63/223) e nel 39,5% (88/223) rispettivamente alla settimana 12 e 24.

Qualità della vita

Gli esiti riferiti dai pazienti (Patient reported Outcomes, PRO) sono stati valutati sulla base di diversi parametri. La qualità della vita è stata determinata negli studi 1 e 2 sulla base del Dermatology Life Quality Index (DLQI) specifico per la malattia. Nello studio 1, alle settimane 4 e 16 i pazienti in trattamento con adalimumab hanno presentato dei miglioramenti in relazione al punteggio totale DLQI, alla gravità della malattia, ai dolori e al prurito rispetto ai pazienti trattati con placebo. I risultati DLQI sono stati mantenuti fino alla settimana 52.

Nello studio 2, alla settimana 16 i pazienti trattati con adalimumab hanno presentato miglioramenti in relazione al punteggio totale DLQI, alla gravità della malattia e al prurito rispetto ai pazienti trattati con placebo o con metotressato e miglioramenti clinicamente significativi per quanto concerne il dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo.

La qualità della vita generale correlata allo stato di salute è stata valutata mediante il questionario Short Form Health Survey (SF-36) nello studio 1. I pazienti trattati con adalimumab hanno presentato un miglioramento significativamente maggiore in relazione ai punteggi SF-36 Physical Component Summary (PCS) e Mental Component Summary (MCS).

Psoriasi nei bambini e negli adolescenti

L'efficacia di adalimumab è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato su 114 pazienti pediatrici a partire dai 4 anni di età, affetti da psoriasi cronica a placche grave e per i quali la terapia topica e l'elioterapia o la fototerapia si erano rivelate insufficienti (la psoriasi a placche cronica grave è definita da un PGA ≥4 o da un coinvolgimento della BSA >20% o da un coinvolgimento della BSA >10% con lesioni molto spesse o da un PASI ≥20 o ≥10 con un coinvolgimento clinicamente significativo del viso, dell'area genitale o delle mani/piedi).

I pazienti hanno ricevuto adalimumab 0,8 mg/kg a settimane alterne (fino a 40 mg), 0,4 mg/kg a settimane alterne (fino a 20 mg) o metotrexato 0,1-0,4 mg/kg una volta alla settimana per via orale (fino a 25 mg). Non è stato effettuato alcun confronto con MTX somministrato per via sottocutanea a dosi più elevate.

La distribuzione per età dei pazienti è riportata nella tabella 14.

Tabella 14: Distribuzione dei pazienti per fascia d'età (pazienti assegnati in modo casuale al trattamento con adalimumab 0,8 mg/kg ogni due settimane)

17 (45%) dei pazienti avevano ricevuto in precedenza una terapia sistemica (etanercept e/o agenti non biologici, tra cui acitretina, ciclosporina, metotrexato e altri). I pazienti che non hanno risposto a precedenti terapie con metotrexato sono stati esclusi da questo studio.

Gli endpoint primari corrispondevano a un PASI 75 e a un PGA «libero da»/«minimo». Alla settimana 16 un numero maggiore di pazienti randomizzati al gruppo adalimumab 0,8 mg/kg aveva una maggiore evidenza di efficacia rispetto a quelli randomizzati al gruppo MTX.

Tabella 15: Risultati di efficacia alla settimana 16 nella psoriasi pediatrica a placche

Non ci sono dati comparativi con il metotrexato oltre le 16 settimane.

I pazienti che hanno raggiunto PASI 75 e una PGA definita «libera da» o «minima» hanno interrotto il trattamento per un massimo di 36 settimane. Questi pazienti sono stati osservati per la comparsa di una recidiva (perdita di risposta alla PGA). Il trattamento dei pazienti è stato quindi ripreso per altre 16 settimane con 0,8 mg di adamulimab per kg ogni due settimane. I tassi di risposta osservati dopo la ripresa del trattamento sono stati: 78,9% (15 su 19) dei pazienti con risposta PASI 75 e 52,6% (10 su 19) dei pazienti con punteggio PGA «libero da» o «minimo».

Nella fase di prosecuzione in aperto dello studio la risposta PASI 75 e la PGA, definita come «libera da» o «minima», sono state mantenute per altre 52 settimane. Non sono stati riscontrati nuovi risultati sulla sicurezza.

Idrosadenite suppurativa

La sicurezza e l'efficacia di adalimumab sono state valutate in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e in uno studio di estensione in aperto, su 727 pazienti adulti affetti da idrosadenite suppurativa di grado da moderato a severo, che presentavano una controindicazione, una risposta inadeguata o un'intolleranza a una terapia antibiotica sistemica e che avevano uno Stadio Hurley II o III della malattia con almeno 3 ascessi o noduli infiammatori.

Due studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (HS-I e II) condotti su un totale di 633 pazienti adulti includevano ognuno un periodo iniziale di trattamento in doppio cieco di 12 settimane (periodo A) e un successivo periodo di trattamento in doppio cieco di 24 settimane (periodo B). Nel periodo A, i pazienti hanno ricevuto adalimumab (160 mg alla settimana 0, 80 mg alla settimana 2 e 40 mg ogni settimana a partire dalla settimana 4 fino alla settimana 11) o placebo. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti che avevano ricevuto adalimumab nel periodo A sono stati ri-randomizzati nel periodo B ad adalimumab 40 mg ogni settimana, adalimumab 40 mg a settimane alterne o placebo fino alla settimana 35. I pazienti che avevano ricevuto placebo nel periodo A, sono stati randomizzati a ricevere adalimumab 40 mg ogni settimana nel periodo B (HS-I) o placebo (HS-II).

Nello studio HS-II è stato consentito un trattamento concomitante con antibiotici orali.

I pazienti dei due studi HS hanno potuto partecipare a uno studio di estensione in aperto, durante il quale è stato somministrato adalimumab 40 mg ogni settimana. L'esposizione media in tutta la popolazione trattata con adalimumab è stata di 762 giorni. Durante tutti e 3 gli studi, i pazienti hanno usato tutti i giorni una soluzione di lavaggio antisettica topica.

Efficacia clinica

La riduzione delle lesioni infiammatorie e la prevenzione del peggioramento degli ascessi e delle fistole drenanti sono state valutate mediante l'Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR; una riduzione di almeno il 50% della conta totale di ascessi e noduli infiammatori senza aumento della conta degli ascessi né di fistole drenanti rispetto al valore basale).

Alla settimana 12, in entrambi gli studi (HS-I e II) una percentuale significativamente superiore di pazienti trattati con adalimumab ha raggiunto una risposta HiSCR rispetto al placebo, mentre nello studio HS-II una percentuale significativamente superiore di pazienti ha mostrato una diminuzione rilevante del dolore cutaneo associato all'idrosadenite suppurativa (cfr. tabella 16). I pazienti trattati con adalimumab presentavano inoltre un rischio significativamente ridotto di riacutizzazione della malattia durante le 12 settimane iniziali di trattamento.

Tabella 16: Studi HS I e II – efficacia alla settimana 12

* P<0,05, *** P<0,001, adalimumab vs. placebo

^a Tra tutti i pazienti randomizzati.

Nei pazienti che avevano ricevuto adalimumab ogni settimana, la percentuale totale di HiSCR è stata mantenuta fino alla settimana 96.

Uveite

La sicurezza e l'efficacia di adalimumab sono state studiate in due studi randomizzati, controllati verso placebo, in doppio cieco (studio UV 1 (M10-877) e studio UV 2 (M10-880)) per un periodo massimo di 80 settimane in pazienti adulti con uveite intermedia, uveite posteriore o panuveite non infettiva (anche «uveite non infettiva della parte posteriore dell'occhio»). Sono stati esclusi i pazienti con uveite anteriore isolata. I pazienti hanno ricevuto placebo o adalimumab ad una dose iniziale di 80 mg, e dalla settimana successiva una dose di 40 mg ogni due settimane.

Era consentita la terapia concomitante con un immunosoppressore convenzionale (ciclosporina A, metotrexato, micofenolato mofetile, azatioprina, tacrolimus) a posologia stabile. Endpoint primario d'efficacia di entrambi gli studi era il «tempo al fallimento del trattamento». Per fallimento del trattamento è stato definito un endpoint combinato con le componenti seguenti: 1) alterazioni infiammatorie dei vasi corioretinici e/o dei vasi retinici, 2) grado delle cellule della camera anteriore, 3) grado di annebbiamento del corpo vitreo (vitreous haze) e 4) massima acuità visiva corretta (BCVA).

Lo studio UV 1 ha valutato 217 pazienti con uveite attiva nonostante il trattamento con corticosteroidi (prednisone orale ad una dose di 10-60 mg/die). Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose standardizzata di prednisone pari a 60 mg/die all'ingresso nello studio, seguita da un programma obbligatorio di riduzione della dose fino all'interruzione completa dei corticosteroidi entro la settimana 15.

Lo studio UV 2 ha valutato 226 pazienti con uveite inattiva che ad inizio dello studio necessitavano di trattamento cronico con corticosteroide (prednisone orale 10-35 mg/die) per controllare la malattia. Il medicamento in studio è stato iniziato proseguendo la dose di corticosteroide stabilita, seguita da un programma obbligatorio di riduzione della dose fino all'interruzione completa dei corticosteroidi entro la settimana 19.

Risposta clinica

I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato un «tempo al primo fallimento del trattamento» più lungo e statisticamente significativo nei pazienti trattati con adalimumab rispetto a quelli trattati con placebo (cfr. tabella 17). I due studi hanno dimostrato anche un effetto precoce e prolungato di adalimumab relativamente al ritardo del primo fallimento del trattamento rispetto al placebo (cfr. figura 3).

Tabella 17: Tempo al primo fallimento del trattamento negli studi UV 1 e 2

Nota: il fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 6 (studio UV 1) oppure alla o dopo la settimana 2 (studio UV 2) è stato valutato come evento. Le interruzioni per motivi diversi dal fallimento del trattamento sono state censurate al momento dell'interruzione.

^a HR di adalimumab vs. placebo dalla regressione proporzionale dei rischi con il trattamento come fattore.

^b Valore p bilaterale dal test dei ranghi logaritmici.

^c n.v. = non valutabile. Meno della metà dei pazienti in questione ha avuto un evento durante le 80 settimane della durata dello studio.

Figura 3: Curve di Kaplan-Meier del tempo fino al primo fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 6 (studio UV 1) oppure alla o dopo la settimana 2 (studio UV 2)

Un'analisi di sensibilità dell'endpoint primario, nella quale i pazienti che avevano interrotto anticipatamente e quelli che avevano assunto in concomitanza corticosteroidi senza che ciò fosse consentito erano conteggiati tra i «fallimenti del trattamento», ha evidenziato un forte effetto del trattamento a favore di adalimumab (UV I: HR=0,66, IC 95% 0,48-0,88, p=0,005; UV II: HR=0,59, IC 95% 0,42-0,81, p=0,001).

Nei due studi tutte le componenti dell'endpoint primario hanno contribuito insieme alla differenza complessiva tra il gruppo adalimumab e il gruppo placebo.

Nello studio UV 1 sono state osservate differenze statisticamente significative a favore di adalimumab relativamente alla variazione del numero delle cellule nella camera anteriore, al grado di annebbiamento del corpo vitreo e al visus (logMAR BCVA) (variazione media del miglior valore prima della settimana 6, analisi LOCF; valori p: 0,011; <0,001 e 0,003).

Lo studio UV II andava nella stessa direzione senza raggiungere rilevanza statistica.

Nello studio UV I l'andamento medio del grado delle cellule della camera anteriore, del grado di annebbiamento del corpo vitreo e del visus (logMAR BCVA) è migliorato allo stesso modo nei due gruppi di trattamento nelle prime 4-6 settimane di trattamento con riduzione graduale del corticosteroide concomitante; successivamente è stato osservato un aumento minore dell'entità dell'infiammazione e una minore perdita di acuità visiva con adalimumab rispetto al placebo. Anche nello studio UV II è stato osservato un minore aumento dell'entità dell'infiammazione e una minore perdita di acuità visiva rispetto al placebo.

46 dei 417 partecipanti ammessi allo studio di proseguimento a lungo termine, non controllato, degli studi UV I e UV II sono stati ritenuti non idonei (ad es. sviluppo di complicazioni secondarie di retinopatia diabetica, intervento di cataratta o vitrectomia) e sono stati esclusi dall'analisi d'efficacia primaria. Dei 371 pazienti rimasti, 276 pazienti valutabili hanno portato a termine il trattamento con adalimumab in aperto fino alla settimana 78. In base ai dati rilevati 222 pazienti (80,4%) che assumevano steroidi in concomitanza con dose giornaliera ≤7,5 mg hanno raggiunto il controllo della malattia (nessuna lesione infiammatoria attiva, grado delle cellule della camera anteriore ≤0,5+, grado di annebbiamento del corpo vitreo ≤0,5+), mentre 184 pazienti (66,7%) hanno ottenuto il controllo della malattia senza assumere steroidi. Alla settimana 78 nell'88,4% degli occhi la BCVA era migliorata o rimasta inalterata (diminuzione di <5 lettere). Dei pazienti che hanno terminato lo studio prima della settimana 78, l'11% ha interrotto la partecipazione per eventi indesiderati e il 5% per risposta insufficiente al trattamento con adalimumab.

Qualità della vita

Nello studio UV 1 il trattamento con adalimumab ha prodotto il mantenimento della funzionalità visus-dipendente e della qualità di vita legata allo stato di salute (valutata in base al NEI VFQ-25).

Assorbimento

Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg, l'assorbimento del principio attivo adalimumab è stato lento. I picchi di concentrazione sierica sono stati raggiunti circa 5 giorni dopo la somministrazione. La biodisponibilità media assoluta di adalimumab rilevata nei tre studi dopo la somministrazione di una dose sottocutanea unica di 40 mg è stata del 64%. Dopo dosi endovenose singole da 0,25 a 10 mg/kg, le concentrazioni sono state pressoché proporzionali alla dose.

In seguito a somministrazione sottocutanea di 40 mg di adalimumab ogni due settimane in pazienti con artrite reumatoide, si può supporre l'accumulo di adalimumab, sulla base dell'emivita, con concentrazioni medie allo stato stazionario di circa 5 μg/ml (senza somministrazione concomitante di metotressato) o 8–9 μg/ml (in caso di somministrazione concomitante di metotressato). I livelli sierici minimi di adalimumab allo stato stazionario a seguito di dosaggi sottocutanei da 20, 40 e 80 mg ogni 2 settimane o settimanalmente sono aumentati in maniera pressoché dose-dipendente.

Nei pazienti con malattia di Crohn, con la dose di saturazione di 160 mg di adalimumab alla settimana 0 seguita da 80 mg di adalimumab alla settimana 2, sono state ottenute concentrazioni sieriche minime di adalimumab di circa 12 μg /ml durante il periodo di induzione. Sono state osservate concentrazioni medie minime di circa 7 mcg/ml nei pazienti con malattia di Crohn che hanno ricevuto una dose di mantenimento di 40 mg adalimumab a settimane alterne.

Nei pazienti affetti da colite ulcerosa, una dose di induzione di 160 mg di Adalimumab alla settimana 0, seguita da 80 mg alla settimana 2, ha ottenuto una concentrazione sierica minima di adalimumab di circa 12 μg/ml durante il periodo di induzione. La concentrazione minima media allo stato stazionario nella fase di mantenimento è risultata di 8 μg/ml.

Nei pazienti affetti da idrosadenite suppurativa, una dose di 160 mg di adalimumab alla settimana 0, seguita da 80 mg alla settimana 2, ha ottenuto una concentrazione sierica minima di adalimumab di circa 7–8 μg/ml alla settimana 2 e 4. La concentrazione minima media allo stato stazionario dalla settimana 12 alla 36 è risultata di circa 8–10 μg/ml durante la somministrazione settimanale di 40 mg di adalimumab.

Nei pazienti con uveite una dose di saturazione di 80 mg di adalimumab nella settimana 0, seguita da 40 mg di adalimumab ogni due settimane, a partire dalla prima settimana, ha causato concentrazioni medie allo stato stazionario di circa 8-10 µg/ml.

Distribuzione

Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg, la distribuzione del principio attivo adalimumab è stata lenta.

Dopo dosi endovenose singole da 0,25 a 10 mg/kg, il volume di distribuzione (V_ss) è variato da 4,7 a 6,0 litri, a indicare una distribuzione uniforme tra fluido vascolare ed extravascolare. Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale in diversi pazienti affetti da artrite reumatoide sono state del 31-96% rispetto a quelle sieriche.

Metabolismo

Nessun dato disponibile.

Eliminazione

Dopo dosi endovenose singole comprese tra 0,25 e 10 mg/kg, la clearance è risultata di norma inferiore a 12 ml/ora. L'emivita media è stata di circa due settimane. La clearance normalizzata per peso corporeo è simile nei pazienti adolescenti e adulti.

Nel quadro di studi a lungo termine, durante i quali il medicamento è stato somministrato per oltre due anni, non sono state osservate variazioni nella clearance.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Le analisi farmacocinetiche di gruppi di pazienti, che hanno raccolto i dati di oltre 1300 pazienti adulti con artrite reumatoide e 171 pazienti con artrite idiopatica giovanile (4–17 anni), hanno evidenziato un apparente aumento della clearance con l'aumentare del peso corporeo. La clearance è maggiore anche in presenza di anticorpi anti-adalimumab. La cinetica di adalimumab non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica o renale.

Bambini e adolescenti

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

In seguito alla somministrazione di 24 mg/m² (fino ad una dose massima di 40 mg) per via sottocutanea a settimane alterne a pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare, la concentrazione minima media allo stato stazionario, paragonabile a quella della dose di 40 mg negli adulti, è stata pari a 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) con adalimumab in monoterapia ed a 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV) con metotressato somministrato in concomitanza (valori misurati a partire dalla 20^a fino alla 48^a settimana).

Psoriasi nei bambini e negli adolescenti

Dopo che i pazienti pediatrici con psoriasi cronica a placche hanno ricevuto 0,8 mg di adalimumab per kg (fino a un massimo di 40 mg) per via sottocutanea a settimane alterne, le concentrazioni sieriche (± SD) di adalimumab sono state di circa 7,4 ± 5,8 μg/ml (79% CV).

Esposizione ed efficacia in pazienti trattati con 80 mg di adalimumab a settimane alterne

La modellizzazione e le simulazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche hanno previsto un'esposizione e un'efficacia di adalimumab comparabili in pazienti trattati con 80 mg ogni due settimane rispetto a 40 mg a settimana. La modellizzazione farmacocinetica per la previsione dell'esposizione e la modellazione farmacocinetica/farmacodinamica per la previsione dell'efficacia includeva pazienti adulti con artrite reumatoide, colite ulcerosa, psoriasi, hidradenitis suppurativa o pazienti pediatrici di peso corporeo ≥40 kg con malattia di Crohn. Tra i pazienti inclusi, solo quelli con artrite reumatoide (74/1664) sono stati trattati con 80 mg a settimane alterne.

Interazioni con altri medicamenti

In 21 pazienti sottoposti a terapia stabile con metotressato, non sono state rilevate variazioni statisticamente significative nei profili di concentrazione sierica del metotressato dopo la somministrazione di adalimumab. Al contrario, la somministrazione singola o ripetuta di metotressato ha ridotto la clearance apparente di adalimumab rispettivamente del 29% e del 44% (cfr. «Interazioni»).

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi di tossicità a dosi singole, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

Uno studio sulla tossicità nello sviluppo embrio-fetale/sviluppo perinatale condotto su scimmie cinomologhe non ha evidenziato praticamente effetti nocivi sulla gravidanza e lo sviluppo embrionale. Un ritardo dell'ossificazione è risultato più frequente nei feti di madri trattate con 30 e 100 mg/kg rispetto a quelli del gruppo di controllo. La somministrazione ripetuta di adalimumab ha portato a un accumulo e l'esposizione delle madri trattate era notevolmente maggiore rispetto a quella prevista con la terapia.

Non sono stati condotti studi di cancerogenesi né valutazioni sulla fertilità e sulla tossicità postnatale con adalimumab a causa della mancanza di modelli appropriati di un anticorpo con limitata reattività crociata per il TNF nei roditori e dello sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei roditori.

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Influenza su metodi diagnostici

Non si conosce l'influenza di adalimumab sui metodi diagnostici.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Questo preparato non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, la soluzione iniettabile pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo l'apertura.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Una singola siringa preriempita e una singola penna preriempita possono essere conservate a temperature fino a un massimo di 25 °C per un periodo di non oltre 8 settimane. La siringa preriempita e la penna preriempita devono essere protette dalla luce e gettate se non usate durante il periodo delle 8 settimane, anche se sono state rimesse in frigo.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione iniettabile di Hulio deve essere utilizzata seguendo le istruzioni impartite dal medico e sotto la sua supervisione. Dopo essere stati istruiti in modo adeguato sul metodo di iniezione, i pazienti possono eseguire da soli l'iniezione della soluzione di Hulio, se il medico lo ritiene opportuno, e con controlli medici periodici, secondo necessità.

Hulio non deve essere mescolato ad altri medicamenti nella stessa siringa.

Si raccomanda di smaltire i medicamenti o i materiali di scarto non utilizzati in conformità alle normative locali.

Per ulteriori istruzioni sull'uso di Hulio soluzione iniettabile in siringa preriempita e Hulio soluzione iniettabile in penna preriempita, consultare i relativi foglietti illustrativi.

67611, 67613 (Swissmedic).

Medius AG, 4132 Muttenz.

Novembre 2024