DARZALEX SC sol inj 1800 mg/15ml

Principi attivi

Daratumumab.

Daratumumab è un anticorpo monoclonale immunoglobulina G1-kappa (IgG1κ) umano contro l'antigene CD38, prodotto in una linea cellulare di mammifero (Chinese Hamster Ovary [CHO]) mediante tecnologia genetica.

Sostanze ausiliarie

Ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20), L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, sorbitolo, L‑metionina, polisorbato 20, acqua per soluzioni iniettabili.

Questo medicamento contiene 735,1 mg di sorbitolo (E 420) per flaconcino da 15 ml.

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo.

La soluzione è da incolore a gialla, da chiara a opalescente e senza agenti conservanti.

Un flaconcino monouso da 15 ml contiene 1800 mg di daratumumab (120 mg/ml).

DARZALEX SC è indicato

• in monoterapia per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo (MM) che hanno ricevuto almeno tre linee di terapia precedenti, inclusi > 1 inibitore del proteasoma (PI) e > 1 principio attivo immunomodulante (IMiD) o che si sono rivelati doppiamente refrattari a > 1 PI e IMiD.
• in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone per la terapia di induzione e consolidamento in pazienti adulti affetti da mieloma multiplo di nuova diagnosi idonei al trapianto autologo di cellule staminali.
• in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non idonei al trapianto autologo di cellule staminali (cfr. «Efficacia clinica»).
• in associazione con pomalidomide e desametasone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante o refrattario, già trattati con un inibitore del proteasoma (PI) e lenalidomide, e nei quali, durante o dopo l'ultima terapia, si è verificata una progressione della malattia (cfr. «Efficacia clinica»).
• in associazione con lenalidomide e desametasone o con bortezomib e desametasone per il trattamento di pazienti con MM che hanno ricevuto almeno una linea di terapia precedente.
• in associazione con lenalidomide e desametasone o con bortezomib, melfalan e prednisone per il trattamento di pazienti con MM che non hanno ricevuto alcuna terapia precedente e che non sono idonei per il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).

DARZALEX SC in associazione con bortezomib, ciclofosfamide e desametasone è indicato per il trattamento di pazienti affetti da amiloidosi AL (amiloidosi a catene leggere) non ancora trattati, che non presentano cardiopatia allo stadio NYHA IIIB o IV (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Efficacia clinica»).

Non somministrare per via endovenosa.

DARZALEX SC dev'essere somministrato esclusivamente per via sottocutanea. Per questo medicamento si applicano una posologia e delle istruzioni per l'uso diverse da quelle di DARZALEX endovenoso.

Prelevare DARZALEX SC dal flaconcino assicurandosi di utilizzare la tecnica corretta. Per evitare il rischio che particelle del tappo finiscano nel medicamento, evitare di utilizzare aghi di trasferimento smussati o di grosso calibro e di perforare più volte il tappo.

Per evitare errori terapeutici è importante controllare l'etichetta sul flaconcino per accertarsi che il medicamento che si sta per preparare e utilizzare sia proprio DARZALEX SC (la formulazione sottocutanea) e non la formulazione endovenosa di DARZALEX.

Non esistono dati di studi clinici riguardanti il passaggio dalla terapia con DARZALEX endovenoso a quella con DARZALEX SC e viceversa. Di conseguenza non è possibile formulare raccomandazioni in questo senso.

Nei pazienti con basso peso corporeo che hanno ricevuto DARZALEX SC, sono stati osservati tassi più alti di neutropenia; tuttavia, ciò non era associato a tassi più alti di infezioni gravi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

DARZALEX SC dev'essere somministrato da un professionista del campo medico; in particolare la prima dose dev'essere utilizzata in un contesto in cui sia disponibile l'infrastruttura medica appropriata, compreso l'accesso ad apparecchiature mediche di pronto soccorso per la gestione delle reazioni correlate all'infusione (IRR), qualora ve ne fossero. Prima e dopo l'iniezione dev'essere somministrata una terapia concomitante (cfr. «Terapie concomitanti raccomandate» più sotto).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Adulti (dai 18 anni in su)

Mieloma multiplo

Schema posologico in associazione con lenalidomide o pomalidomide (cicli di somministrazione di 4 settimane) e in monoterapia

La dose raccomandata è di 1800 mg di DARZALEX SC, somministrata come iniezione sottocutanea nel corso di circa 3 - 5 minuti secondo lo schema posologico qui di seguito.

Tabella 1: Schema posologico e di DARZALEX SC in monoterapia e in associazione con lenalidomide o pomalidomide (cicli di somministrazione di 4 settimane)

^a La prima dose dello schema posologico «ogni 2 settimane» viene somministrata alla settimana 9.

^b La prima dose dello schema posologico «ogni 4 settimane» viene somministrata alla settimana 25.

Per le indicazioni posologiche dei medicamenti somministrati insieme a DARZALEX SC, vedere la rubrica «Efficacia clinica» e la rispettiva informazione professionale.

Schema posologico in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone (schema posologico con cicli di somministrazione di 6 settimane)

La dose raccomandata è di 1800 mg di DARZALEX SC, somministrata come iniezione sottocutanea nel corso di circa 3 - 5 minuti secondo lo schema posologico seguente:

Tabella 2: Schema posologico di DARZALEX SC in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone ([VMP]; cicli di somministrazione di 6 settimane)

^a La prima dose dello schema posologico «ogni 3 settimane» viene somministrata alla settimana 7.

^b La prima dose dello schema posologico «ogni 4 settimane» viene somministrata alla settimana 55.

Bortezomib viene somministrato due volte alla settimana alle settimane 1, 2, 4 e 5 del primo ciclo di somministrazione di sei settimane, poi una volta alla settimana nelle settimane 1, 2, 4 e 5 di altri otto cicli di somministrazione di sei settimane. Per indicazioni riguardo alla modificazione della dose e dello schema posologico di bortezomib, melfalan e prednisone utilizzati in associazione con DARZALEX SC vedere la rubrica «Efficacia clinica».

Schema posologico in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone

Schema posologico basato su un ciclo di somministrazione di 4 settimane con successivo ASCT

Lo schema posologico di DARZALEX SC nella tabella 3 vale per la terapia combinata con bortezomib, lenalidomide e desametasone (cicli di somministrazione di 4 settimane) per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo di nuova diagnosi idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).

La dose raccomandata è di 1800 mg di DARZALEX SC somministrati per via sottocutanea nel corso di circa 3 - 5 minuti secondo lo schema posologico seguente:

Tabella 3: Schema posologico di DARZALEX SC in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone ([VRd]; cicli di somministrazione di 4 settimane)

^a La prima dose dello schema posologico «ogni 2 settimane» viene somministrata alla settimana 9.

^b Alla ripresa del trattamento dopo l'ASCT, la prima dose dello schema posologico «ogni 2 settimane» viene somministrata alla settimana 1.

Per le indicazioni posologiche dei medicamenti somministrati insieme a DARZALEX SC, vedere la rubrica «Efficacia clinica» e la rispettiva informazione professionale.

Schema posologico basato su un ciclo di somministrazione di 3 settimane senza successivo ASCT

Lo schema posologico per DARZALEX SC nella tabella 4 vale per la terapia combinata con bortezomib, lenalidomide e desametasone (cicli di somministrazione di 3 settimane) per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo di nuova diagnosi non idonei all'ASCT.

La dose raccomandata è di 1800 mg di DARZALEX SC somministrati per via sottocutanea nel corso di circa 3 - 5 minuti secondo lo schema posologico seguente:

Tabella 4: Schema posologico di DARZALEX SC in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone ([VRd]; cicli di somministrazione di 3 settimane)

^a La prima dose dello schema posologico «ogni 3 settimane» viene somministrata alla settimana 7.

^b La prima dose dello schema posologico «dalla settimana 25 in poi» viene somministrata alla settimana 25.

Per le indicazioni posologiche dei medicamenti somministrati insieme a DARZALEX SC, vedere la rubrica «Efficacia clinica» e la rispettiva informazione professionale.

Schema posologico in associazione con bortezomib (schema posologico con cicli di somministrazione di 3 settimane)

La dose raccomandata è di 1800 mg di DARZALEX SC, somministrata come iniezione sottocutanea nel corso di circa 3 - 5 minuti secondo lo schema posologico seguente:

Tabella 5: Schema posologico di DARZALEX SC in associazione con bortezomib (cicli di somministrazione di 3 settimane)

^a La prima dose dello schema posologico «ogni 3 settimane» viene somministrata alla settimana 10.

^b La prima dose dello schema posologico «ogni 4 settimane» viene somministrata alla settimana 25.

Per le indicazioni posologiche dei medicamenti somministrati insieme a DARZALEX SC, vedere la rubrica « Efficacia clinica» e la rispettiva informazione professionale.

Amiloidosi AL

Schema posologico in associazione con bortezomib, ciclofosfamide e desametasone (cicli di somministrazione di 4 settimane) in pazienti con amiloidosi AL

La dose raccomandata è di 1800 mg di DARZALEX SC, somministrata come iniezione sottocutanea nel corso di circa 3 - 5 minuti secondo lo schema posologico seguente:

Tabella 6: Schema posologico di DARZALEX SC in associazione con bortezomib, ciclofosfamide e desametasone in pazienti con amiloidosi AL ([VCd]; cicli di somministrazione di 4 settimane)^a

^a Nello studio clinico DARZALEX SC è stato somministrato fino alla progressione della malattia o fino a un massimo di 24 cicli a partire dalla prima dose del trattamento dello studio (~2 anni).

^b La prima dose dello schema posologico «ogni 2 settimane» viene somministrata alla settimana 9.

^c La prima dose dello schema posologico «ogni 4 settimane» viene somministrata alla settimana 25.

Per le istruzioni posologiche dei medicamenti somministrati insieme a DARZALEX SC cfr. «Efficacia clinica» e la rispettiva informazione professionale.

Omissione di una o di più dosi

Se è stata tralasciata una dose di DARZALEX SC programmata, la dose deve venir somministrata il più presto possibile e lo schema posologico deve essere adeguato di conseguenza mantenendo l'intervallo di trattamento.

Adeguamento della dose

Si sconsiglia di ridurre la dose di DARZALEX SC. Può essere necessario ritardare una dose per consentire il ripristino della conta delle cellule del sangue in caso di tossicità ematologica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per informazioni sui medicamenti somministrati in associazione con DARZALEX SC vedere la rispettiva informazione professionale.

Nell'ambito di studi clinici non sono stati necessari adeguamenti della velocità di iniezione o della dose di DARZALEX SC a causa di IRR.

Terapie concomitanti raccomandate

Premedicazione

Per ridurre il rischio di IRR, a tutti i pazienti prima di ogni somministrazione di DARZALEX SC deve venir somministrata (per via orale o endovenosa) la seguente premedicazione:

• Corticosteroide (ad azione prolungata o ad azione intermedia)
  Monoterapia:
  100 mg di metilprednisolone o equivalente.
  Dopo la seconda iniezione la dose del corticosteroide può venir ridotta a 60 mg di metilprednisolone.
  Terapia combinata:
  20 mg di desametasone (o equivalente), somministrati prima di ogni iniezione di DARZALEX SC. Se il desametasone rappresenta il corticosteroide specifico della terapia, la dose terapeutica di desametasone viene utilizzata come premedicazione il giorno dell'iniezione di DARZALEX SC (cfr. «Efficacia clinica»).
  Altri corticosteroidi specifici della terapia (ad es. prednisone) non devono essere utilizzati i giorni della somministrazione di DARZALEX SC, se il paziente ha già ricevuto desametasone (o equivalente) come premedicazione.
• Antipiretico (da 500 a 1000 mg di paracetamolo).
• Antistaminico (da 25 a 50 mg di difenidramina o equivalente).

Post-medicazione

Per ridurre il rischio di IRR ritardate, dopo ogni iniezione si deve somministrare la seguente post‑medicazione:

Monoterapia

Un corticosteroide orale (20 mg di metilprednisolone o la dose equivalente di un corticosteroide ad azione intermedia o prolungata secondo gli standard locali) il primo e il secondo giorno dopo ogni iniezione di DARZALEX SC (iniziando dal giorno dopo l'iniezione).

Terapia combinata

Prendere in considerazione la somministrazione di metilprednisolone orale a basso dosaggio (≤20 mg) o equivalente il giorno dopo l'iniezione di DARZALEX SC.

Se tuttavia il giorno dopo l'iniezione di DARZALEX SC viene somministrato un corticosteroide specifico della terapia (ad es. desametasone, prednisone), è possibile che non sia necessaria anche la post-medicazione dopo l'iniezione (cfr. «Efficacia clinica»).

Se, dopo le prime tre iniezioni, in un paziente non si sono presentate gravi IRR, si può sospendere la post-medicazione con corticosteroidi (eventuali corticosteroidi specifici della terapia vanno invece mantenuti).

Inoltre, nei pazienti con anamnesi di malattia polmonare ostruttiva cronica si deve prendere in considerazione anche l'impiego di una post-medicazione che contenga broncodilatatori a breve e a lunga durata d'azione e corticosteroidi inalatori. Se questi pazienti non sviluppano IRR gravi fino a dopo le prime quattro iniezioni, la post-medicazione inalatoria dopo l'iniezione può essere tralasciata a discrezione del medico.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali con daratumumab in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Non sono necessari adeguamenti della dose nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica»). Non è possibile formulare raccomandazioni quanto alla posologia nei pazienti con compromissione moderata o grave della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi formali con daratumumab in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Negli studi clinici sono stati osservati effetti indesiderati gravi in pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Secondo analisi farmacocinetiche (PK) di popolazione non sono necessari adeguamenti della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica»).

Non sono disponibili dati su pazienti con patologia renale allo stadio terminale (pazienti dializzati).

Pazienti anziani

Non si valuta necessario intraprendere adeguamenti della dose nei pazienti anziani (cfr. «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state dimostrate.

Modo di somministrazione

DARZALEX SC non è destinato alla somministrazione endovenosa e deve essere somministrato esclusivamente come iniezione sottocutanea. Vedere la rubrica «Istruzioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento» per speciali misure precauzionali prima della somministrazione.

DARZALEX SC è pronto all'uso ed è esclusivamente monouso.

Impiego:

• Iniettare 15 ml di DARZALEX SC nel tessuto sottocutaneo della parete addominale a circa 7,5 cm di distanza dall'ombelico, a destra o a sinistra, nel giro di 3-5 minuti. Non iniettare DARZALEX SC in nessun'altra zona del corpo, poiché non vi sono dati in proposito.
• La sede di iniezione dev'essere cambiata ad ogni iniezione.
• Non iniettare mai DARZALEX SC in zone in cui la cute è arrossata, contusa, sensibile alla pressione, indurita né ove siano presenti cicatrici.
• Se il paziente prova dolore, interrompere l'iniezione o ridurre la velocità di iniezione. Se il dolore non diminuisce riducendo la velocità di iniezione, si può scegliere un'altra sede di iniezione sulla parte opposta della parete addominale in cui iniettare il resto della dose.
• Non somministrare alcun medicamento a uso sottocutaneo nella stessa sede di iniezione di DARZALEX SC mentre viene effettuato il trattamento con DARZALEX SC.

Ipersensibilità al principio attivo (daratumumab) o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Reazioni correlate all'infusione (IRR)

DARZALEX SC può provocare gravi IRR, incluse reazioni anafilattiche.

Sono state riportate IRR negli studi clinici nel 7% (102/1446) circa dei pazienti.

La maggior parte delle IRR è subentrata in occasione della prima iniezione ed è stata di grado 1 - 2. L'1% dei pazienti ha presentato IRR a più di una iniezione.

Il tempo mediano all'insorgenza di IRR dopo la somministrazione di DARZALEX SC è stato di 2,9 ore (intervallo 0,08 - 83 ore). Le IRR sono subentrate principalmente il giorno stesso del trattamento. Nell'1% dei pazienti le IRR sono comparse più tardi.

I pazienti devono essere controllati durante e nel periodo di tempo successivo all'iniezione; questo vale specialmente per la prima e la seconda somministrazione. Dopo la prima applicazione i pazienti devono essere sorvegliati per sicurezza per un periodo di sei ore.

I segni e sintomi di IRR possono includere disturbi della respirazione come naso chiuso, tosse, irritazione della gola, rinite allergica, tosse asmatica nonché piressia, dolori al petto, prurito, brividi, vomito, nausea, ipotensione arteriosa e visione annebbiata. Sono subentrate reazioni gravi quali ad esempio broncospasmo, ipossia, dispnea, ipertensione, tachicardia ed effetti indesiderati oculari (inclusi effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso acuto) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Dopo l'infusione endovenosa di DARZALEX sono stati descritti anche casi di infarto miocardico associati a IRR.

I pazienti devono ricevere prima una terapia con antistaminici, antipiretici e corticosteroidi. In caso di comparsa di una reazione anafilattica e di una reazione potenzialmente letale (grado 4), bisogna avviare adeguate cure d'urgenzai e interrompere DARZALEX SC in modo permanente.

Per ridurre il rischio di IRR ritardate, i pazienti devono ricevere dei corticosteroidi orali dopo l'iniezione di DARZALEX SC. I pazienti con anamnesi di malattia polmonare ostruttiva cronica potrebbero aver bisogno di una post-medicazione supplementare dopo l'iniezione per gestire eventuali complicazioni a livello respiratorio. Nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica bisogna considerare la prescrizione di broncodilatatori a breve o a lunga durata d'azione e di corticosteroidi inalatori. In caso di sintomi oculari, interrompere l'iniezione di DARZALEX SC e richiedere immediatamente un consulto oculistico prima di riutilizzare DARZALEX SC.

Effetti indesiderati di tipo cardiaco nei pazienti con amiloidosi AL

Nei pazienti affetti da amiloidosi AL che hanno ricevuto DARZALEX SC in associazione con bortezomib, ciclofosfamide e desametasone si sono verificati effetti indesiderati di tipo cardiaco gravi o letali (cfr. «Effetti indesiderati»). Nel 16% dei pazienti si sono verificati disturbi cardiaci gravi; disturbi cardiaci letali si sono manifestati nel 10% dei pazienti. I pazienti in classe NYHA IIIA o allo stadio IIIa di Mayo della malattia possono presentare un rischio maggiore. Non sono stati studiati pazienti in classe NYHA IIIB né allo stadio IV della malattia. È consigliabile esaminare più frequentemente i pazienti affetti da amiloidosi AL con coinvolgimento cardiaco per quanto riguarda gli effetti indesiderati cardiaci e applicare, se necessario, misure di supporto.

Neutropenia in pazienti con peso corporeo ridotto

Nei pazienti con peso corporeo ridotto, che hanno ricevuto DARZALEX SC, sono stati registrati tassi più elevati di neutropenia; questo tuttavia non correlava con tassi più elevati di infezioni gravi.

Nello studio MMY3012 l'incidenza della neutropenia (indipendentemente dal grado di severità) nei sottogruppi di peso corporeo indicati per i pazienti trattati con daratumumab endovenoso in confronto a DARZALEX SC è stata la seguente: ≤52 kg (10,7% contro 21,4%), > 52 - 61 kg (15,6% contro 35,5%) > 61 - 73 kg (12,1% contro 18,7%), > 73 - 85 kg (13,6% contro 14,8%), > 85 kg (14,8% contro 16,9%).

L'incidenza della neutropenia di grado 3 o 4 con daratumumab endovenoso rispetto a DARZALEX SC è stata: ≤52 kg (3,6% contro 21,4%), > 52 - 61 kg (13,3% contro 22,6%) > 61 - 73 kg (5,2% contro 13,3%), > 73 - 85 kg (10,6% contro 9,8%), > 85 kg (4,9% contro 7,7%).

Nello studio MMY3014, l'incidenza della neutropenia (indipendentemente dal grado di severità) nei sottogruppi di peso corporeo per pazienti trattati con VRd o D-VRd è stata la seguente: ≤65 kg (59,3% contro 80,5%), > 65 - 85 kg (63,4% contro 64,9%), > 85 kg (58,8% contro 67,4%). L'incidenza della neutropenia di grado 3 o 4 per VRd rispetto a D-VRd è stata la seguente: ≤65 kg (55,8% contro 76,8%), > 65 - 85 kg (52,4% contro 57,9%), > 85 kg (42,7% contro 57,9%).

Neutropenia/trombocitopenia

DARZALEX SC può potenziare una neutropenia e una trombocitopenia indotte dalla terapia di base (cfr. «Effetti indesiderati»).

L'emocromo completo dev'essere controllato regolarmente durante il trattamento in conformità con le rispettive informazioni professionali delle terapie di base. Bisogna controllare la comparsa di eventuali segni di infezione nei pazienti con neutropenia. Può rendersi necessario ritardare una dose di DARZALEX SC per consentire il ripristino della conta delle cellule nel sangue. Si sconsiglia di ridurre la dose di DARZALEX SC. Si dovrebbe prendere in considerazione una terapia di supporto con trasfusioni o fattori di crescita.

Infezioni

Daratumumab può causare infezioni gravi, potenzialmente letali o letali (cfr. «Effetti indesiderati»).

Prima e durante il trattamento con DARZALEX SC, i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e trattati in modo appropriato. Se necessario, la profilassi antibiotica deve essere somministrata prima, durante o dopo il trattamento secondo le linee guida locali (cfr. «Posologia/impiego»).

Influenza sul test dell'antiglobulina indiretto (Test di Coombs indiretto)

Daratumumab si lega alla proteina CD38 che è presente in piccole quantità sui globuli rossi (RBC), e può causare positività al test di Coombs indiretto. La positività mediata da daratumumab al test di Coombs indiretto può persistere fino a sei mesi dopo l'ultima somministrazione di daratumumab. Bisogna tenere presente che daratumumab legato alle RBC può mascherare la rilevazione di anticorpi verso antigeni minori nel siero del paziente. La determinazione del gruppo sanguigno AB0 e del fattore Rh di un paziente non viene compromessa. Prima dell'inizio del trattamento con daratumumab i pazienti devono venir tipizzati e sottoposti a screening. Si può prendere in considerazione la caratterizzazione del fenotipo prima dell'inizio della terapia a seconda degli standard locali. La genotipizzazione degli eritrociti non viene influenzata da daratumumab e può quindi avvenire in qualsiasi momento.

Nel caso sia pianificata una trasfusione di sangue, il centro trasfusionale deve venire informato dell'interferenza con il test dell'antiglobulina indiretto (cfr. «Interazioni»). Se è necessaria una trasfusione di emergenza, possono essere somministrate RBC AB0/RhD-compatibili non cross matched secondo la prassi della banca del sangue locale.

I metodi per ridurre l'interferenza di daratumumab comprendono il trattamento degli eritrociti reagenti con ditiotreitolo (DTT), per rompere il legame di daratumumab, e altri metodi validati localmente. Dal momento che anche il sistema Kell è sensibile al trattamento con DTT, devono essere fornite unità Kell-negative dopo esclusione o identificazione di alloanticorpi, qualora si impieghino RBC trattati con DTT. In alternativa, possono essere prese in considerazione anche la fenotipizzazione o la genotipizzazione.

Interferenza con la determinazione della risposta completa (CR)

Daratumumab è un anticorpo umano monoclonale (mAb) IgG1κ, che può venir rilevato sia attraverso l'analisi elettroforetica delle proteine sieriche (SPE) che con test di immunofissazione (IFE); queste tecniche vengono utilizzate per il monitoraggio clinico della proteina M endogena. Questa interferenza si può ripercuotere sulla determinazione della CR e sulla progressione della malattia in alcuni pazienti con mieloma da proteine IgGκ (cfr. «Interazioni»).

Ridotta efficacia nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Negli studi clinici MMY3008 e MMY3013 nel mieloma multiplo è stata osservata una ridotta efficacia di DARZALEX nella terapia combinata nei pazienti con ridotta funzionalità epatica in confronto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Nei pazienti con ridotta funzionalità epatica è consigliato procedere a una valutazione rischio/beneficio dell'impiego di DARZALEX da parte del medico curante. (cfr. «Efficacia clinica»).

Effetti indesiderati gravi in pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min

Nello studio MMY3014, nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min è stato osservato un maggior numero di effetti indesiderati gravi rispetto ai pazienti con clearance della creatinina > 60 ml/min. L'incidenza degli effetti indesiderati gravi [numero di pazienti con effetti indesiderati/numero di pazienti nel sottogruppo (%)] è stata la seguente: clearance della creatinina < 60 ml/min, 23/31 (74,2%); clearance della creatinina da 60 a < 90 ml/min, 78/146 (53,4%); clearance della creatinina ≥90 ml/min, 99/174 (56,9%). Durante la fase di induzione e di consolidamento bisogna considerare un monitoraggio ogni 2 settimane. Se necessario, valutare un trattamento di supporto.

Profilassi contro la riattivazione del virus herpes zoster

Entro una settimana dall'inizio del trattamento con DARZALEX SC bisogna introdurre una profilassi antivirale per la prevenzione della riattivazione del virus herpes zoster, che deve venir mantenuta fino a tre mesi dopo il termine della terapia.

Riattivazione del virus dell'epatite B (HBV)

Tra i pazienti sotto trattamento con daratumumab sono stati riportati casi di riattivazione dell'HBV, in parte con esito letale. Prima dell'inizio del trattamento con DARZALEX SC si deve eseguire uno screening dell'HBV in tutti i pazienti.

Nei pazienti con evidenza sierologica positiva di HBV, si devono monitorare i segni clinici e di laboratorio della riattivazione dell'HBV durante e per almeno sei mesi dopo la fine del trattamento con DARZALEX SC. I pazienti devono venir trattati attenendosi alle attuali linee guida cliniche. Qualora clinicamente indicato, è necessario consultare un esperto dell'epatite.

Nei pazienti che sviluppano una riattivazione dell'HBV durante il trattamento con DARZALEX SC, si deve sospendere il trattamento con DARZALEX SC ed eventuali steroidi e/o chemioterapia associati e iniziare un trattamento appropriato. La ripresa del trattamento con DARZALEX SC in pazienti la cui riattivazione dell'HBV è adeguatamente controllata dev'essere discussa con medici esperti nella cura dell'epatite.

Sorbitolo

Questo medicamento contiene 735 mg sorbitolo (E420) per 15 ml. Non si deve somministrare questo medicamento ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI).

Interazioni tra medicamenti

Non sono stati condotti studi formali delle interazioni tra medicamenti.

Dal momento che daratumumab è un anticorpo monoclonale IgG1κ, è improbabile che l'eliminazione per via renale o mediante metabolizzazione da parte degli enzimi epatici rappresenti la via di eliminazione primaria della forma intatta di daratumumab. Perciò non si prevede che gli inibitori o gli induttori degli enzimi deputati al metabolismo dei medicamenti abbiano un impatto sull'eliminazione di daratumumab.

In ragione dell'alta affinità con un determinato epitopo di CD38 non si desume che daratumumab inibisca o induca gli enzimi deputati al metabolismo dei medicamenti.

Poiché non vi è sovrapposizione tra le vie di eliminazione, non si prevedono interazioni PK tra daratumumab e i medicamenti a basso peso molecolare che vengono utilizzati contemporaneamente, come bortezomib, lenalidomide, pomalidomide, ciclofosfamide, desametasone, melfalan e prednisone. Le concentrazioni di daratumumab e degli agenti terapeutici associati bortezomib, pomalidomide e talidomide (non omologati in Svizzera) non sono cambiate in caso di assunzione concomitante.

Interferenza con il test dell'antiglobulina indiretto (test di Coombs indiretto)

Daratumumab si lega a CD38 sugli eritrociti e influenza i test di compatibilità, ad esempio lo screening anticorpale e le prove incrociate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interferenza con l'elettroforesi delle proteine sieriche (SPE) e l'immunofissazione (IFE)

Daratumumab può essere rilevato in alcuni casi sia attraverso l'SPE sia con l'IFE, usate per il monitoraggio delle immunoglobuline monoclonali (proteine M) di specifiche malattie. Questo può portare a falsi positivi nell'SPE e negli assay di IFE in alcuni pazienti con mieloma da proteine IgGκ e interferire con la valutazione iniziale di risposta completa (CR) secondo i criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG). Nei pazienti con risposta parziale molto buona e durevole (Very Good Partial Response, VGPR), nei quali si sospetta un'interferenza da parte di daratumumab, bisogna considerare la possibilità di effettuare un assay di IFE specifico per daratumumab, per poter distinguere nel siero del paziente daratumumab dalle eventuali altre proteine M endogene e facilitare così l'identificazione di una risposta completa (CR) (cfr. «Efficacia clinica»).

Gravidanza

Non sono disponibili dati da studi sull'uomo o sugli animali che permettano di valutare il rischio legato all'uso di DARZALEX SC durante la gravidanza. Studi di sperimentazione animale con la rHuPH20 non hanno mostrato effetti sullo sviluppo prenatale e postnatale (cfr. «Dati preclinici»).

Per quel che concerne gli anticorpi IgG1, è noto che dopo il primo trimestre di gravidanza attraversano la placenta. Per questo motivo non si deve usare DARZALEX SC durante la gravidanza, a meno che il beneficio del trattamento per la donna non venga giudicato più significativo del potenziale rischio per il feto. Se una paziente rimane incinta durante l'uso di questo preparato, dev'essere informata sui possibili rischi per il feto.

Per evitare un'esposizione del feto al medicamento, le donne in età fertile dovrebbero utilizzare un metodo anticoncezionale efficace durante e ancora per tre mesi dopo la fine del trattamento con DARZALEX SC.

Allattamento

Non è noto se daratumumab passi nel latte umano o animale né se influenzi la produzione di latte. Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di daratumumab sui neonati allattati al seno.

Le IgG materne vengono secrete nel latte materno, ma non entrano in quantità importanti nella circolazione del lattante, poiché, essendo distrutte nel tratto gastrointestinale, non vengono assorbite. Poiché non sono noti i rischi in cui può incorrere il lattante con l'assunzione orale di DARZALEX SC, bisogna decidere se interrompere l'allattamento o il trattamento con DARZALEX SC, prendendo in considerazione sia il beneficio dell'allattamento per il bambino sia il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati che permettano di valutare i potenziali effetti di daratumumab sulla fertilità maschile e femminile. Studi di sperimentazione animale con rHuPH20 non hanno mostrato effetti sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi in merito. Sono stati tuttavia segnalati stanchezza (spossatezza), nausea e disturbi visivi in pazienti che utilizzavano daratumumab. Questo fatto è da tener presente quando si guida un veicolo o si utilizza una macchina.

I dati sulla sicurezza descritti qui di seguito sono rappresentativi dell'esposizione alla formulazione sottocutanea di DARZALEX (1800 mg) in 1187 pazienti con MM, tra cui 260 pazienti di uno studio controllato con terapia attiva di fase III (studio MMY3012) che hanno ricevuto DARLAZEX SC in monoterapia, 149 pazienti di uno studio di fase III con controllo attivo (studio MMY3013), che hanno ricevuto DARZALEX SC in associazione con pomalidomide e desametasone (D-Pd), 351 pazienti con nuova diagnosi di uno studio di fase III con controllo attivo (studio MMY3014) idonei al trapianto e che hanno ricevuto DARZALEX SC in associazione con bortezomid, lenalidomide e desametasone (D-VRd), nonché 197 pazienti con nuova diagnosi di uno studio di fase III con controllo attivo (studio MMY3019) per i quali non era previsto il trapianto come terapia iniziale o che non erano idonei al trapianto e che hanno ricevuto DARZALEX SC in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (D-VRd). I dati rispecchiano inoltre tre studi clinici in aperto in cui DARZALEX SC è stato utilizzato in monoterapia (n = 31, MMY1004 e MMY1008) o in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone (DVMP, n = 67), lenalidomide e desametasone (D-Rd, n = 65) o con bortezomib, lenalidomide e desametasone (D-VRd, n = 67) (MMY2040). I dati rispecchiano inoltre l'esposizione in 193 pazienti con amiloidosi AL di nuova diagnosi che hanno ricevuto in uno studio di fase III con controllo attivo (AMY3001) la formulazione sottocutanea di DARZALEX in associazione con bortezomib, ciclofosfamide e desametasone (D-VCd).

I dati sulla sicurezza rispecchiano anche l'esposizione a daratumumab endovenoso (16 mg/kg) di 2324 pazienti con MM, inclusi 1910 pazienti che hanno ricevuto daratumumab endovenoso in associazione con una terapia di base e 414 pazienti che hanno ricevuto daratumumab endovenoso in monoterapia. Vengono presi in considerazione anche gli effetti indesiderati dopo la commercializzazione.

Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente (≥20%) con l'impiego di daratumumab (nella sua formulazione endovenosa o sottocutanea) in monoterapia o in terapia combinata sono stati infezione delle vie respiratorie superiori (45%), neutropenia (43%), IRR (EV: 39%, SC: 7%), COVID-19 (39%), dolore muscoloscheletrico (35%), diarrea (33%), neuropatia periferica (33%), trombocitopenia (32%), stipsi (29%), anemia (27%), spossatezza (24%), edema periferico (24%), nausea (22%), tosse (22%), e piressia (22%).

Gli effetti indesiderati gravi sono stati infezione polmonare (13%), sepsi (4%), infezione delle vie respiratorie superiori (3%), piressia (3%), fibrillazione atriale (2%), diarrea (2%), bronchite (1%), sincope (1%), disidratazione (< 1%) ed edema polmonare (< 1%).

Il profilo di sicurezza della formulazione sottocutanea di DARZALEX (valutato in 260 e 258 pazienti in trattamento rispettivamente con la formulazione sottocutanea / endovenosa nello studio di fase III MMY3012) è risultato simile al profilo di sicurezza della formulazione endovenosa, con l'eccezione di un tasso inferiore di IRR. Nello studio di fase III MMY3012 la neutropenia è stata l'unico effetto indesiderato che è stato segnalato con una frequenza di ≥5% più alta con la formulazione sottocutanea di DARZALEX che con l'uso di daratumumab endovenoso (grado 3 o 4: 13% vs 8%).

Nel 43% dei pazienti che hanno ricevuto DARZALEX SC in associazione con VCd, si sono verificati effetti indesiderati gravi. Gli effetti indesiderati gravi che si sono manifestati almeno nel 5% dei pazienti del braccio di trattamento con D-VCd, sono stati: infezione polmonare (9%), insufficienza cardiaca (8%) e sepsi (5%). Nell'11% dei pazienti si sono verificati effetti indesiderati letali. Gli effetti indesiderati letali comparsi in più di un paziente sono stati: arresto cardiaco (4%), morte improvvisa (3%), insufficienza cardiaca (3%) e sepsi (1%).

Di seguito sono riassunti gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici o dopo l'omologazione nei pazienti trattati con daratumumab endovenoso o con formulazioni sottocutanee di DARZALEX.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione delle vie respiratorie superiori (45%, grado 3 - 4: 3%), COVID-19^# (39%; grado 3 - 4: 10%), infezione polmonare (19%, grado 3 - 4: 11%), bronchite (14%, grado 3 - 4: 1%).

Comune: infezione delle vie urinarie, sepsi.

Non comune: infezione da citomegalovirus, riattivazione del virus dell'epatite B*.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (43%, grado 3 - 4: 37%), trombocitopenia (32%, grado 3 - 4: 19%), anemia (27%, grado 3 - 4: 11%), linfocitopenia (13%, grado 3 - 4: 10%), leucopenia (11%, grado 3 - 4: 6%).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipogammaglobulinemia.

Raro: reazione anafilattica*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipokaliemia (11%, grado 3 - 4: 3%), mancanza d'appetito (10%, grado 3 - 4: < 1%).

Comune: iperglicemia, ipocalcemia, disidratazione.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (17%, grado 3: 1%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: neuropatia periferica (33%, grado 3 - 4: 4%), cefalea (10%, grado 3: < 1%).

Comune: vertigini, parestesie, sincope.

Patologie cardiache

Comune: fibrillazione atriale.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione arteriosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (22%, grado 3: < 1%), dispnea (18%, grado 3 - 4: 2%).

Comune: edema polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (33%, grado 3 - 4: 5%), stipsi (29%, grado 3 - 4: 1%), nausea (22%, grado 3: 1%), dolore addominale (13%, grado 3 - 4: 1%), vomito (13%, grado 3: 1%).

Comune: pancreatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (12%, grado 3: 1%),

Comune: prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore muscoloscheletrico (35%, grado 3 - 4: 3%), artralgia (14%; grado 3 - 4: 1%), spasmi muscolari (12%, grado 3: < 1%).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: spossatezza (24%, grado 3 - 4: 4%), edema periferico (24%, grado 3 - 4: 1%), piressia (22%, grado 3 - 4: 1%), astenia (19%, grado 3 - 4: 2%).

Comune: brividi, reazioni nella sede di iniezione (Injection Site Reactions, ISR ) (in base a studi con daratumumab s.c., n = 1380), incluse le espressioni che secondo il giudizio dell'sperimentatore sono correlate all'iniezione.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Reazioni correlate all'infusione compresi termini definiti dallo sperimentatore come correlati all'infusione/iniezione: molto comune con daratumumab e.v. (n = 2324) (39%, grado 3: 5%) e comune con daratumumab s.c. (n = 1380).

^# Frequenza basata esclusivamente sullo studio MMY3014 e MMY3019 (n = 1548).

* Effetti indesiderati segnalati dopo l'omologazione. La frequenza viene indicata in base al tasso di segnalazioni spontanee.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Reazioni correlate all'infusione

Nell'ambito di studi clinici con la formulazione sottocutanea di DARZALEX (n = 1446) l'incidenza di IRR di qualsiasi grado è stata del 6,2% alla prima iniezione di DARZALEX SC (1800 mg, settimana 1), dello 0,3% all'iniezione della settimana 2 e dell'1,1% alle iniezioni successive. Nello 0,7% e 0,1% dei pazienti sono subentrate IRR rispettivamente di grado 3 e 4.

I segni e sintomi di IRR possono includere disturbi delle vie respiratorie come naso chiuso, tosse, gola irritata, rinite allergica, respiro sibilante nonché piressia, dolori al torace, prurito, brividi, vomito, nausea e ipotensione arteriosa. Sono subentrate reazioni gravi quali ad esempio broncospasmo, ipossia, dispnea, ipertensione arteriosa, tachicardia ed effetti indesiderati oculari (inclusi effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso acuto) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dopo l'infusione endovenosa di DARZALEX sono stati descritti anche casi di infarto miocardico associati a IRR.

Reazioni nella sede di iniezione (Injection site reactions, ISRs)

Nell'ambito di studi clinici con la formulazione sottocutanea di DARZALEX (n = 1446) l'incidenza di ISR di qualsiasi grado è stata del 7,4%. Non vi sono state ISR di grado 3 o 4. Le ISR più frequenti (> 1%) sono state eritema ed eruzione cutanea.

Infezione

DARZALEX in monoterapia

Nei pazienti con mieloma multiplo che ricevevano una monoterapia con daratumumab l'incidenza di infezioni è stata simile sia nei pazienti che ricevevano DARZALEX nella formulazione sottocutanea sia in quelli che ricevevano daratumumab nella formulazione endovenosa (risp. 52,9% o 50,0%). Le infezioni di grado 3 o 4 sono subentrate sia con l'utilizzo della formulazione sottocutanea sia di quella endovenosa di DARZALEX con frequenza analoga (rispettivamente 11,7% e 14,3%). La maggior parte delle infezioni è risultata gestibile e ha condotto raramente all'interruzione del trattamento. L'infezione (grado 3 o 4) riportata con maggior frequenza in tutti gli studi è stata la infezione polmonare. Negli studi con controllo attivo, le interruzioni della terapia dovute a infezioni sono state dell'1 - 4%; le infezioni con esito fatale sono state principalmente dovute a infezione polmonare e sepsi e sono state riportate nel 2,3% dei pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario e nell'1% dei pazienti fino allora non trattati del braccio di controllo attivo degli studi clinici con DARZALEX.

DARZALEX in terapie combinate

Nei pazienti affetti da mieloma multiplo che hanno ricevuto daratumumab e.v. nell'ambito di una terapia combinata sono state riportate infezioni letali, principalmente polmoniti e sepsi, nel 2,3% dei pazienti recidivanti/refrattari e nell'1% dei pazienti non trattati in precedenza.

Con la terapia combinata con daratumumab per via endovenosa sono state osservate infezioni di grado 3 o 4 nel 21 - 36% dei pazienti recidivanti/refrattari e nel 23 - 32% dei pazienti non trattati in precedenza, con la infezione polmonare che è stata l'infezione di grado 3 o 4 segnalata più spesso. Interruzioni della terapia dovute a infezioni sono state osservate nell'1 - 4% dei pazienti, infezioni di esito fatale nell'1 - 5% dei pazienti recidivanti/refrattari e nell'1 - 2% dei pazienti non trattati in precedenza.

Nei pazienti con mieloma multiplo che ricevevano la formulazione sottocutanea di DARZALEX nel contesto di una terapia combinata, è stato riportato quanto segue:

• infezioni di grado 3 o grado 4: D-Pd: 28%, D-VRd (idonei all'ASCT): 35%; D-VRd (non idonei all'ASCT): 40%
• infezioni di grado 5 (fatali): D-Pd: 5%, D-VRd (idonei all'ASCT): 2%; D-VRd (non idonei all'ASCT): 8%

Nota: D-Pd = daratumumab-pomalidomide-desametasone, Pd = pomalidomide-desametasone, VRd = bortezomib-lenalidomide-desametasone.

Nei pazienti con amiloidosi AL che hanno ricevuto la formulazione sottocutanea di DARZALEX in una terapia associata, l'incidenza delle infezioni è risultata come segue:

Grado 3 o 4: D-VCd: 17%

Grado 5: D-VCd: 1%

Con D-VCd si sono verificati gravi eventi indesiderati dovuti a infezione: infezione polmonare (9%) e sepsi (5%). Inoltre, nell'1% si è verificato un evento indesiderato letale dovuto a sepsi.

Nota: D-VCd = daratumumab-bortezomib-ciclofosfamide-desametasone; VCd = bortezomib-ciclofosfamide-desametasone.

Malattie cardiache e cardiomiopatia associata ad amiloidosi AL

Tra i pazienti con amiloidosi AL che hanno ricevuto DARZALEX SC in associazione con VCd, il 72% all'inizio del trattamento presentava un coinvolgimento cardiaco secondo la classificazione Mayo: stadio I (3%), stadio II (46%) e stadio III (51%). Nel 16% dei pazienti si sono manifestate gravi cardiopatie (nell'8% dei pazienti in stadio Mayo I e II e nel 28% dei pazienti in stadio III). Le gravi cardiopatie, che si sono presentate in più del 2% dei pazienti, sono state insufficienza cardiaca (8%), arresto cardiaco (4%) e aritmie (4%). Somministrando DARZALEX SC in associazione con VCd si sono manifestate cardiopatie letali nel 10% dei pazienti (nel 5% dei pazienti in stadio Mayo I e II e nel 19% in stadio III). Le cardiopatie letali che si sono presentate in più di un paziente del braccio di trattamento con D-VCd, sono state arresto cardiaco (4%), morte improvvisa (3%) e insufficienza cardiaca (3%).

Durante un follow-up mediano di 11,4 mesi, i casi di decesso (D-VCd 14% rispetto a VCd 15%) in entrambi i bracci di trattamento dello studio AMY3001, sono stati riconducibili principalmente alla cardiomiopatia associata alla amiloidosi AL. Con D-VCd l'incidenza di eventi di grado 5 è stata del 13% nei cicli da 1 - 6 e dell'1% nei cicli da 7 e più.

Emolisi

Nello studio di fase III MMY3007 è stata registrata emolisi intravascolare di grado 1 - 2, rientrata in seguito, in 2 pazienti su 346 del gruppo D-VMP e in 1 paziente su 345 del gruppo VMP. Un monitoraggio continuo di questo possibile segnale di allarme per la sicurezza verrà effettuato negli studi clinici e nei dati sulla sicurezza disponibili dopo l'omologazione.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Dei 4238 pazienti che hanno ricevuto daratumumab alla dose raccomandata (s.c., n = 1422; e.v., n = 2816), il 38% aveva tra 65 e 75 anni e il 15% aveva 75 anni o più. L'incidenza degli effetti indesiderati gravi è stata più alta nei pazienti più anziani che in quelli più giovani (cfr. «Efficacia clinica»).

Nei pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario (n = 1976) i più frequenti effetti indesiderati gravi, che si sono presentati nei pazienti più anziani (≥65), sono stati infezione polmonare (11%) e sepsi (4%). Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, non idonei per un trapianto autologo di cellule staminali (n = 777), l'effetto indesiderato grave più frequente subentrato con frequenza maggiore nei pazienti anziani (≥75 anni) è stato la infezione polmonare (16%).

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT), (n = 351), la frequenza degli eventi indesiderati seri e gravi è risultata più alta nei pazienti anziani (≥65 anni). Il 95,7% dei pazienti di età ≥65 anni e l'89,9% dei pazienti di età < 65 anni hanno manifestato eventi indesiderati di grado 3 - 4. Tra gli eventi indesiderati di grado 3 - 4 osservati nel gruppo dei pazienti di età ≥65 anni con una frequenza del ≥5% più alta rispetto al gruppo dei pazienti di età < 65 anni figuravano trombocitopenia (44,1%) e sepsi (6,5%). Il 69,9% dei pazienti di età ≥65 anni e il 52,3% dei pazienti di età < 65 anni ha manifestato eventi indesiderati gravi. Tra gli eventi indesiderati gravi osservati nel gruppo dei pazienti di età ≥65 anni con una frequenza del ≥2% più alta rispetto al gruppo dei pazienti di età < 65 anni e che hanno riguardato più di 2 pazienti di uno dei due sottogruppi figuravano neutropenia febbrile (7,5%), piressia (6,5%), diarrea (4,3%), sepsi (5,4%) e ipotensione ortostatica (3,2%). Eventi indesiderati di grado 5 si sono verificati nel 5,4% dei pazienti di età ≥65 anni e nel 3,1% dei pazienti di età < 65 anni.

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi per i quali non era prevista l'ASCT come terapia iniziale o che non erano idonei al trapianto (n = 197), l'effetto indesiderato grave più frequente che si è presentato con maggiore frequenza nei pazienti anziani (≥65 anni) è stato la infezione polmonare (13,7%).

Nei pazienti con amiloidosi AL di nuova diagnosi (n = 193) l'effetto indesiderato grave più frequente che si è presentato con maggiore frequenza nei pazienti anziani (≥65) è stato la infezione polmonare.

Nello studio di fase III MMY3007, che ha messo a confronto il trattamento con DVMP con il trattamento con VMP nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, non idonei per un trapianto autologo di cellule staminali, la frequenza di eventi indesiderati gravi, seri o a decorso letale è aumentato con l'aumentare dell'età dei pazienti. Questa osservazione è stata riscontrata in entrambi i bracci di trattamento in misura simile, per cui non è emersa alcuna differenza clinicamente significativa per quanto riguarda gli effetti indesiderati specifici dell'età tra i pazienti trattati con DVMP e quelli trattati con VMP.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Segni e sintomi

Negli studi clinici non vi sono esperienze di sovradosaggio di DARZALEX SC.

Trattamento

Non è noto alcun antidoto specifico per contrastare il sovradosaggio da DARZALEX SC. In caso di sovradosaggio, bisogna controllare se il paziente presenta segni e sintomi di effetti indesiderati e avviare subito un trattamento sintomatico appropriato.

Codice ATC

L01FC01

La formulazione sottocutanea di DARZALEX contiene rHuPH20. La rHuPH20 degrada localmente e in modo transitorio, nella matrice extracellulare dello spazio sottocutaneo, l'acido ialuronico (HA, un glicosaminoglicano naturalmente presente in tutto il corpo), scindendo il legame tra i due zuccheri (N-acetilglucosamina e acido glucuronico) da cui l'HA è costituito.

Meccanismo d'azione

Daratumumab è un anticorpo monoclonale umano IgG1κ (mAb IgG1κ), che si lega alla proteina CD38, espressa sulla superficie delle cellule di molti tumori maligni del sangue (incluse le plasmacellule clonali nel mieloma multiplo e nell'amiloidosi AL) come pure su altri tipi cellulari e tessuti. La proteina CD38 ha svariate funzioni, come ad esempio l'adesione mediata da recettori, la trasmissione del segnale e un'attività enzimatica.

Si è potuto dimostrare che daratumumab è un potente inibitore in vivo della crescita delle cellule tumorali che esprimono CD38. Secondo studi in vitro daratumumab può usare funzioni effettrici multiple e così causare la morte immuno-mediata delle cellule tumorali. Questi studi indicano che daratumumab può indurre lisi cellulare in tumori maligni che esprimono CD38, e fa ciò sfruttando la citotossicità complemento-dipendente (CDC), la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) e la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP).

Daratumumab ha indotto apoptosi in vitro in seguito a cross-linking mediato da Fc.

Inoltre, daratumumab ha modulato l'attività enzimatica di CD38 inibendo l'attività ciclasica dell'enzima e stimolando la sua attività idrolasica. Il significato clinico di questi effetti in vitro e le loro ripercussioni sulla crescita tumorale non sono ancora completamente chiariti.

Farmacodinamica

Conta di cellule Natural Killer (NK) e cellule T

È noto che le cellule NK esprimono grandi quantità di CD38 e sono sensibili alla lisi cellulare mediata da daratumumab. Sotto trattamento con daratumumab si è osservata una diminuzione del numero assoluto e percentuale della conta totale delle cellule NK (CD16+CD56+) e delle cellule NK attivate (CD16+CD56^dim) nel sangue intero periferico e nel midollo osseo. La conta di partenza delle cellule NK non ha tuttavia mostrato una relazione con la risposta clinica.

Anche delle cellule T (CD3+, CD4+ e CD8+) si sa che esprimono CD38, ma la loro espressione dipende dallo stadio di sviluppo e dal livello di attivazione. Sotto trattamento con daratumumab sono stati osservati aumenti significativi del numero assoluto di cellule T CD4+ e CD8+ e del numero percentuale di linfociti nel sangue intero periferico e nel midollo osseo. Inoltre, è stato confermato tramite sequenziamento del DNA dei recettori delle cellule T che la clonalità delle cellule T era più alta sotto trattamento con daratumumab. Questo suggerisce la presenza di effetti immunomodulatori che potrebbero contribuire alla risposta clinica.

Immunogenicità

Tra i pazienti con mieloma multiplo o amiloidosi AL trattati durante gli studi clinici con la formulazione sottocutanea di DARZALEX in monoterapia o in terapia combinata, meno dell'1% ha sviluppato anticorpi contro daratumumab correlati alla terapia e 7 pazienti sono risultati positivi al test per gli anticorpi neutralizzanti. L'incidenza degli anticorpi contro daratumumab è stata dell'1,0% (3 pazienti su 300) nei pazienti in monoterapia e dello 0,5% (5 pazienti su 1070) nei pazienti in terapia combinata.

Tra i pazienti con mieloma multiplo o amiloidosi AL, trattati negli studi clinici con DARZALEX SC in monoterapia o terapia combinata, l'incidenza degli anticorpi correlati alla terapia anti-rHuPH20, è stata rispettivamente del 10,5% (31 pazienti su 296) e dell'8,2% (87 pazienti su 1066). Gli anticorpi anti-rHuPH20 non sono parsi influenzare l'esposizione a daratumumab. La rilevanza clinica dello sviluppo di anticorpi anti‑daratumumab o anti-rHuPH20 in seguito a trattamento con la formulazione sottocutanea di DARZALEX non è nota. Il test utilizzato ha tuttavia dei limiti per quanto riguarda il rilevamento di anticorpi diretti contro daratumumab ad alte concentrazioni di daratumumab. Perciò potrebbe eventualmente non essere possibile determinare in modo affidabile l'incidenza dello sviluppo di anticorpi.

I dati di immunogenicità dipendono molto dalla sensibilità e specificità del metodo utilizzato per il test. Inoltre, la presenza di un risultato positivo in un test può essere influenzata da diversi fattori, compresi la manipolazione del campione, il momento del prelievo del campione, le interferenze dovute al medicamento, i medicamenti concomitanti nonché la malattia di fondo. Di conseguenza, può essere fuorviante fare un confronto tra l'incidenza degli anticorpi anti-daratumumab e l'incidenza degli anticorpi contro altri prodotti.

Efficacia clinica

Esperienza clinica con la formulazione sottocutanea di DARZALEX

Monoterapia: MM recidivante/refrattario

Nello studio MMY3012 (COLUMBA), uno studio di non inferiorità, di fase III, in aperto, randomizzato, sono state messe a confronto l'efficacia e la sicurezza del trattamento con DARZALEX nella formulazione sottocutanea (1800 mg) con quelle del trattamento con daratumumab endovenoso (16 mg/kg) in pazienti con MM recidivante o refrattario, che avevano ricevuto in precedenza almeno tre linee di terapia, inclusi un PI e un IMiD o si erano mostrati refrattari sia al PI che all'IMiD. Il trattamento è stato portato avanti fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile o fino alla progressione della malattia.

Sono stati randomizzati in totale 522 pazienti, 263 nel braccio di trattamento con la formulazione sottocutanea di DARZALEX e 259 nel braccio di trattamento con daratumumab endovenoso. I dati demografici e relativi alla malattia al basale erano paragonabili per entrambi i gruppi di trattamento. L'età mediana dei pazienti era di 67 anni (intervallo: 33 - 92 anni), il 55% erano uomini e il 78% erano caucasici. Il peso corporeo mediano dei pazienti era di 73 kg (intervallo: 29 - 138 kg). I pazienti avevano ricevuto in precedenza un numero di regimi terapeutici mediano di quattro. In totale il 51% dei pazienti aveva ricevuto in passato un ASCT, il 100% dei pazienti era stato prima trattato sia con uno o più PI sia con uno o più IMiD, e la maggior parte dei pazienti si era rivelata refrattaria a una precedente terapia sistemica con PI e IMiD (49%).

Lo studio aveva lo scopo di dimostrare la non inferiorità del trattamento con la formulazione sottocutanea di DARZALEX rispetto a quello con daratumumab endovenoso in base al tasso di risposta complessiva (Overall Response Rate, ORR) secondo i criteri di risposta dell'IMWG e la C_valle massima prima della somministrazione della dose al giorno 1 del ciclo 3 come endpoint co-primari (cfr. «Farmacocinetica»).

La ORR, definita come percentuale di pazienti con risposta parziale (PR) o migliore, è stata del 41,1% (IC al 95%: 35,1% - 47,3%) nel gruppo con DARZALEX SC e del 37,1% (IC al 95%: 31,2% - 43,3%) nel gruppo con daratumumab endovenoso, per cui lo studio ha raggiunto il suo scopo principale.

Inoltre, sono stati ottenuti gli importanti risultati riportati qui di seguito. l'1,9% dei pazienti nel gruppo con somministrazione sottocutanea e il 2,7% dei pazienti nel gruppo con somministrazione endovenosa hanno raggiunto una CR. Una VGPR è stata ottenuta dal 17,1% dei pazienti nel gruppo con somministrazione sottocutanea rispetto al 14,3% dei pazienti nel gruppo con somministrazione endovenosa. Il 22,1% dei pazienti nel gruppo con somministrazione sottocutanea e il 20,1% dei pazienti nel gruppo con somministrazione endovenosa hanno avuto una PR.

Delle IRR sono state segnalate da 33 pazienti (12,7%) trattati con la formulazione sottocutanea rispetto a 89 pazienti (34,5%) trattati con quella endovenosa.

Dopo un follow-up mediano di 29,3 mesi, la sopravvivenza globale (OS) mediana nel braccio di trattamento con somministrazione sottocutanea di DARZALEX è stata di 28,2 mesi (IC al 95%: 22,8, NE) e nel braccio di trattamento con somministrazione per via endovenosa di daratumumab è stata di 25,6 mesi (IC al 95%: 22,1, NE).

Trattamento combinato con bortezomib, lenalidomide e desametasone in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)

Nello studio in aperto, randomizzato, con controllo attivo, di fase III MMY3014 (PERSEUS) è stata valutata la terapia di induzione e di consolidamento con la formulazione sottocutanea di DARZALEX (1800 mg) in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi idonei ad ASCT. DARZALEX SC in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (D-VRd) è stato confrontato con una terapia a base di bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd). Nello studio sono stati arruolati pazienti di età ≤70 anni.

I pazienti hanno ricevuto DARZALEX SC (1800 mg) per via sottocutanea una volta alla settimana nelle settimane 1-8 e una volta ogni 2 settimane nelle settimane 9-16 durante l'induzione. Dopo la settimana 16, i pazienti sono stati sottoposti a mobilitazione delle cellule staminali, chemioterapia ad alte dosi e ASCT. Entro 12 settimane dopo l'ASCT e dopo il successo della fase di attecchimento, i pazienti hanno ricevuto DARZALEX SC una volta ogni 2 settimane nelle settimane 1-8 durante il consolidamento.

Bortezomib è stato somministrato come iniezione sottocutanea (SC) a una dose di 1,3 mg/m² di superficie corporea due volte alla settimana per due settimane (nei giorni 1, 4, 8 e 11) di ogni ciclo di 28 giorni nelle settimane 1-16 durante l'induzione e nelle settimane 1-8 durante il consolidamento. La lenalidomide è stata somministrata per via orale a una dose di 25 mg al giorno nei giorni 1-21 delle settimane 1-16 durante l'induzione e nelle settimane 1-8 durante il consolidamento. Desametasone (per via orale o endovenosa) è stato somministrato a una posologia di 40 mg nei giorni 1-4 e nei giorni 9-12 nelle settimane 1-16 durante l'induzione e nelle settimane 1-8 durante il consolidamento. Nei giorni in cui era prevista la somministrazione di DARZALEX SC (1800 mg), la dose di desametasone è stata somministrata per via orale o endovenosa come premedicazione. Gli adeguamenti della dose di bortezomib, lenalidomide e desametasone sono stati effettuati in base alla rispettiva informazione professionale. Dopo il consolidamento, i pazienti hanno ricevuto una terapia di mantenimento con DARZALEX SC in associazione a lenalidomide o con lenalidomide da sola. Lo studio non era disegnato per analizzare separatamente l'efficacia di DARZALEX SC nella fase di mantenimento del trattamento. L'efficacia di DARZALEX SC in associazione con lenalidomide per la terapia di mantenimento non è stata dimostrata.

In totale sono stati randomizzati 709 pazienti: 355 nel braccio D-VRd e 354 nel braccio VRd. I dati demografici e relativi alla malattia al basale erano paragonabili in entrambi i gruppi di trattamento. L'età media dei pazienti era pari a 60 anni (intervallo: 31-70 anni). La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (59%), il 64% aveva un punteggio ECOG di 0, il 31% un punteggio ECOG di 1 e il 5% un punteggio ECOG di 2. Il 51% aveva uno stadio ISS I, il 34% uno stadio ISS II, 15% uno stadio ISS III e il 22% presentava un rischio citogenetico elevato (del17p, t[4;14]), t[14;16]).

Con follow-up mediano di 47,5 mesi, l'analisi primaria della PFS nello studio MMY3014 ha mostrato un miglioramento della PFS nel braccio D-VRd rispetto al braccio VRd. Il trattamento con D-VRd ha prodotto una riduzione del rischio di progressione della malattia o morte del 58% rispetto al trattamento VRd da solo (HR = 0,42; IC al 95%: 0,30, 0,59; p < 0,0001). In entrambi i bracci, la PFS mediana non è stata raggiunta.

Nella popolazione intention-to-treat (ITT), il tasso di risposta globale (sCR+CR+VGPR+PR) è stato del 96,6% (343/355) nel braccio D-VRd e del 93,8% (332/354) nel braccio VRd. L'87,9% dei pazienti (312/355) nel braccio D-VRd e il 70,1% (248/354) nel braccio VRd hanno mostrato una risposta completa o migliore (sCR+CR). Una risposta parziale molto buona (VGPR) è stata raggiunta dal 7,3% dei pazienti (26/355) nel braccio D-VRd e dal 19,2% (68/354) nel braccio VRd, mentre l'1,4% dei pazienti (5/355) nel braccio D-VRd e il 4,5% (16/354) nel braccio VRd ha raggiunto una risposta parziale (PR). Il tasso complessivo di negatività per malattia minima residua (MRD) nei pazienti che hanno raggiunto sia la negatività per MRD (soglia di 10^-5 o meno) sia una CR (o migliore) è stato pari rispettivamente al 75,2% e al 47,5% nel braccio D-VRd e nel braccio VRd.

Trattamento combinato con bortezomib, lenalidomide e desametasone in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non idonei all'ASCT

Nello studio di fase III MMY3019 (CEPHEUS), randomizzato, controllato in aperto, è stata studiata la formulazione sottocutanea di DARZALEX (1800 mg) in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi per i quali non era previsto l'ASCT come terapia iniziale o che non erano idonei all'ASCT. DARZALEX SC in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (D-VRd) è stato confrontato con il trattamento con bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd).

Per partecipare allo studio, i pazienti dovevano soddisfare i seguenti criteri: diagnosi di mieloma multiplo secondo i criteri IMWG: plasmacellule monoclonali nel midollo osseo ≥10% o evidenza di plasmocitoma biopsiato e mieloma multiplo documentato che soddisfa almeno uno dei criteri CRAB (calcio, renale, anemia, osso) o SLiM (biomarcatore di malignità).

I criteri CRAB comprendono i seguenti valori: valore di emoglobina ≥7,5 g/dl, conta assoluta dei neutrofili > 1,0 x 10⁹/l e conta piastrinica > 70 x 10⁹/l nei partecipanti allo studio in cui < 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule; altrimenti conta piastrinica > 50 x 10⁹/l. Inoltre, sono richiesti una clearance della creatinina ≥30 ml/min e un valore di calcio sierico corretto ≤13,5 mg/dl.

I criteri SLiM includono i seguenti valori: ≥60% di plasmacellule monoclonali nel midollo osseo, un rapporto tra catene leggere libere coinvolte e non coinvolte nel siero ≥100 e > 1 lesione focale dimostrato alla risonanza magnetica.

Fatta eccezione per un breve ciclo di corticosteroidi (non più di 40 mg di desametasone o equivalente al giorno, per un totale di 160 mg di desametasone o equivalente), i pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia per il mieloma multiplo.

I pazienti hanno ricevuto DARZALEX SC (1800 mg) per via sottocutanea una volta alla settimana (giorni 1, 8 e 15) nei cicli 1 e 2, seguiti da somministrazione una volta ogni tre settimane nei cicli da 3 a 8. A partire dal ciclo 9, DARZALEX SC è stato somministrato una volta ogni quattro settimane fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile. Bortezomib è stato somministrato come iniezione sottocutanea (SC) a una dose di 1,3 mg/m² di superficie corporea due volte alla settimana (nei giorni 1, 4, 8 e 11) durante i cicli 1-8 ripetuti di 21 giorni (tre settimane). Lenalidomide è stata somministrata per via orale alla dose di 25 mg al giorno nei giorni 1-14 durante i cicli 1-8 e nei giorni 1-21 dal ciclo 9 in poi. Desametasone è stato somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 dei cicli 1-8 di 21 giorni (tre settimane) e di 40 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22 dal ciclo 9 di 28 giorni (quattro settimane) in poi. Nei pazienti di età superiore a 75 anni o nei pazienti con un IMC < 18,5, desametasone è stato somministrato alla dose di 20 mg nei giorni 1, 4, 8 e 11 nei cicli 1-8 e dal ciclo 9 in poi alla dose di 20 mg alla settimana. Nei giorni in cui era prevista la somministrazione di DARZALEX SC (1800 mg), la dose di desametasone è stata somministrata per via orale o endovenosa come premedicazione. Gli adeguamenti della dose di bortezomib, lenalidomide e desametasone sono stati effettuati in base alla rispettiva informazione professionale.

In totale sono stati randomizzati 395 pazienti: 197 nel braccio D-VRd e 198 nel braccio VRd. I dati demografici e relativi alla malattia al basale erano paragonabili in entrambi i gruppi di trattamento. L'età media dei pazienti era pari a 70 anni (intervallo: 31-80 anni). Il 50% era di sesso maschile, il 39% aveva un punteggio ECOG di 0, il 51% un punteggio ECOG di 1 e il 9% un punteggio ECOG di 2. Il 18% aveva un'età < 70 anni e non era idoneo al trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT), il 27% aveva un'età < 70 anni e non era idoneo all'ASCT come terapia iniziale e il 55% aveva un'età ≥70 anni. Il 34% aveva uno stadio ISS I, il 38% uno stadio ISS II e il 28% uno stadio ISS III. Il 75% presentava un rischio citogenetico standard, il 13% un rischio citogenetico elevato (del17p, t[4;14], t[14;16]) e l'11% un rischio citogenetico indeterminato. Il 6% dei pazienti aveva un plasmocitoma extramidollare e il 30% dei pazienti presentava compromissione della funzionalità renale (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

I risultati dei pazienti dello studio MMY3019 che non erano idonei all'ASCT sono elencati di seguito. Sono stati inclusi 144 pazienti nel braccio D-VRd e 145 pazienti nel braccio VRd che non erano idonei all'ASCT. Con un follow-up mediano di 22,4 mesi, l'analisi primaria della malattia minima residua (MRD) nello studio MMY3019 ha mostrato un miglioramento del tasso complessivo di negatività della MRD (mediante sequenziamento di nuova generazione, soglia di 10^-5 o inferiore) nei pazienti con una risposta completa (CR) o superiore nel braccio D-VRd, rispetto ai pazienti nel braccio VRd. I tassi complessivi di negatività MRD sono stati del 54,2% (IC al 95%: 45,7, 62,5) nel braccio D-VRd e del 35,9% (IC al 95%: 28,1, 44,2) nel braccio VRd (odds ratio [D-VRd rispetto a VRd] 2,12 con un IC al 95%: 1,32, 3,40; p nominale = 0,0021). Con un follow-up mediano di 58,7 mesi nell'analisi finale della PFS, i tassi complessivi di negatività della MRD erano del 60,4% (IC al 95%: 51,9, 68,5) nel braccio D-VRd e del 39,3% (IC al 95%: 31,3, 47,8) nel braccio VRd (odds ratio [D-VRd rispetto a VRd] 2,35 con un IC al 95%: 1,47, 3,78; p nominale = 0,0004).

Al momento dell'analisi primaria della MRD, è stato osservato un miglioramento del tasso complessivo di risposta almeno completa (CR o migliore) nel braccio D-VRd rispetto al braccio VRd. I tassi complessivi di almeno una risposta completa sono stati del 75,7% (IC al 95%: 67,9, 82,4) nel braccio D-VRd e del 58,6% (IC al 95%: 50,2, 66,7) nel braccio VRd (odds ratio [D-VRd rispetto a VRd] 2,21 con un IC al 95%: 1,33, 3,67, p nominale = 0,0020). Il tasso minimo di risposta completa nell'analisi finale della PFS è stato dell'80,6% nel braccio D-VRd e del 61,4% nel braccio VRd (odds ratio [D-VRd rispetto a VRd] 2,63 con un IC al 95%: 1,54, 4,49).

Con un tempo di follow-up mediano di 39,1 mesi, un'analisi ad interim della PFS nello studio MMY3019 ha mostrato un miglioramento della PFS nel braccio D-VRd rispetto al braccio VRd. Il trattamento con D-VRd ha portato a una riduzione del 47% del rischio di progressione o morte rispetto al solo VRd (HR = 0,53; IC al 95%: 0,34, 0,83, p nominale = 0,0052). La PFS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci. Nell'analisi finale della PFS con dati della PFS più completi (periodo di follow-up mediano di 58,7 mesi), l'hazard ratio era di 0,51 (IC al 95%: 0,35, 0,75). La PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio D-VRd ed è stata di 49,61 mesi nel braccio VRd. Il tasso di PFS a 54 mesi è stato del 69% (IC al 95%: 60,3; 76,2) nel braccio D-VRd e del 48% (IC al 95%: 38,9; 56,5) nel braccio VRd.

Al momento dell'analisi PFS ad interim è stato osservato un miglioramento nel tasso di negatività MRD sostenuta (mediante NGS a un livello pari o inferiore a 10^-5) nel braccio D-VRd rispetto al braccio VRd nei pazienti che hanno ottenuto almeno una risposta completa. I tassi di negatività sostenuta della MRD sono stati del 43,1% (IC al 95%: 34,8, 51,6) nel braccio D-VRd e del 26,9% (IC al 95%: 19,9, 34,9) nel braccio VRd (odds ratio [D-VRd versus VRd] 2,06 con un IC al 95%: 1,26, 3,39; p nominale = 0,0046). I tassi di negatività MRD persistente sono stati del 46,5% (IC al 95%: 38,2, 55,0) nel braccio D-VRd e del 27,6% (IC al 95%: 20,5, 35,6) nel braccio VRd (odds ratio [D-VRd versus VRd] 2,29 con un IC al 95%: 1,40, 3,75). La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in nessun gruppo di trattamento. Dopo un follow-up mediano di 58,7 mesi, il 22,9% dei pazienti nel braccio D-VRd e il 32,4% dei pazienti nel braccio VRd che non erano idonei all'ASCT erano deceduti (HR = 0,65; IC al 95%: 0,42, 1,02).

Non è stato possibile dimostrare l'efficacia della D-VRd nei pazienti per i quali non era previsto l'ASCT come terapia iniziale.

Trattamento combinato con DARZALEX SC nello studio MMY2040

Lo studio in aperto MMY2040 (PLEIADES) si prefiggeva di valutare l'efficacia e la sicurezza della formulazione sottocutanea di DARZALEX alla dose di 1800 mg:

Braccio DVMP (67 pazienti): in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone (DVMP) in pazienti con MM di nuova diagnosi, che non sono idonei per il trapianto. Bortezomib è stato somministrato durante il primo ciclo di sei settimane alle settimane 1, 2, 4 e 5 due volte alla settimana (ciclo 1; 8 dosi) mediante iniezione sottocutanea alla dose di 1,3 mg/m² di superficie corporea, e in seguito per ancora altri otto cicli di sei settimane una volta alla settimana alle settimane 1, 2, 4 e 5 (cicli da 2 a 9; 4 dosi per ciclo). Ai giorni 1 - 4 dei nove cicli di sei settimane (cicli da 1 a 9) sono stati somministrati per via orale melfalan alla dose di 9 mg/m² e prednisone alla dose di 60 mg/m². Il trattamento con la formulazione sottocutanea di DARZALEX è stato proseguito fino alla progressione della malattia o fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile.

L'età mediana era di 75 anni, e circa il 51% aveva ≥75 anni. Vi era un numero comparabile di pazienti dei due sessi. La maggior parte dei pazienti era bianca (69%). Alla selezione (screening), il 33% dei pazienti aveva MM allo stadio I secondo l'ISS, il 45% aveva MM allo stadio II secondo l'ISS e il 22% MM allo stadio III secondo l'ISS.

Braccio D-Rd (65 pazienti): in associazione con lenalidomide e desametasone (D-Rd) in pazienti con MM recidivante o refrattario. Lenalidomide (25 mg una volta al giorno per via orale ai giorni 1 - 21 di cicli ripetuti di 28 giorni [4 settimane]) è stato somministrato con una dose ridotta di desametasone da 40 mg/settimana (o una dose abbassata a 20 mg/settimana nei pazienti con età superiore ai 75 anni o con un BMI < 18,5). La somministrazione con la formulazione sottocutanea di DARZALEX è stata proseguita fino alla progressione della malattia o fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile.

L'età mediana era di 69 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (69%) e bianca (69%). Alla selezione (screening), il 42% dei pazienti aveva MM allo stadio I secondo l'ISS, il 30% aveva MM allo stadio II secondo l'ISS e il 28% MM allo stadio III secondo l'ISS. I pazienti avevano ricevuto un numero mediano di regimi terapeutici precedenti pari a uno, il 52% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un ASCT. La maggior parte dei pazienti (95%) era stata trattata in precedenza con un PI, il 59% aveva ricevuto in passato un immunomodulante, tra questi il 22% era stato trattato in precedenza con lenalidomide. Il 54% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza sia un PI sia un immunomodulante.

Braccio D-VRd (67 pazienti): in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (D-VRd) in pazienti con MM di nuova diagnosi, che sono idonei per il trapianto. Bortezomib è stato somministrato due volte alla settimana alle settimane 1 e 2 mediante iniezione s.c. alla dose di 1,3 mg/m² di superficie corporea. Lenalidomide è stata somministrata alla dose di 25 mg ai giorni 1 - 14 una volta al giorno per via orale. Il desametasone è stato somministrato al dosaggio basso di 40 mg/settimana in cicli di tre settimane. La durata complessiva del trattamento è stata di quattro cicli.

L'età mediana era di 59 anni. La maggior parte dei pazienti (81%) apparteneva al gruppo di età compresa tra 18 e < 65 anni ed era di sesso maschile (72%). La maggior parte dei pazienti era bianca (57%); alla selezione (screening), il 45% dei pazienti aveva MM allo stadio I secondo l'ISS, il 34% aveva MM allo stadio II secondo l'ISS e il 21% MM allo stadio III secondo l'ISS.

La risposta complessiva (sCR + CR + VGPR + PR) è stata raggiunta dall'88,1% (IC al 90%: 79,5 - 93,9) dei pazienti nel braccio DVMP e dal 90,8% (IC al 90%: 82,6 - 95,9) dei pazienti nel braccio D‑Rd.

Ha riportato una VGPR o superiore (sCR + CR + VGPR) il 64,2% (IC al 90%: 53,5 - 73,9) dei pazienti nel braccio DVMP e il 64,6% (IC al 90%: 53,7 - 74,5) dei pazienti nel braccio D-Rd.

È quindi stato raggiunto l'endpoint primario di ORR per DVMP e D-Rd.

Terapia combinata con pomalidomide e desametasone in pazienti con mieloma multiplo

Lo studio MMY3013 (APOLLO) è stato uno studio di fase III, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, nel quale è stato messo a confronto il trattamento con DARZALEX SC (1800 mg) in associazione con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio (D-Pd) con il trattamento con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio (Pd) in pazienti con mieloma multiplo che avevano ricevuto in precedenza almeno una terapia con lenalidomide e un inibitore del proteasoma (PI). Non era consentito un trattamento precedente con un anticorpo anti-CD38. Pomalidomide (4 mg una volta al giorno per via orale nei giorni 1 - 21 di cicli ripetuti di 28 giorni [4 settimane]) è stato somministrato con una dose di desametasone orale o endovenosa di 40 mg/settimana (o con una dose ridotta di 20 mg/settimana nei pazienti die età superiore ai 75 anni). Nei giorni di somministrazione di DARZALEX SC, 20 mg di desametasone sono stati somministrati come premedicazione prima dell'iniezione, il rimanente il giorno dopo l'iniezione. Nei pazienti che ricevevano la dose ridotta di desametasone, l'intera dose da 20 mg è stata somministrata come premedicazione prima dell'iniezione di DARZALEX SC. In base alla rispettiva informazione professionale sono state adeguate le dosi di pomalidomide e desametasone. Il trattamento è stato proseguito in entrambi i bracci fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Complessivamente sono stati randomizzati 304 pazienti: 151 nel braccio D-Pd e 153 nel braccio Pd. I dati demografici e riferibili alla malattia al basale erano paragonabili nei due gruppi di trattamento. L'età mediana dei pazienti era di 67 anni (intervallo: 35 - 90 anni), il 18% era di età uguale o superiore ai 75 anni, il 53% era di sesso maschile e l'89% era di origine caucasica. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 2 precedenti linee terapeutiche. L'11% dei pazienti aveva ricevuto una precedente linea terapeutica, di essi 16 pazienti sono stati randomizzati nel braccio D-Pd. I pazienti che avevano ricevuto una sola linea terapeutica dovevano presentare refrattarietà alla lenalidomide, definita come progressione durante o entro 60 giorni dal trattamento con lenalidomide. Tutti gli altri pazienti dovevano aver presentato almeno una remissione parziale con una precedente linea terapeutica. Tutti avevano ricevuto in precedenza una terapia con un inibitore del proteasoma (PI) e lenalidomide e il 56% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un trapianto di cellule staminali (ASCT). La maggioranza dei pazienti è risultata refrattaria alla lenalidomide (80%), verso un PI (48%) oppure sia verso un principio attivo immunomodulante sia verso un PI (42%). L'endpoint primario di efficacia era la PFS (sopravvivenza libera da progressione) secondo i criteri della IMWG.

Dopo un periodo di follow-up mediano di 16,9 mesi, l'analisi primaria del PFS nello studio MMY3013 ha mostrato, nel braccio D-Pd, un miglioramento statisticamente significativo rispetto al braccio Pd; nel braccio D-Pd, la PFS è risultata di 12,4 mesi e di 6,9 mesi nel braccio Pd (HR: 0,63; IC al 95%: 0,47 - 0,85; valore p = 0,0018). La OS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei gruppi di trattamento. Complessivamente sono stati osservati 98 decessi (n = 47 (31,5%) nel braccio D-Pd vs. n = 51 (34%) nel braccio Pd). Nell'analisi finale della OS, dopo un follow-up mediano di 39,6 mesi, sono stati osservati 174 decessi (n = 83 (55%) nel braccio D-Pd vs n = 91 (59,5%) nel braccio Pd); la differenza non era statisticamente significativa (HR: 0,82; IC al 95%: 0,61 – 1,11). La OS mediana stimata è stata di 34,4 mesi (IC al 95%: 23,7 – 40,3) nel braccio D-Pd e di 23,7 mesi (IC al 95%: 19,6 – 29,4) nel braccio Pd. Dei pazienti (102 (67%) pazienti nel braccio Pd e 72 (48%) pazienti nel braccio D-Pd) che hanno ricevuto una terapia di follow-up, 70 (46%) pazienti nel braccio Pd vs 7 (4,6%) dei pazienti nel braccio D-Pd hanno ricevuto una terapia a base di anti-CD38.

La risposta complessiva (sCR+CR+VGPR+PR) sulla base della popolazione intent-to-treat è stata raggiunta nel 68,9% dei pazienti nel braccio D-Pd e nel 46,4% dei pazienti nel braccio Pd. Nel braccio D-Pd il 9,3% dei pazienti ha raggiunto una risposta completa rigorosa (sCR) rispetto all'1,3% dei pazienti del braccio Pd. Il 15,2% dei pazienti nel braccio D-Pd ha raggiunto una risposta completa (CR) rispetto al 2,6% dei pazienti del braccio Pd. Nel braccio D-Pd il 26,5% dei pazienti ha presentato una risposta parziale molto buona (VGPR) rispetto al 15,7% dei pazienti nel braccio Pd. Il tasso dei pazienti senza malattia minima residua (MRD) è stato dell'8,7% nel braccio D-Pd e del 2,0% nel braccio Pd. La valutazione della MRD si è svolta con il clonoSEQ^® assay, adottando un valore soglia di 10^-5 secondo i criteri di consenso dell'IMWG.

Nelle analisi dei sottogruppi, nei pazienti con ridotta funzionalità epatica (condizione definita secondo NCI Organ Dysfunction) non sono stati osservati vantaggi riferibili alla PFS nel braccio D-Pd (n = 5) rispetto al braccio Pd (n = 26) (HR: 1,72, IC 95%: 0,84 - 3,5). Tuttavia, a causa delle dimensioni ridotte dei campioni, questi risultati dovrebbero essere interpretati con cautela.

Terapia associata con bortezomib, ciclofosfamide e desametasone in pazienti con amiloidosi AL

Nello studio AMY3001 (ANDROMEDA), uno studio di fase III, in aperto, randomizzato, con controllo attivo, è stato confrontato il trattamento con la formulazione sottocutanea di DARZALEX (1800 mg) in associazione con bortezomib, ciclofosfamide e desametasone (D-VCd), con il trattamento con bortezomib, ciclofosfamide e desametasone (VCd) in pazienti con amiloidosi AL di nuova diagnosi.

La randomizzazione è stata stratificata in base al sistema di classificazione degli stadi cardiaci (modifica europea della stadiazione cardiaca Mayo 2004), secondo i Paesi che abitualmente offrono ai pazienti con amiloidosi AL il trapianto autologo di cellule staminali (CSE) e in base alla funzionalità renale.

Bortezomib (s.c.; 1,3 mg/m² di superficie corporea), ciclofosfamide (per via orale o e.v.: 300 mg/m² di superficie corporea; massima dose 500 mg) e desametasone (per via orale o e.v.: 40 mg o dose ridotta di 20 mg nei pazienti di età superiore ai 70 anni o con indice di massa corporea [BMI] inferiore a 18,5 o nei pazienti con ipervolemia, diabete mellito scarsamente controllato o precedente intolleranza verso una terapia steroidea) sono stati somministrati ogni settimana nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti della durata di 28 giorni (4 settimane). Nei giorni della somministrazione di DARZALEX SC, sono stati somministrati 20 mg di desametasone come premedicazione, prima dell'iniezione. I 20 mg di desametasone rimanenti sono stati somministrati il giorno dopo l'iniezione di DARZALEX SC. In entrambi i bracci di trattamento, bortezomib, ciclofosfamide e desametasone sono stati somministrati per 6 cicli della durata di 28 giorni (4 settimane), mentre la terapia con DARZALEX SC è stata somministrata fino alla progressione della malattia, fino all'inizio della terapia successiva o per un massimo di 24 cicli a partire dalla prima dose del trattamento dello studio (~2 anni). Le dosi di bortezomib, ciclofosfamide e desametasone sono state adeguate in base alla rispettiva informazione professionale.

Complessivamente sono stati randomizzati 388 pazienti, di cui 195 assegnati al braccio D-VCd e 193 al braccio VCd. All'inizio dello studio i dati demografici e della malattia al basale erano paragonabili tra i due gruppi di trattamento. La maggior parte (79%) dei pazienti presentava amiloidosi a catene leggere lambda (λ). L'età mediana era di 64 anni (intervallo: 34 - 87), il 47% dei pazienti aveva 65 anni o più. Il 58% era di sesso maschile, il 76% era di etnia caucasica, il 17% asiatica e il 3% afroamericana. In base al sistema di differenziazione clinica degli stadi cardiaci nell'amiloidosi AL, il 23% si presentava in stadio I, il 40% in stadio II, il 35% in stadio IIIA e il 2% in stadio IIIB. Sono stati esclusi i pazienti con diagnosi attuale o pregressa di mieloma multiplo e di malattie cardiovascolari significative (insufficienza cardiaca da NYHA IIIB a IV, NT-ProBNP > 8500 ng/l, cardiomiopatia significativa non associata all'amiloidosi, angina pectoris instabile non controllata, infarto miocardico, aritmie cardiache significative, prolungamento del QTcF oltre 500 ms, pressione arteriosa sistolica < 90 mm Hg, ipotensione ortostatica sintomatica). Erano coinvolti in mediana 2 organi (intervallo: 1 - 6), nel 66% dei pazienti erano coinvolti 2 o più organi. Quando erano coinvolti organi vitali, nel 71% dei casi si trattava del cuore, nel 59% dei casi del rene e nell'8% dei casi del fegato.

L'endpoint primario di efficacia era il tasso confermato della risposta ematologica completa (hematologic complete response, HemCR) in base alla valutazione riferita a criteri di consenso internazionali da parte di una commissione d'esame indipendente (immunofissazione negativa del siero e delle urine, concentrazione delle catene leggere libere inferiore al limite superiore della norma e un rapporto normale tra le catene leggere libere).

Nello studio AMY3001 è stato dimostrato un miglioramento della HemCR nel braccio D-VCd rispetto al braccio VCd. Dopo un follow-up mediano di 11,4 mesi, il 53,3% dei pazienti del braccio D-VCd e il 18,1% dei pazienti nel braccio VCd hanno raggiunto una HemCR (valore p: < 0,0001). Dopo un follow-up mediano di 61,4 mesi, i tassi di HemCR erano complessivamente del 59,5% (IC al 95%: 52,2 - 66,4) nel braccio D-VCd e del 19,2% (IC al 95%: 13,9 - 25,4) nel braccio VCd (odds ratio [D-VCd vs VCd]: 6,03 con IC al 95%: 3,80 - 9,58).

Dopo un follow-up mediano di 11,4 mesi, un'ottima risposta parziale (very good partial response, VGPR) è stata raggiunta dal 25,1% dei pazienti del braccio D-VCd e dal 31,1% dei pazienti del braccio VCd. Il 13,3% dei pazienti del braccio D-VCd e il 27,5% del braccio VCd hanno raggiunto una risposta parziale (partial response, PR) e il 78,5% del braccio D-VCd e il 49,2% del braccio VCd una risposta ematologica parziale da molto buona in su (HemCR + VGPR).

Come endpoint secondario è stata valutata la MOD-PFS (sopravvivenza fino a grave danno d'organo o alla progressione della malattia), definita come progressione ematologica, grave danno d'organo (cardiaco o renale) o decesso. I risultati dell'analisi della MOD-PFS dopo un follow-up mediano di 61,4 mesi hanno mostrato un miglioramento della MOD-PFS nei pazienti del braccio D-VCd rispetto al braccio VCd. L'hazard ratio per la MOD-PFS è stata di 0,44 (IC al 95%: 0,31 - 0,63) con un valore p < 0,0001. La MOD-PFS non è stata raggiunta nel braccio D-VCd ed è stata di 30,2 mesi nel braccio VCd. Il tasso stimato di MOD-PFS a 60 mesi secondo Kaplan-Meier era del 60% (IC al 95: 52 - 67) nel braccio D-VCd e del 33% (IC al 95%: 23 - 44) nel braccio VCd.

Dopo un follow-up mediano di 61,4 mesi è stato osservato un totale di 112 decessi (n = 46 (23,6%) braccio D-VCd vs n = 66 (34,2%) braccio VCd). La OS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei bracci di trattamento. L'hazard ratio per la OS era 0,62 (IC al 95%: 0,42 - 0,90) con un valore p di 0,0121. Il tasso di OS a 60 mesi era del 76% (IC al 95%: 69 - 82) nel braccio D-VCd e del 65% (IC al 95%: 57 - 71) nel braccio VCd.

Esperienza clinica con la formulazione endovenosa di daratumumab

Per informazioni dettagliate consultare l'informazione professionale di daratumumab endovenoso.

Per quanto concerne l'esposizione a daratumumab, in uno studio clinico con impiego in monoterapia (MMY3012) nei pazienti con mieloma multiplo, è stata constatata la non inferiorità in relazione all'endpoint co-primario di massima concentrazione di valle C_valle (ciclo 3, giorno 1, prima della somministrazione della dose) in seguito alla somministrazione della dose raccomandata di 1800 mg della formulazione sottocutanea di DARZALEX (una volta alla settimana per 8 settimane, ogni due settimane per 16 settimane, in seguito una volta al mese) in confronto alla somministrazione di 16 mg/kg di daratumumab e.v. secondo il medesimo schema posologico (media ± DS di 593 ± 306 µg/ml rispetto a 522 ± 226 µg/ml per daratumumab e.v. con un rapporto dei minimi quadrati di 107,93% [IC al 90%: 95,74 - 121,67]).

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT), l'esposizione a daratumumab in uno studio di associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (MMY3014) era simile a quella osservata per la monoterapia: dopo somministrazione della dose raccomandata di 1800 mg della formulazione sottocutanea di DARZALEX (ogni settimana per 8 settimane, ogni due settimane per 16 settimane, successivamente ogni mese), la massima C_valle (ciclo 3, giorno 1, prima della somministrazione della dose) era di 526 ± 209 µg/ml (media ± DS).

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi per i quali non era prevista l'ASCT come terapia iniziale o che non erano idonei all'ASCT, l'esposizione a daratumumab in uno studio di associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (MMY3019) era simile a quella osservata in monoterapia e in altre terapie di associazione, che hanno seguito uno schema posologico simile: dopo somministrazione della dose raccomandata di 1800 mg della formulazione sottocutanea di DARZALEX (ogni settimana per 6 settimane, ogni tre settimane per 18 settimane, successivamente ogni mese), la massima C_valle (ciclo 3, giorno 1, prima della somministrazione della dose) ammontava a 407 ± 183 µg/ml (media ± DS).

In uno studio sulla terapia di combinazione con pomalidomide e desametasone (MMY3013) l'esposizione a daratumumab nei pazienti con mieloma multiplo è risultata simile a quella riscontrata nella monoterapia. Dopo somministrazione della dose raccomandata di 1800 mg della formulazione sottocutanea di DARZALEX (ogni settimana per 8 settimane, ogni due settimane per 16 settimane, successivamente ogni mese) la massima C_valle (ciclo 3, giorno 1 prima della somministrazione della dose - media ± DS) ammontava a 537 ± 277 µg/ml.

In uno studio (AMY3001) finalizzato all'esame della terapia combinata nei pazienti con amiloidosi AL, la massima concentrazione di valle (ciclo 3, giorno 1, prima della somministrazione della dose) è stata simile a quella dei pazienti con mieloma multiplo con una media ± deviazione standard di 597 ± 232 µg/ml (dopo somministrazione della dose da 1800 mg raccomandata per la formulazione sottocutanea di DARZALEX [ogni settimana per 8 settimane, poi ogni 2 settimane per 16 settimane, poi una volta al mese]).

La massima concentrazione di valle di DARZALEX SC viene tipicamente misurata alla fine dello schema posologico settimanale sia utilizzando il medicamento in monoterapia sia nell'ambito di una terapia combinata.

I livelli di valle simulati dopo sei dosi settimanali di 1800 mg di DARZALEX SC nell'ambito di una terapia combinata nei pazienti con mieloma multiplo erano analoghi a quelli ottenuti con l'uso di 1800 mg di DARZALEX SC in monoterapia.

Un'analisi di PK di popolazione relativa all'uso di DARZALEX SC in monoterapia e nell'ambito di una terapia combinata nei pazienti con mieloma multiplo è stata condotta con i dati di 487 pazienti che avevano ricevuto DARZALEX SC e 255 pazienti che avevano ricevuto daratumumab e.v. Le esposizioni PK stimate sono riassunte nella tabella 7. Nei pazienti trattati con la formulazione sottocutanea di DARZALEX come monoterapia, l'esposizione a daratumumab era simile a quella nei pazienti trattati con terapie combinate.

Tabella 7: Esposizione a daratumumab nei pazienti con mieloma multiplo in seguito a monoterapia con la formulazione sottocutanea di DARZALEX (1800 mg) o con daratumumab e.v. (16 mg/kg)

Le esposizioni PK previste in 526 pazienti con mieloma multiplo idoneo al trapianto che hanno ricevuto la formulazione sottocutanea di DARZALEX in associazione con VRd sono riassunte nella tabella 8.

Tabella 8: Esposizione a daratumumab dopo somministrazione di DARZALEX SC (1800 mg) in associazione con VRd in pazienti con mieloma multiplo idoneo al trapianto

Un'analisi della farmacocinetica di popolazione con dati riferiti a una terapia combinata con la formulazione sottocutanea di DARZALEX in pazienti con amiloidosi AL, comprendeva i dati di 211 pazienti. Alla dose raccomandata di 1800 mg le concentrazioni previste di daratumumab sono risultate lievemente più alte che nei pazienti con mieloma multiplo, ma generalmente nello stesso intervallo.

Tabella 9: Esposizione a daratumumab nei pazienti con amiloidosi AL dopo somministrazione di DARZALEX SC

Assorbimento

Alla dose raccomandata di 1800 mg la biodisponibilità assoluta di DARZALEX SC nei pazienti con mieloma multiplo è del 69% con un tasso di assorbimento di 0,012 h^-1, per cui le concentrazioni massime vengono raggiunte dopo 120 h (T_max). La biodisponibilità assoluta alla dose raccomandata di 1800 mg non è stata stimata nei pazienti con amiloidosi AL, la costante del tasso di assorbimento è stata di 0,77 giorno^-1 (RSD 8,31%) e le concentrazioni massime nei pazienti con amiloidosi AL sono state raggiunte dopo circa 4 giorni.

Distribuzione

Nei pazienti con mieloma multiplo in monoterapia con daratumumab, la stima del volume medio di distribuzione rilevato nel modello è di 5,25 l (RSD 36,9%) nel compartimento centrale (V1) e di 3,78 l nel compartimento periferico (V2). Somministrando daratumumab in associazione con pomalidomide e desametasone, la stima del volume medio di distribuzione rilevato nel modello in V1 è di 4,36 l (RSD 28,0%) e in V2 di 2,80 l.

Nei pazienti con amiloidosi AL la stima del volume medio di distribuzione dopo somministrazione sottocutanea è di 10,8 l (RSD 3,1%).

Ciò indica che daratumumab si localizza principalmente nei vasi sanguigni mentre la distribuzione nel tessuto extravascolare è limitata.

Metabolismo

Poiché daratumumab è un mAb, non si possono utilizzare i test abituali in vitro ed ex-vivo per valutare il metabolismo o le proprietà PK dei composti a basso peso molecolare.

Eliminazione

Daratumumab viene eliminato in parallelo mediante clearance sia lineare sia non lineare, saturabile e target-mediata. Nei pazienti con mieloma multiplo in monoterapia con daratumumab il valore medio della clearance di daratumumab stimato con un modello di PK di popolazione è di 119 ml/giorno (RSD 58,7%) e di 104 ml/giorno (RSD 43,5%), se daratumumab è somministrato in combinazione con pomalidomide e desametasone. Nei pazienti con amiloidosi AL la clearance dopo somministrazione sottocutanea è di 210 ml/giorno (RSD 4,1%).

Nei pazienti con mieloma multiplo in monoterapia con daratumumab la media geometrica della stima post-hoc basata sul modello dell'emivita associata a eliminazione lineare è di 20,4 giorni (RSD 22,4%) e di 19,7 giorni (RSD 15,3%), se daratumumab è somministrato in combinazione con pomalidomide e desametasone. Nei pazienti con amiloidosi AL la media geometrica della stima post hoc basata su modello per l'emivita correlata a una eliminazione lineare è di 27,5 giorni (RSD 74,0%). In monoterapia e nelle terapie combinate lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa cinque mesi con somministrazione ogni quattro settimane alla dose raccomandata secondo lo schema posologico raccomandato (1800 mg 1 volta alla settimana per 8 settimane, poi ogni 2 settimane per 16 settimane e in seguito ogni 4 settimane).

Linearità/non linearità

Daratumumab mostra una farmacocinetica dipendente dalla concentrazione e dal tempo con eliminazione parallela lineare e non lineare, saturabile e target mediata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali con la formulazione sottocutanea di DARZALEX in pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Sono state svolte analisi di PK di popolazione in pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto una monoterapia con la formulazione sottocutanea di DARZALEX o in pazienti con mieloma multiplo o amiloidosi AL che hanno ricevuto varie terapie di combinazione. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nell'esposizione a daratumumab tra i pazienti con funzionalità epatica normale e quelli con compromissione lieve. Il numero di pazienti con compromissione moderata e grave della funzionalità epatica era troppo basso per poter trarre delle solide conclusioni a proposito di questo gruppo di pazienti.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi formali con la formulazione sottocutanea di DARZALEX in pazienti con compromissione della funzionalità renale. A partire dai dati esistenti sulla funzionalità renale dei pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto DARZALEX nella sua formulazione sottocutanea in monoterapia o nei pazienti con mieloma multiplo o amiloidosi AL che hanno ricevuto varie terapie combinate, sono state effettuate analisi di PK di popolazione e non sono state osservate differenze clinicamente significative nell'esposizione a daratumumab tra i pazienti con compromissione della funzionalità renale e quelli con funzionalità renale normale.

Pazienti anziani e sesso

In base ad analisi della PK di popolazione in pazienti (di 33 - 92 anni) che avevano ricevuto una monoterapia o diversi tipi di terapie combinate, l'età non ha un impatto clinicamente rilevante sulla PK di daratumumab. Non è necessario alcun adeguamento della dose in base all'età del paziente.

Il sesso ha avuto un impatto statisticamente rilevante sui parametri PK di pazienti con mieloma multiplo, ma non di quelli con amiloidosi AL. Nelle donne è stata osservata una esposizione lievemente maggiore rispetto a quella degli uomini, ma non si ritiene clinicamente rilevante la differenza nell'esposizione. Non è necessario alcun adeguamento della dose in base al sesso del paziente.

Appartenenza etnica

Nell'analisi della PK di popolazione dei pazienti con mieloma multiplo sono stati inclusi 526 pazienti bianchi, 24 neri, 27 bianchi di origine ispanica o latina, 79 asiatici, 1 hawaiano o abitante delle isole del Pacifico e 85 di altre etnie e in quella dei pazienti con amiloidosi AL sono stati inclusi 163 bianchi, 8 neri, 7 bianchi di origine ispanica o latina o ignota, 24 asiatici e 1 indiano o indigeno dell'Alaska. In base alle analisi della PK di popolazione in pazienti che avevano ricevuto DARZALEX SC in monoterapia o nell'ambito di diversi tipi di terapie combinate, l'esposizione a daratumumab era simile nelle diverse etnie studiate.

Peso corporeo

La somministrazione di 1800 mg di DARZALEX SC in monoterapia ha prodotto un'esposizione sufficiente in tutti i sottogruppi di classificazione in base al peso corporeo.

Nei pazienti con mieloma multiplo la concentrazione di valle media (C_valle) al giorno 1 del ciclo 3 nel sottogruppo con peso corporeo più basso (≤65 kg) era del 60% più alta e nel sottogruppo di peso corporeo più alto (> 85 kg) era del 12% più bassa rispetto al sottogruppo che era stato trattato con daratumumab e.v. Non sono tuttavia necessari adeguamenti della dose in base al peso corporeo, poiché le differenze nell'esposizione non sono considerate clinicamente rilevanti.

Nei pazienti con amiloidosi AL che hanno ricevuto DARZALEX SC 1800 mg/15 ml come parte di una terapia combinata e che hanno presentato una concentrazione massima di valle dopo l'ottava dose, la concentrazione di valle massima media dopo l'ottava dose è risultata del 22% più bassa nel sottogruppo con peso corporeo maggiore (> 85 kg), mentre nel sottogruppo con peso corporeo basso (≤50 kg) è stata del 37% più alta, sempre in confronto con il gruppo di pazienti con peso corporeo compreso tra 51 e 85 kg.

Cancerogenicità e genotossicità

Non sono stati condotti studi per determinare il potenziale cancerogeno e mutageno di daratumumab. Gli studi di genotossicità e cancerogenicità routinari non si applicano in generale ai medicamenti biologici, poiché le proteine di grandi dimensioni non diffondono nelle cellule e non possono interagire con il DNA o il materiale cromosomiale.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi per valutare i potenziali effetti di daratumumab sulla riproduzione, sullo sviluppo e sulla fertilità maschile e femminile.

Nell'ambito di studi con la rHUPH20 nelle scimmie, in seguito alla somministrazione per via sottocutanea di 22'000 U.I./kg (12 volte di più della dose per l'uomo) non si è constatata alcuna esposizione sistemica alla ialuronidasi. In uno studio sulla tossicità della durata di 39 settimane con dosi settimanali fino a 220'000 U.I./kg (118 volte più alte della dose utilizzata nell'uomo) non sono stati osservati effetti tossici sul sistema riproduttivo di maschi e femmine né nei controlli regolari dei parametri degli animali vivi, ad esempio l'analisi del liquido seminale, il livello degli ormoni negli animali di sesso maschile, il ciclo mestruale, né nelle analisi di patologia generale, istopatologia o peso degli organi. La formazione di anticorpi anti-rHuPH20, che neutralizzavano anche la ialuronidasi endogena nelle scimmie, non ha avuto alcun impatto sui parametri relativi alla riproduzione studiati.

Neppure nei conigli la produzione di anticorpi neutralizzanti contro rHuPH20 e contro la ialuronidasi endogena ha prodotto effetti indesiderati sulla fertilità e sullo sviluppo degli embrioni e dei feti.

In femmine di topo gravide, la somministrazione quotidiana per via sottocutanea di 330'000 U.I./kg di rHuPH20 (45 volte di più della dose per l'uomo) durante il periodo dell'organogenesi non ha avuto ripercussioni sullo sviluppo di embrioni e feti.

Nelle figliate di topi che dall'impianto all'allattamento avevano ricevuto quotidianamente per via sottocutanea 990'000 U.I./kg di rHuPH20 (134 volte di più della dose per l'uomo), non sono stati constatati effetti sullo sviluppo prenatale e postnatale fino alla maturità sessuale.

Nei topi, gli anticorpi anti-rHuPH20 non hanno avuto alcun impatto sullo sviluppo prenatale e postnatale.

Incompatibilità

Questo medicamento non dev'essere mescolato con altri medicamenti, ad eccezione di quelli descritti nella rubrica «Istruzioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento».

Stabilità

Flaconi chiusi:

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

DARZALEX SC non contiene agenti conservanti, il medicamento dev'essere utilizzato subito.

Il flaconcino non perforato può essere conservato per un massimo di 24 ore a temperatura ambiente e in normali condizioni di luminosità.

Siringa preparata

Se la siringa con DARZALEX SC non viene utilizzata immediatamente, può essere conservata in frigorifero per un massimo di 24 ore, seguite da un massimo di 12 ore a 15 - 25 °C e con esposizione alla luce.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2 - 8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Per informazioni sulla conservazione del medicamento aperto vedere il paragrafo «Stabilità».

Istruzioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento

DARZALEX SC è pronto all'uso ed è esclusivamente monouso.

• Togliere il flaconcino di DARZALEX SC dal frigorifero (2 - 8 °C) e lasciarlo arrivare a temperatura ambiente (15 - 30 °C). Il flaconcino non perforato può essere conservato per un massimo di 24 ore a temperatura ambiente e in normali condizioni di luminosità. Proteggere dalla luce diretta del sole. Non agitare.
• Prima dell'uso, esaminare visivamente il flaconcino di DARZALEX SC per accertarsi che non vi siano particelle in sospensione e che non abbia subito un cambiamento di colore, per quanto la soluzione e il contenitore lo permettano. Non utilizzare se la soluzione è opaca con particelle in sospensione, ha una colorazione anomala o contiene particelle estranee.
• Preparare la siringa dosatrice in condizioni asettiche controllate e validate. Per ridurre il rischio che particelle del tappo finiscano nel medicamento, prelevare 15 ml dal flaconcino in una siringa utilizzando un ago di trasferimento da 18G-22G e con smussatura standard. Inserire l'ago nel flaconcino con un angolo di 90° nell'anello del tappo. Ridurre al minimo il numero di forature per evitare la frammentazione del tappo. Ispezionare visivamente il contenuto della siringa per verificare che non vi siano sostanze in sospensione, alterazioni del colore o altre particelle estranee.
• DARZALEX SC è compatibile con il materiale delle siringhe in polipropilene o polietilene, il set per infusione sottocutanea in polipropilene, polietilene o polivinilcloruro (PVC) e gli aghi di trasferimento e iniezione in acciaio inossidabile.
• Per evitare che l'ago si otturi applicare l'ago per l'iniezione o il set per l'infusione sottocutanea alla siringa solo immediatamente prima dell'iniezione.
• Se la siringa con DARZALEX SC non viene utilizzata immediatamente, può essere conservata in frigorifero per un massimo di 24 ore, seguite da un massimo di 12 ore a temperatura ambiente (15 - 25 °C) e con esposizione alla luce. Se conservata in frigorifero, lasciare che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione.
• Il medicamento non utilizzato o eventuali materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità alle disposizioni vigenti in loco.

67689 (Swissmedic).

Janssen-Cilag AG, Zugo, ZG.

Gennaio 2026