POLIVY subst sèche 30 mg i.v.

Principi attivi

Polatuzumabum vedotinum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

Acidum succinicum, natrii hydroxidum, saccharum, polysorbatum 20 (prodotto con mais geneticamente modificato).

1 ml di soluzione ricostituita contiene 0,31 mg di sodio, cioè 0,47 mg di sodio per flaconcino da 30 mg ovvero 2,18 mg di sodio per flaconcino da 140 mg.

Polvere per concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione.

Polivy è un liofilizzato da bianco a bianco-grigiastro, disponibile in flaconcini monodose. 1 flaconcino contiene 30 mg (38 mg per il volume di riempimento in eccesso) o 140 mg (150 mg per il volume di riempimento in eccesso) di polatuzumab vedotin. Dopo la ricostituzione il concentrato di Polivy contiene 20 mg/ml di polatuzumab vedotin.

Polivy in combinazione con bendamustina e rituximab è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) recidivato o refrattario non idonei al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Indicazioni generali

La terapia con Polivy deve essere condotta esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti oncologici.

Polivy va ricostituito e diluito in condizioni asettiche e sotto la supervisione di personale medico specializzato. Polivy va somministrato mediante infusione endovenosa attraverso una linea di infusione dedicata dotata di un filtro in linea o aggiuntivo sterile, apirogeno e con bassa capacità di legame proteico (pori di 0,2 o 0,22 µm di diametro) e di un catetere (cfr. la rubrica «Indicazioni per la manipolazione»). Non somministrare come infusione endovenosa rapida (IV-push) né come bolo venoso.

Le informazioni riguardanti rituximab o bendamustina si possono trovare nelle rispettive informazioni professionali complete. Per raccomandazioni sugli aggiustamenti posologici in caso di neutropenia e trombocitopenia consultare la tabella 2.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati ad ogni trattamento.

Dosaggio raccomandato

La dose raccomandata di Polivy è di 1,8 mg/kg ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa in associazione con bendamustina e rituximab per 6 cicli. Polivy, bendamustina e rituximab possono essere somministrati il giorno 1 di ogni ciclo in un ordine qualsiasi. Se la bendamustina è utilizzata insieme a Polivy, la dose raccomandata di bendamustina è di 90 mg/m²/giorno il giorno 1 e il giorno 2 di ogni ciclo e la dose raccomandata di rituximab è di 375 mg/m² il giorno 1 di ciascun ciclo.

Se non è ancora stata somministrata alcuna premedicazione, prima della somministrazione di Polivy va somministrata una premedicazione consistente in un antistaminico e un antipiretico. La dose iniziale di Polivy va somministrata come infusione endovenosa nell'arco di 90 minuti. Devono essere monitorate nei pazienti le eventuali reazioni correlate all'infusione sia durante l'infusione sia per un periodo di almeno 90 minuti dopo il termine della somministrazione della dose iniziale. Se l'infusione precedente è stata ben tollerata, la dose ad essa successiva può essere somministrata mediante infusione di 30 minuti, e i pazienti devono essere monitorati durante l'infusione e per almeno 30 minuti dopo il termine dell'infusione stessa.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Per gli aggiustamenti della dose in caso di neuropatia periferica, consultare la tabella 1.

Tabella 1: Aggiustamenti della dose di Polivy in caso di neuropatia periferica

Per gli aggiustamenti della dose in caso di mielosoppressione, consultare la tabella 2.

Tabella 2: Aggiustamenti della dose di Polivy, bendamustina e rituximab in caso di mielosoppressione

^a Se la causa primaria è un linfoma, probabilmente la dose di bendamustina non deve essere ridotta.

Tabella 3: Aggiustamenti della dose di Polivy in caso di reazioni correlate all'infusione (infusion-related reaction, IRR)

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose se Polivy viene impiegato in pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica (bilirubina totale > limite superiore della norma [ULN] e ≤1,5 volte l'ULN oppure livelli di aspartato aminotransferasi [AST] > ULN) (cfr. la rubrica «Farmacocinetica di gruppi di pazienti speciali»).

La sicurezza e l'efficacia di Polivy in pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave (AST > 2,5 volte l'ULN, ALT > 2,5 volte l'ULN o bilirubina totale > 1,5 volte l'ULN) non sono state studiate in modo formale, è tuttavia probabile che in questi pazienti l'esposizione alla monometilaurilstatina E (MMAE) sia più alta.

L'impiego di Polivy in pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave (bilirubina > 1,5 volte l'ULN) è da evitare (cfr. la rubrica «Farmacocinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina [CrCl] ≥30 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose di Polivy. Per i pazienti con compromissione grave della funzionalità renale (CrCl < 30 ml/min) non si dispone di raccomandazioni relative al dosaggio in quanto i dati disponibili sono limitati (cfr. la rubrica «Farmacocinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Nei pazienti di età ≥65 anni non sono necessari aggiustamenti della dose di Polivy (cfr. la rubrica «Farmacocinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Complessivamente non si sono riscontrate differenze tra i pazienti di età ≥65 e i pazienti più giovani per quanto concerne la sicurezza o l'efficacia.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Polivy nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non sono state dimostrate.

Somministrazione ritardata della dose

Se viene tralasciata una dose programmata di Polivy, deve essere recuperata non appena possibile, e si deve aggiustare il piano di somministrazione in modo da mantenere un intervallo di 3 settimane tra le somministrazioni.

Polivy è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a polatuzumab vedotin o a una delle sostanze ausiliarie.

Mielosoppressione

Nei pazienti cui è stato somministrato Polivy sono state segnalate neutropenia grave e neutropenia febbrile già durante il primo ciclo di trattamento (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Bisogna prendere in considerazione la somministrazione a scopo profilattico di G-CSF. Con l'utilizzo di Polivy può subentrare anche trombocitopenia o anemia di grado 3 o 4 (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Prima di ogni somministrazione di Polivy deve essere verificato l'emocromo con conta differenziale. Nei pazienti con neutropenia e trombocitopenia di grado 3 o 4 vanno prese in considerazione analisi del sangue più frequenti e/o un posticipo o la sospensione della somministrazione di Polivy (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Neuropatie periferiche

Nei pazienti cui è stato somministrato il primo ciclo di trattamento con Polivy vi sono state già segnalazioni di neuropatia periferica, e il rischio aumenta con le somministrazioni successive (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti con neuropatia periferica preesistente subiscono eventualmente un peggioramento di questa patologia. Nei casi di neuropatia periferica segnalati nel corso del trattamento con Polivy si tratta prevalentemente di una neuropatia periferica sensoriale. Vi sono state tuttavia anche segnalazioni di neuropatia periferica motoria e sensitivo-motoria. Devono essere monitorati nei pazienti gli eventuali sintomi di neuropatia periferica, quali ad esempio ipoestesie, iperestesie, parestesie, disestesie, dolore neuropatico, bruciore, debolezza o disturbi della deambulazione. Nei pazienti che soffrono di neuropatia periferica di nuova insorgenza o in fase di aggravamento, può rendersi necessario posticipare la somministrazione di Polivy, ridurne la dose o interrompere la terapia (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Infezioni

Nei pazienti sotto trattamento con Polivy sono state riferite infezioni gravi, potenzialmente letali o letali, incluse infezioni opportunistiche come la polmonite (compresa Pneumocystis jirovecii e altre polmoniti dovute a infezioni fungine), batteriemia, sepsi, infezione da herpes simplex e infezione da citomegalovirus (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento, vanno monitorati accuratamente nei pazienti eventuali segni di infezioni batteriche, fungine o virali.

È da prendere in considerazione una profilassi delle infezioni. Nei pazienti con infezioni gravi, Polivy e tutte le altre eventuali chemioterapie che lo accompagnano devono essere interrotti.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Vi sono state segnalazioni di PML in relazione con il trattamento con Polivy (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Vanno monitorate accuratamente nei pazienti le eventuali variazioni di tipo neurologico, cognitivo o comportamentale, di nuova insorgenza o in fase di peggioramento, che fanno pensare a PML. In caso di sospetto di PML, Polivy e tutte le altre eventuali chemioterapie che lo accompagnano devono essere interrotti, e in caso di conferma della diagnosi devono essere interrotti in modo permanente.

Sindrome da lisi tumorale

Nei pazienti con forte carico tumorale e tumore in fase di rapida proliferazione può esservi un rischio più elevato di sindrome da lisi tumorale. Prima del trattamento con Polivy devono essere intraprese appropriate misure in accordo con le linee guida locali vigenti. Durante il trattamento con Polivy i pazienti vanno monitorati accuratamente per quanto riguarda l'eventuale insorgenza di sindrome da lisi tumorale.

Tossicità embriofetale

Sulla base del meccanismo d'azione e di studi non clinici, in caso di somministrazione a una donna incinta Polivy può essere dannoso per il feto (cfr. le rubriche «Gravidanza», «Meccanismo d'azione» e «Tossicità per la riproduzione»). Si deve segnalare alle donne incinte il rischio per il feto.

Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Polivy e per almeno 9 mesi dopo l'ultima dose. I pazienti con partner in età fertile devono essere informati della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Polivy e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose (cfr. le rubriche «Compromissione della fertilità», «Genotossicità» e «Tossicità per la riproduzione»).

Tossicità epatica

Sotto trattamento con Polivy si sono verificati gravi casi di epatotossicità, incluso aumento dei livelli della transaminasi e/o della bilirubina a valori tipici di danno cellulare epatico (ALT o AST > 3 volte l'ULN e bilirubina > 2 volte l'ULN).

Una patologia epatica preesistente, livelli degli enzimi epatici elevati all'inizio del trattamento e l'impiego di medicamenti concomitanti possono far aumentare il rischio. Gli enzimi epatici e i livelli di bilirubina vanno monitorati (cfr. le rubriche «Istruzioni posologiche speciali» e «Pazienti con disturbi della funzionalità epatica»).

Stravaso nel sito di infusione

In pazienti in trattamento con Polivy sono stati segnalati casi di danno tissutale a seguito di stravaso nel sito di infusione (compresi eventi gravi). Per ridurre al minimo il rischio, prima di iniziare l'infusione si deve garantire un accesso venoso adeguato e per tutta la durata della somministrazione si deve monitorare attentamente il sito di infusione per individuare eventuali segni di stravaso. Se si sospetta uno stravaso, l'infusione deve essere sospesa e si deve verificare la presenza di effetti indesiderati (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati: Esperienza post-marketing con lo stravaso»).

La dose restante può essere somministrata, se necessario, secondo il giudizio del medico curante e a seconda della gravità della reazione (lieve, media, grave), dopo aver assicurato un accesso venoso stabile in un altro arto. Non sono disponibili antidoti specifici.

Reazioni correlate all'infusione (IRR)

Polivy può causare IRR, anche di grave entità. Sono insorte IRR ritardate fino a 24 ore dopo il trattamento con Polivy. Prima del trattamento con Polivy devono essere somministrati un antistaminico e un antipiretico e i pazienti devono essere attentamente monitorati durante l'֦infusione. Se insorge una IRR, l'infusione deve essere sospesa e si devono avviare misure mediche appropriate (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati condotti studi clinici specifici sulle interazioni farmacologiche con polatuzumab vedotin nell'uomo.

Studi in vitro

Studi in vitro dimostrano che la MMAE è un substrato del CYP3A4/5, ma non induce importanti enzimi del CYP. La MMAE è un inibitore debole, dipendente dal tempo del CYP3A4/5, ma non inibisce il CYP3A4/5 in modo competitivo a concentrazioni clinicamente rilevanti.

La MMAE non porta all'inibizione del CYP1A2, del CYP2B6, del CYP2C8, del CYP2C9, del CYP2C19 o del CYP2D6.

La MMAE in vitro è un substrato di P-gp, ma non di OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 e BCRP.

A concentrazioni clinicamente rilevanti, in vitro, la MMAE non porta all'inibizione di P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, BSEP, MRP2 o BCRP.

Interazioni farmacologiche con inibitori, induttori o substrati del CYP3A come medicamenti concomitanti

Sulla base delle simulazioni del modello farmacocinetico su base fisiologica (PBPK) per il rilascio della MMAE (monometilaurilstatina E) da parte di polatuzumab vedotin, gli inibitori potenti del CYP3A (ad es. ketoconazolo) possono far aumentare del 48% il valore dell'integrale (area sotto la curva della concentrazione in funzione del tempo [AUC]) della MMAE non coniugata. I pazienti che ricevono contemporaneamente potenti inibitori del CYP3A sono da tenere sotto più stretto controllo per quel che riguarda la comparsa di segni di tossicità. Gli induttori potenti del CYP3A (ad es. Rifampin) possono far diminuire del 49% il valore dell'AUC della MMAE non coniugata.

Non vi è da attendersi che la MMAE non coniugata modifichi il valore dell'AUC dei substrati del CYP3A che vengono impiegati come medicamenti concomitanti (ad es. midazolam).

Interazioni farmacologiche di rituximab e bendamustina in associazione con polatuzumab vedotin

La farmacocinetica (PK) di rituximab e bendamustina non viene influenzata dall'uso concomitante di Polivy. Partendo dall'analisi della PK di popolazione l'uso concomitante di rituximab è correlato a un aumento del 24% del valore dell'AUC della MMAE coniugata all'anticorpo (acMMAE) nel plasma e ad una diminuzione del 37% del valore dell'AUC della MMAE non coniugata nel plasma. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

La bendamustina non ha ripercussioni sul valore dell'AUC dell'acMMAE e della MMAE non coniugata nel plasma.

Gravidanza

Polivy è sconsigliato durante la gravidanza, a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi il potenziale rischio per il feto. In base a studi sugli animali e al meccanismo d'azione del medicamento polatuzumab vedotin può essere dannoso per il feto (cfr. la rubrica «Meccanismo d'azione»).

Dati di studi sugli animali

La MMAE ha provocato genotossicità e tossicità embriofetale nell'ambito di studi sugli animali (cfr. le rubriche «Genotossicità» e «Tossicità per la riproduzione»).

Travaglio e parto

Non è dimostrato che l'utilizzo di Polivy durante il travaglio e il parto sia sicuro.

Allattamento

Non è noto se polatuzumab vedotin passi nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti di polatuzumab vedotin sulla produzione di latte o la presenza di polatuzumab vedotin nel latte materno. Dal momento che molti principi attivi passano nel latte materno umano ed esiste la possibilità che Polivy provochi effetti indesiderati gravi nel lattante, le donne dovrebbero astenersi dall'allattare nel corso del trattamento con Polivy e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose.

Fertilità

Studi sugli animali hanno dimostrato che polatuzumab vedotin può compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità maschili (cfr. la rubrica «Compromissione della fertilità»).

Nell'ambito di studi preclinici polatuzumab vedotin ha portato a tossicità testicolare e può compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità maschili. Agli uomini che vengono trattati con Polivy è pertanto consigliato prelevare prima del trattamento dei campioni di sperma da conservare e far congelare.

Contraccezione

Donne

Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Polivy e per almeno 9 mesi dopo l'ultima dose (cfr. le rubriche «Genotossicità» e «Tossicità per la riproduzione»).

Uomini

I pazienti con partner in età fertile devono essere informati della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Polivy e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose (cfr. le rubriche «Genotossicità» e «Tossicità per la riproduzione»).

Polivy ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Durante il trattamento con Polivy possono comparire reazioni correlate all'infusione, neuropatia periferica, spossatezza (fatica) e capogiro (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Riassunto del profilo di sicurezza

Nell'ambito del programma di sviluppo clinico di Polivy un totale di circa 1429 pazienti ha ricevuto Polivy. Le reazioni indesiderate al medicamento descritte in questo paragrafo (adverse drug reactions, ADR) sono state registrate nel corso del trattamento e del periodo di follow-up in pazienti precedentemente trattati, affetti da DLBCL (n = 151), nell'ambito dello studio clinico rilevante per l'omologazione GO29365. Questo ha incluso pazienti della fase di run-in (n = 6), pazienti randomizzati (n = 39) e pazienti della coorte di estensione (n = 106), che hanno ricevuto Polivy in associazione con bendamustina e rituximab (BR), messi a confronto con pazienti randomizzati (n = 39) che hanno ricevuto solo BR. I pazienti dei bracci di trattamento con Polivy hanno ricevuto in media 5 cicli di trattamento, mentre i pazienti randomizzati del braccio di controllo hanno ricevuto in media 3 cicli di trattamento.

Tabella riassuntiva delle ADR osservate negli studi clinici

Le ADR nella tabella 4 sono elencate secondo la classificazione sistemica organica (SOC) MedDRA.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente (≥30%) nei pazienti trattati con Polivy in associazione con BR sono stati anemia, trombocitopenia, neutropenia, diarrea, nausea e neuropatia periferica. Nel 55,6% dei pazienti trattati con Polivy in associazione con BR sono stati segnalati effetti collaterali gravi, tra cui quelli elencati qui di seguito che sono subentrati in ≥5% dei pazienti: neutropenia febbrile (9,3%), febbre (7,9%), polmonite (6,6%) e sepsi (6,6%).

L'effetto collaterale che ha portato all'interruzione della terapia in > 5% dei pazienti è stata la trombocitopenia (6,0%).

Tabella 4: Riassunto degli effetti indesiderati in pazienti precedentemente trattati affetti da DLBCL sotto trattamento con Polivy in associazione con BR

^a Effetti collaterali associati a esito letale.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Descrizione di specifici effetti indesiderati da studi clinici

Mielosoppressione

Mentre nei bracci di trattamento con Polivy e BR il 4,0% dei pazienti ha interrotto l'utilizzo di Polivy a causa di neutropenia, questa percentuale è stata pari al 2,6% nel braccio di trattamento con BR. Eventi di trombocitopenia hanno portato all'interruzione della terapia nel 7,9% dei pazienti nei bracci di trattamento con Polivy e BR e nel 5,1% dei pazienti nel braccio di trattamento con BR. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di anemia, né nei bracci di trattamento con Polivy e BR, né nel braccio di trattamento con BR.

Neuropatia periferica

Nei bracci di trattamento con Polivy e BR è stata segnalata neuropatia periferica di grado 1 nel 15,9% dei pazienti e di grado 2 nel 12,6% dei pazienti. Nel braccio di trattamento con BR sono subentrati eventi di neuropatia periferica di grado 1 e 2 rispettivamente nel 2,6% e nel 5,1% dei pazienti. Nei bracci di trattamento con Polivy e BR è stato segnalato 1 caso di neuropatia periferica di grado 3, mentre nel braccio di trattamento con BR non è stato segnalato alcun evento di neuropatia periferica di grado 3. Né nei bracci di trattamento con Polivy e BR né nel braccio di trattamento con BR sono stati segnali casi di neuropatia periferica di grado 4 o 5. Il 2,6% dei pazienti ha interrotto il trattamento con Polivy a causa di neuropatia periferica e nel 2,0% dei pazienti la dose di Polivy è stata ridotta a causa di neuropatia periferica. Nel braccio con BR non vi sono state né interruzioni della terapia né riduzioni della dose dovute a neuropatia periferica. Nei bracci di trattamento con Polivy e BR il tempo mediano alla prima insorgenza di neuropatia periferica è stato di 1,6 mesi e il 39,1% dei pazienti con eventi di neuropatia periferica ha riferito la scomparsa dell'evento nel successivo corso (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Infezioni

Sono state segnalate infezioni, tra cui polmonite e altri tipi di infezioni nel 48,3% dei pazienti dei bracci di trattamento con Polivy e BR e nel 51,3% dei pazienti del braccio di trattamento con BR. Nei bracci di trattamento con Polivy e BR sono state segnalate infezioni gravi nel 27,2% dei pazienti e infezioni con esito letale nel 6,6% dei pazienti. Nel braccio di trattamento con BR sono state segnalate infezioni gravi nel 30,8% dei pazienti e infezioni con esito letale nel 10,3% dei pazienti. Nei bracci di trattamento con Polivy e BR 4 pazienti (2,6%) hanno interrotto il trattamento a causa di un'infezione, contro 2 pazienti (5,1%) nel braccio di trattamento con BR (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

È subentrato 1 caso di PML con esito letale in un paziente sotto trattamento con Polivy più bendamustina e obinutuzumab (combinazione non omologata in Svizzera). Questo paziente aveva già avuto 3 regimi terapeutici precedenti, anche con anticorpi anti-CD 20 (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tossicità epatica

In un altro studio sono stati segnalati 2 casi di grave tossicità epatica (danno di tipo epatocellulare e steatosi epatica), che sono risultati reversibili (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tossicità gastrointestinale

Eventi di tossicità gastrointestinale sono stati riportati nel 72,8% dei pazienti nei bracci di trattamento con Polivy e BR, contro il 66,7% dei pazienti nel braccio di trattamento con BR. La maggior parte degli eventi è stata di grado 1-2, e sono stati segnalati eventi di grado 3-4 nel 16,5% dei pazienti nei bracci di trattamento con Polivy e BR, contro il 12,9% dei pazienti nel braccio di trattamento con BR. Gli eventi di tossicità gastrointestinale più frequenti sono stati diarrea e nausea.

Esperienza post-marketing con lo stravaso

I seguenti effetti indesiderati sono stati identificati nel contesto della sorveglianza post-marketing di Polivy sulla base di segnalazioni individuali e casi riportati in letteratura (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

In pazienti che ricevevano Polivy sono stati segnalati casi di danno tissutale a seguito di stravaso nel sito di infusione (compresi eventi gravi). I segni e i sintomi riferiti di stravaso nel sito di infusione sono stati bruciore, formicolio, dolore, fastidio, gonfiore e arrossamento nel sito di iniezione, alcuni dei quali sono progrediti a eventi più gravi come formazione di vesciche, necrosi, ulcerazione e danno tissutale, ad es. cellulite.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Negli studi clinici non vi sono esperienze di sovradosaggio nell'uomo. La dose più alta sinora testata è stata di 2,4 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa. In caso di sovradosaggio bisogna interrompere immediatamente l'infusione e i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Codice ATC

L01FX14

Meccanismo d'azione

Polatuzumab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco diretto contro CD79b, che rilascia un potente antimitotico (monometil auristatina E ovvero MMAE), di preferenza alle cellule B. La molecola di polatuzumab vedotin è costituita dalla MMAE, legata tramite legame covalente attraverso un linker divisibile a un anticorpo monoclonale umanizzato di immunoglobulina G1. L'anticorpo monoclonale si lega con alta affinità e selettività a CD79b, una componente sulla superficie cellulare del recettore delle cellule B. L'espressione di CD79b è limitata alle cellule sane della linea B (con l'eccezione delle cellule plasmatiche) e alle cellule B tumorali. È espresso in > 95% dei pazienti affetti da DLBCL. In seguito al legame a CD79b polatuzumab vedotin viene internalizzato e il linker viene scisso da proteasi lisosomiali, rendendo possibile il rilascio intracellulare della MMAE. La MMAE si lega ai microtubuli e uccide le cellule in fase di divisione inibendo la divisione cellulare e inducendo apoptosi.

Efficacia clinica

L'efficacia di Polivy e BR è stata valutata in uno studio internazionale, multicentrico, in aperto, di fase Ib/II (GO29365) che ha incluso 2 coorti randomizzate (n = 40 pazienti ciascuna) e 2 coorti di estensione (n = 42 e n = 64) di pazienti con DLBCL pretrattato.

Nella coorte randomizzata i pazienti trattati con Polivy in combinazione con bendamustina e rituximab hanno ricevuto una formulazione liquida di Polivy. Nelle coorti di estensione il trattamento somministrato era costituito dalla formulazione in liofilizzato di Polivy disponibile in commercio.

I pazienti eleggibili non erano idonei al trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Le ragioni più frequenti erano l'età (42%), una risposta insufficiente alla terapia di salvataggio (27%) e il fallimento terapeutico dopo un precedente HSCT (16%). I pazienti avevano una patologia recidivata o refrattaria dopo la somministrazione di almeno 1 regime chemioterapico sistemico precedente. Un paziente aveva ricevuto in precedenza una terapia con cellule CAR-T. Ai pazienti con precedente HSCT allogenico, linfoma a carico del sistema nervoso centrale, linfoma follicolare (FL) trasformato e FL di grado 3b era preclusa la partecipazione allo studio.

Polivy è stato somministrato al giorno 2 del ciclo 1 e al giorno 1 dei cicli da 2 a 6 per via endovenosa alla dose di 1,8 mg/kg. La bendamustina è stata somministrata quotidianamente ai giorni 2 e 3 del ciclo 1 e ai giorni 1 e 2 dei cicli da 2 a 6 per via endovenosa alla dose di 90 mg/m². Rituximab è stato somministrato al giorno 1 dei cicli da 1 a 6 per via endovenosa alla dose di 375 mg/m².

L'endpoint primario dello studio è stato il tasso di remissioni complete (complete remission, CR) alla fine del trattamento (6-8 settimane dopo il giorno 1 del ciclo 6 o dell'ultimo trattamento dello studio) secondo la valutazione da parte di un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC). I risultati riguardanti l'efficacia sono riassunti nella tabella 5.

Coorti randomizzate e coorti di estensione

Nelle coorti randomizzate in rapporto 1:1 (n = 80) l'età mediana era di 69 anni (intervallo: da 30 a 86 anni), il 66% dei pazienti era di sesso maschile. Nelle coorti di estensione (n = 106) l'età mediana era di 70 anni (intervallo: da 24 a 94 anni), il 49% era di sesso maschile. La maggior parte dei pazienti era affetta da una forma di DLBCL non ulteriormente specificata (98% nella coorte randomizzata e 91% nelle coorti di estensione). Per quanto riguarda la cellula di partenza, il 48% dei pazienti presentava ABC-DLBCL (activated B-cell-like) e il 40% GCB-DLBCL (germinal centre B-cell-like). Il numero mediano di terapie precedenti era pari a 2 in entrambe le coorti (intervallo: da 1 a 7). La percentuale di pazienti con malattia refrattaria al precedente regime terapeutico era del 70,5%. Il 41,1% dei pazienti aveva ricevuto 3 o più terapie precedenti.

Tabella 5: Riassunto dell’efficacia in pazienti con DLBCL precedentemente trattato nello studio GO29365*

IRC: Independent Review Committee (comitato di revisione indipendente); IC: intervallo di confidenza; HR: hazard ratio; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel; OS: overall survival; PFS: progression free survival (sopravvivenza libera da progressione); DOR: duration of response (durata della risposta), CR: complete response (risposta completa), PR: partial response (risposta parziale).

* Secondo i criteri di Lugano 2014 modificati: la conferma della risposta completa necessita di una Pet/CT del midollo osseo. Per la risposta parziale in base alla Pet/CT dovevano essere soddisfatti sia i criteri della Pet/CT sia quelli della CT.

** 6-8 settimane dopo il giorno 1 del ciclo 6 o ultimo trattamento nell'ambito dello studio.

*** Test del chi quadrato di CMH, stratificazione in base alla durata della risposta a una terapia precedente (≤12 mesi vs > 12 mesi).

^‡ Valore p descrittivo.

Ulteriori informazioni

Elettrofisiologia cardiaca

A partire dai dati dell'EEG di 2 studi in aperto in pazienti con linfoma a cellule B precedentemente trattato, polatuzumab vedotin alla dose raccomandata non ha causato alcun prolungamento dell'intervallo QTc medio in misura clinicamente rilevante.

Immunogenicità

Come con tutte le proteine terapeutiche, anche nei pazienti trattati con polatuzumab vedotin vi è la possibilità che si verifichi una reazione immunitaria. Complessivamente 8 pazienti su 134 (6,0%) in tutti i bracci dello studio GO29365 (senza la coorte di estensione) sono stati testati positivi per gli anticorpi contro polatuzumab vedotin in 1 o più momenti dopo l'inizio del trattamento. In tutti e 7 gli studi clinici, 14 pazienti su 536 (2,6%) sono stati testati positivi agli anticorpi contro polatuzumab vedotin in 1 o più momenti dopo l'inizio del trattamento. A causa del numero limitato di pazienti che sono risultati positivi per gli anticorpi contro polatuzumab vedotin, non si possono trarre conclusioni quanto alle possibili ripercussioni dell'immunogenicità sull'efficacia o la sicurezza.

I risultati dei test di immunogenicità dipendono molto da diversi fattori, ad esempio la sensitività e la specificità dell'assay, la metodologia alla base dell'assay, la manipolazione dei campioni, il momento in cui i campioni sono stati prelevati, i medicamenti concomitanti e la patologia di base. Per questi motivi, può essere fuorviante fare un confronto tra l'incidenza degli anticorpi contro polatuzumab vedotin e l'incidenza degli anticorpi contro altri preparati terapeutici.

L'esposizione plasmatica alla MMAE coniugata all’anticorpo (acMMAE) è aumentata in modo proporzionale alla dose nell'intervallo di dosaggio da 0,1 a 2,4 mg/kg. Dopo la prima dose di 1,8 mg/kg di polatuzumab vedotin, la concentrazione massima media della acMMAE (C_max) è risultata pari a 803 (± 233) ng/ml e il valore dell'integrale dell'area sotto la curva della concentrazione in funzione del tempo dal punto zero a infinito (AUC_inf) è stata pari a 1860 (± 966) giorni*ng/ml. In base all'analisi di PK di popolazione il valore dell'AUC della acMMAE al ciclo 3 si era alzato del 30% circa rispetto al valore dell'AUC al ciclo 1 e corrispondeva a più del 90% del valore dell'AUC al ciclo 6.

Le esposizioni alla MMAE non coniugata, la componente citotossica di polatuzumab vedotin, sono aumentate in modo proporzionale alla dose nell'intervallo di dosaggio da 0,1 a 2,4 mg/kg. Le concentrazioni plasmatiche della MMAE hanno seguito una cinetica limitata dalla velocità di formazione. Dopo la prima dose di 1,8 mg/kg di polatuzumab vedotin la C_max è risultata pari a 6,82 (± 4,73) ng/ml, il tempo al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima è di circa 2,5 giorni. Le esposizioni plasmatiche alla MMAE non coniugata sono state inferiori al 3% dell'esposizione alla acMMAE. In base all'analisi di PK di popolazione l'esposizione plasmatica alla MMAE non coniugata (AUC e C_max) diminuisce in seguito alla somministrazione ripetuta ogni 3 settimane.

Assorbimento

Polivy viene somministrato mediante infusione endovenosa. Non sono stati condotti studi con altre forme di somministrazione.

Distribuzione

La stima di popolazione relativa al volume di distribuzione del compartimento centrale per la acMMAE è stata di 3,15 l, che corrisponde all'incirca al volume plasmatico.

In vitro la MMAE si lega in misura moderata (dal 71% al 77%) alle proteine plasmatiche umane. La MMAE si distribuisce in modo non significativo negli eritrociti umani in vitro; il rapporto sangue-plasma è pari a 0,79 su 0,98.

Metabolismo

Polatuzumab vedotin nei pazienti viene processato prevalentemente a piccoli peptidi, aminoacidi, MMAE non coniugata e cataboliti della MMAE non coniugata.

Eliminazione

In base a un'analisi di PK di popolazione il coniugato (acMMAE) viene eliminato per lo più in modo aspecifico e lineare in misura di 0,9 l al giorno. L'emivita terminale della acMMAE al ciclo 6 è stata di circa 12 giorni (IC al 95%: 8,1-19,5 giorni). L'emivita terminale della MMAE al ciclo 1 è stata di circa 4 giorni.

Studi in vivo su ratti cui è stato somministrato polatuzumab vedotin (con MMAE marcata radioattivamente) dimostrano che la maggior parte della radioattività viene eliminata con le feci e solo una minima parte con le urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In base a un'analisi di PK di popolazione le esposizioni alla acMMAE in pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica (AST o ALT > 1,0-2,5 volte l'ULN o bilirubina totale > 1,0-1,5 volte l'ULN, n = 54) sono simili a quelle dei pazienti con funzionalità epatica normale (n = 399), mentre i valori dell'AUC della MMAE non coniugata sono del 40% superiori a quelli dei pazienti con funzionalità epatica normale.

Non si dispone di un numero sufficiente di dati per valutare gli effetti di una moderata compromissione della funzionalità epatica (bilirubina totale > 1,5-3 volte l'ULN, n = 2) sulla PK. Non esistono dati di pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica o trapianto di fegato (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Disfunzioni renali

In base a un'analisi di PK di popolazione l'esposizione alla acMMAE e l'esposizione alla MMAE non coniugata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve (CrCl 60-89 ml/min, n = 161) o moderata (CrCl 30-59 ml/min, n = 109) sono paragonabili a quelle nei pazienti con funzionalità renale normale (CrCl ≥90 ml/min, n = 185). Non si dispone di un numero sufficiente di dati per valutare gli effetti di una grave compromissione della funzionalità renale (CrCl 15-29 ml/min, n = 3) sulla PK. Non esistono dati di pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale e/o di pazienti dializzati (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

In base a un'analisi di PK di popolazione su pazienti di età compresa tra i 20 e gli 89 anni, l'età non ha alcun influsso né sulla PK della acMMAE né su quella della MMAE non coniugata. Non è stata osservata alcuna differenza significativa per quanto riguarda la PK della acMMAE e della MMAE non coniugata tra i pazienti di età inferiore ai 65 anni (n = 187) e i pazienti di età pari o superiore ai 65 anni (n = 273).

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi per esaminare la PK di polatuzumab vedotin in pazienti pediatrici (< 18 anni).

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità specifici sugli animali con Polivy e/o la MMAE.

Genotossicità

Non sono stati condotti studi di mutagenicità specifici sugli animali con Polivy. La MMAE ha avuto effetto genotossico attraverso un meccanismo aneugenico nel test del micronucleo sul midollo osseo di ratti. Questo meccanismo è in accordo con l'effetto farmacologico della MMAE come sostanza in grado di distruggere i microtubuli. La MMAE non è risultata mutagena nel test di mutazione batterica inversa (test di Ames) e neppure nel test della mutazione in avanti su cellule di linfoma di topo L5178Y.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi di teratogenicità specifici sugli animali con Polivy. Tuttavia, in uno studio GLP-conforme dello sviluppo embriofetale e di tossicocinetica è stata condotta una valutazione della MMAE sui ratti per cui ratte incinte hanno ricevuto ai giorni 6 e 13 di gestazione, nella fase dell'organogenesi, 2 dosi di MMAE da 0,2 mg/kg per via endovenosa. Il trattamento con 0,2 mg/kg di MMAE ha causato malformazioni dell'aspetto esteriore nel feto, tra cui lingua sporgente, difetti di torsione degli arti, gastroschisi e agnatia. L'esposizione sistemica (AUC) alla dose di 0,2 mg/kg di MMAE nei ratti è pari a circa il 50% del valore dell'AUC in pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata di 1,8 mg/kg di Polivy ogni 3 settimane.

Compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi di fertilità specifici sugli animali con Polivy. I risultati relativi alla tossicità per somministrazione ripetuta nei ratti hanno tuttavia dimostrato che polatuzumab vedotin può pregiudicare la funzione riproduttiva e la fertilità maschili. Nello studio tossicologico di 4 settimane con somministrazione ripetuta di una dose settimanale di 2, 6 e 10 mg/kg sono state osservate degenerazione dei tubuli seminiferi testicolari con contenuto anormale del lume dell'epididimo. I reperti a carico dei testicoli e dell'epididimo non sono risultati reversibili e correlavano con una massa testicolare ridotta e reperti macroscopici della sezione per cui i testicoli apparivano di piccole dimensioni e/o morbidi negli animali di sesso maschile che avevano ricevuto ≥ 2 mg/kg.

Incompatibilità

Non mescolare Polivy con altri medicamenti e non somministrare insieme ad altri medicamenti utilizzando la stessa linea endovenosa.

Non sono state rilevate incompatibilità tra Polivy e sacche per fleboclisi con materiali a contatto con il prodotto a base di polivinilcloruro (PVC) o poliolefine (PO), ad esempio polietilene (PE) o polipropilene (PP). Inoltre non si sono riscontrate incompatibilità con i set o con gli ausili per infusione con superfici a contatto con il prodotto a base di PVC, PE, poliuretano (PU), polibutadiene (PBD), acrilonitrile-butadiene-stirene (ABS), policarbonato (PC), polietere uretano (PEU), etilene propilene fluorurato (FEP) o politetrafluoroetilene (PFTE) e con membrane filtranti costituite da polieteresolfone (PES) o polisolfone (PSU).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Cfr. la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Non congelare né esporre alla luce solare diretta la soluzione ricostituita e la soluzione per infusione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Conservare nella confezione originale.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Prima della somministrazione Polivy deve essere ricostituito da personale medico specializzato con acqua sterile per preparazioni iniettabili e diluito in una sacca per fleboclisi con una soluzione di sodio cloruro allo 0,9%, una soluzione di sodio cloruro allo 0,45% o una soluzione di destrosio al 5%.

La ricostituzione e la diluizione di Polivy devono essere effettuate in condizioni asettiche. Per la preparazione di prodotti antineoplastici vanno applicate procedure appropriate.

Il concentrato ricostituito non contiene conservanti ed è esclusivamente monouso. Tutti i residui non utilizzati devono essere eliminati.

Per somministrare la soluzione di Polivy diluita va utilizzata una linea di infusione dedicata dotata di un filtro in linea o aggiuntivo sterile, apirogeno e con bassa capacità di legame proteico (pori di 0,2 o 0,22 µm di diametro) e di un catetere.

Ricostituzione

1. Iniettare lentamente con una siringa sterile 1,8 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino di Polivy da 30 mg, oppure 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino di Polivy da 140 mg, per ottenere una dose singola del concentrato contenente 20 mg/ml di polatuzumab vedotin. Dirigere il flusso verso la parete del flaconcino e non direttamente sul liofilizzato.
2. Far ruotare delicatamente il flaconcino finché il contenuto non si è disciolto completamente. Non agitare.
3. Ispezionare il concentrato ricostituito per escludere alterazioni del colore e la presenza di particelle: deve risultare da incolore a brunastro, da trasparente a leggermente opalescente e privo di particelle visibili. Non usare il concentrato ricostituito se presenta alterazioni del colore, se risulta torbido o se contiene particelle visibili.

Per ragioni microbiologiche, il concentrato ricostituito deve essere utilizzato immediatamente. Qualora ciò non fosse possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

La stabilità chimico-fisica del concentrato ricostituito è stata dimostrata per 72 ore a 2-8 °C e per 24 ore a temperatura ambiente (9-25 °C).

Diluizione

1. Il concentrato di polatuzumab vedotin deve essere diluito in una sacca per fleboclisi con un volume minimo di 50 ml di soluzione di sodio cloruro allo 0,9%, soluzione di sodio cloruro allo 0,45% o soluzione di destrosio al 5% fino a una concentrazione finale di 0,72-2,7 mg/ml.
2. Calcolare come segue il volume necessario di concentrato (20 mg/ml) necessario per la preparazione della dose da utilizzare:

3. Prelevare con una siringa sterile dal flaconcino di Polivy la quantità necessaria di concentrato e diluirla nella sacca per fleboclisi. Tutti i residui non utilizzati nel flaconcino devono essere eliminati.
4. Miscelare con cautela il contenuto della sacca per fleboclisi ruotandola lentamente. Non agitare.
5. Ispezionare la sacca per fleboclisi per escludere la presenza di particelle e smaltirla se sono presenti particelle.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Qualora ciò non fosse possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. Per i periodi di tempo riportati nella tabella 6 la stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione diluita è risultata accettabile. Smaltire se il periodo di conservazione supera questi valori limite. Non congelare e non esporre alla luce diretta del sole.

Tabella 6: Periodi di tempo in cui la stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione pronta è risultata accettabile

¹ Per garantire la stabilità del prodotto non si devono superare i tempi di conservazione indicati.

Evitare di trasportare la soluzione per infusione pronta, poiché agitarla può provocare la formazione di aggregati. Se la soluzione per infusione pronta deve essere trasportata, eliminare l'aria dalla sacca per fleboclisi e limitare il tempo di trasporto a 30 minuti a 9-25 °C o a 24ore a 2-8 °C. Se è stata eliminata l'aria, è necessario usare un set di infusione dotato di perforatore con presa d'aria per garantire una somministrazione adeguata durante l'infusione.

Smaltimento del medicamento non utilizzato/scaduto

La dispersione di medicamenti nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque di scarico e va evitato anche lo smaltimento nei rifiuti domestici.

Per quanto riguarda l'utilizzo e lo smaltimento delle siringhe e di altri dispositivi medici appuntiti o taglienti bisogna osservare attentamente i seguenti punti:

• Gli aghi e le siringhe non devono mai essere riutilizzati.
• Tutti gli aghi e le siringhe usati vanno raccolti in un contenitore per aghi e taglienti (contenitore monouso non perforabile).

Il medicinale non utilizzato va smaltito in conformità alla normativa locale vigente.

67165 (Swissmedic).

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Novembre 2025.