JYLAMVO sol 2 mg/ml

Principi attivi

Metotrexato

Sostanze ausiliarie

Macrogol 400, glicerolo, aroma di arancia (contiene sorbitolo e zolfo diossido (E220)), sucralosio, etile paraidrossibenzoato (E214) 0,2 mg, metile paraidrossibenzoato sodico (E219) 2 mg, acido citrico monoidrato, trisodio citrato diidrato, acqua depurata.

1 ml di soluzione contiene 3,35 mg di sodio.

Soluzione orale. Soluzione limpida di colore giallo.

1 ml di soluzione orale contiene 2 mg di metotrexato.

Trattamento di neoplasie ematologiche come la leucemia linfatica e mieloide acuta e il linfoma non-Hodgkin nonché di tumori solidi come il cancro della mammella, il carcinoma bronchiale, i tumori maligni della testa e del collo, l'osteosarcoma, il coriocarcinoma e altri tumori trofoblastici, il carcinoma della vescica.

Trattamento di malattie autoimmuni, come ad es. l'artrite reumatoide.

Forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile (AIG) attiva grave in adolescenti e bambini dai 3 anni in su nei quali la risposta al trattamento con antinfiammatori non steroidei (FANS) è stata insufficiente.

Trattamento di gravi casi di psoriasi non controllata resistenti alla terapia convenzionale.

Il metotrexato deve essere utilizzato solo da medici con una conoscenza approfondita dell'azione e degli effetti collaterali di questo medicamento, nonché del suo utilizzo clinico.

La dose e la durata del trattamento sono determinate individualmente sulla base del quadro clinico del paziente e della tollerabilità del metotrexato. Il trattamento dell'artrite reumatoide attiva, dell'AIG grave, della psoriasi volgare grave e dell'artrite psoriasica grave è un trattamento a lungo termine.

Non superare la dose settimanale di 25 mg (12,5 ml). Dosi superiori a 20 mg (10 ml) a settimana possono essere associate a un notevole aumento della tossicità, soprattutto mielosoppressione.

Inoltre è indicata la concomitante integrazione con 5 mg di acido folico due volte alla settimana (escluso il giorno dell'assunzione).

La posologia dipende dal peso corporeo o dell'area di superficie corporea del paziente. La dose deve essere ridotta in caso di soppressione ematologica o di insufficienza epatica e renale (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»).

Posologia abituale

Posologia in caso di malattie neoplastiche (adulti, adolescenti e bambini)

Psoriasi grave generalizzata refrattaria alla terapia (adulti)

In caso di psoriasi grave, non controllata, refrattaria alla terapia convenzionale, somministrare una dose da 10-25 mg per via orale, endovenosa come bolus o intramuscolare una volta a settimana. Possono anche essere somministrate 3 dosi orali da 2.5-5.0 mg ad intervalli di 12 ore, ripetendo il dosaggio ogni settimana. In queste condizioni d'uso, la dose può essere gradualmente aumentata di 2.5 mg/settimana, senza però superare la dose settimanale totale. Una volta raggiunta l'efficacia ottimale, la somministrazione deve essere ridotta alla dose più bassa possibile, con l'intervallo di somministrazione più lungo possibile.

Artrite reumatoide (adulti)

La posologia viene determinata su base individuale a seconda del quadro clinico del paziente e degli effetti indesiderati. In generale, in caso di riacutizzazione della malattia si raccomanda una terapia con una dose orale settimanale pari a 5-15 mg (2.5-7.5 ml). Una volta ottenuta una risposta ottimale nel paziente, la posologia deve essere aggiustata alla dose efficace più bassa possibile. La durata ottimale della terapia non è nota.

Artrite idiopatica giovanile (bambini e adolescenti)

Dosaggio nei bambini e negli adolescenti con forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile.

I pazienti affetti da AIG devono sempre essere indirizzati a un centro reumatologico specializzato nel trattamento di bambini/adolescenti.

La dose raccomandata è di 10-15 mg (5-7,5 ml)/m² di superficie corporea alla settimana. Nei casi refrattari alla terapia, la dose settimanale può essere aumentata a 20 mg (10 ml)/m² di superficie corporea alla settimana. Tuttavia, se la dose viene aumentata, sono indicati esami di controllo più frequenti.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In caso di riduzione da lieve a moderata della funzionalità epatica, il rischio del trattamento deve essere valutato molto attentamente. Il metotrexato non deve essere utilizzato in caso di insufficienza epatica grave (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Il metotrexato deve essere usato con cautela nei pazienti con compromessa funzionalità renale.

La dose deve essere aggiustata come segue in modo da evitare un accumulo del medicamento e il trattamento deve essere effettuato con maggiore cautela. Il metotrexato non deve essere utilizzato in caso di insufficienza renale grave (cfr. «Controindicazioni»):

Pazienti anziani

Casi di morte sono stati riportati soprattutto nei pazienti anziani a seguito dell'uso giornaliero accidentale della dose settimanale. Pertanto, i pazienti devono essere esplicitamente informati che nella terapia dell'artrite e della psoriasi la dose raccomandata deve essere somministrata settimanalmente.

Dato il deterioramento della funzionalità epatica e renale e data la ridotta capacità di accumulo di acido folico, il metotrexato deve generalmente essere somministrato a dosi basse. I pazienti anziani devono essere attentamente monitorati in modo da rilevare precocemente gli eventuali sintomi di tossicità.

Bambini e adolescenti

Il metotrexato deve essere usato con cautela nei bambini. La dose viene calcolata in base alla superficie corporea. La dose deve essere calcolata con particolare attenzione.

Modo di somministrazione

Jylamvo è solo per uso orale.

Il medicamento può essere assunto con o senza cibo.

La soluzione è pronta all'uso. Deve essere deglutita con un po' d'acqua per rimuovere eventuali residui di metotrexato dalla cavità orale.

Per misurare con precisione la dose prescritta viene fornita una siringa dosatrice da 10 ml per preparazioni orali (cfr. foglietto illustrativo).

Se l'uso per via orale è inefficace, è indicato il passaggio a una forma di somministrazione parenterale. Il metotrexato può essere usato per via intramuscolare o sottocutanea; queste forme di somministrazione sono raccomandate nei pazienti con assorbimento insufficiente in seguito all'uso di metotrexato orale o nei quali la somministrazione orale non è ben tollerata.

• Ipersensibilità al metotrexato o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicamento.
• Gravidanza, allattamento.
• Grave insufficienza renale o epatica.
• Grave mielodepressione o disturbi dell'emopoiesi.
• Grave mucosite.
• Alcolismo, epatopatia alcolica o altre malattie epatiche croniche.
• Sindromi da immunodeficienza.
• Somministrazione di metotrexato dopo anestesia con protossido di azoto.

Data la possibilità di gravi reazioni tossiche (che possono anche essere fatali), il metotrexato deve essere utilizzato solo nelle malattie neoplastiche, in forme gravi, calcificanti e invalidanti di psoriasi o nell'artrite reumatoide e nell'AIG.

Utilizzo in campi non-oncologici

• Il medico prescrittore deve annotare il giorno dell'assunzione settimanale nella prescrizione.
• I pazienti devono essere informati dell'importanza di non assumere questo medicamento con frequenza meno che settimanale.

I pazienti devono essere attentamente monitorati durante un trattamento con metotrexato. Il metotrexato può causare grave tossicità.

Una delle principali cause di un'intossicazione da metotrexato è il rallentamento della clearance del metotrexato. Si ritiene che la tossicità del metotrexato verso i tessuti normali dipenda più dalla durata d'uso che dai livelli sierici massimi raggiunti.

Il tipo e la frequenza degli effetti tossici dipendono generalmente dalla posologia e dalla durata del trattamento con metotrexato. Tuttavia, tali effetti sono stati osservati a tutte le dosi e in ogni stadio della terapia. Gli effetti collaterali sono per la maggior parte reversibili, se individuati precocemente. In caso di effetti collaterali, si deve ridurre la posologia o interrompere la terapia, adottando le contromisure del caso. Alla ripresa di una terapia con metotrexato, questa deve essere proseguita con cautela, valutando con precisione la necessità della terapia e prestando maggiore attenzione alla possibile ricomparsa della tossicità. La presenza di una carenza di acido folico può portare ad un'aumentata tossicità da metotrexato.

I pazienti devono essere informati dei potenziali benefici e dei rischi (incl. i primi segni e sintomi di tossicità) di una terapia con metotrexato. Inoltre, devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di sintomi di intossicazione nonché della necessità di monitorare tali sintomi di intossicazione (incl. regolari esami di laboratorio).

Deve essere chiarito al paziente che la dose orale deve essere assunta una volta a settimana e che l'uso giornaliero errato della dose raccomandata ha portato a gravissime (mortali) manifestazioni di tossicità.

Casi di morte sono stati riportati soprattutto nei pazienti anziani a seguito dell'uso giornaliero accidentale della dose settimanale. Pertanto, i pazienti devono essere esplicitamente informati che nella terapia dell'artrite e della psoriasi la dose raccomandata deve essere somministrata settimanalmente.

Integrazione di folato

In pazienti con artrite reumatoide, inclusa l'artrite reumatoide giovanile con decorso poliarticolare, o psoriasi, l'acido folico o l'acido folinico possono ridurre la tossicità del metotrexato (come sintomi gastrointestinali, stomatite, alopecia ed enzimi epatici aumentati) (cfr. anche «Interazioni: preparati vitaminici»). Prima di procedere all'integrazione di folato, si consiglia di verificare i livelli di vitamina B₁₂ (soprattutto negli adulti di età superiore a 50 anni), in quanto un'integrazione di folato può mascherare i sintomi di una carenza di vitamina B₁₂.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)

Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) sono stati riportati in pazienti trattati con metotrexato, generalmente in combinazione con altri immunosoppressori. La LMP può essere fatale e deve essere considerata nella diagnosi differenziale in pazienti immunocompromessi con sintomi neurologici di nuova insorgenza o in peggioramento.

Fertilità e riproduzione

Fertilità

È stato riportato che, nell'uomo, il metotrexato porta a oligospermia, disturbi mestruali e amenorrea durante la terapia e per un breve periodo dopo la sua interruzione. Inoltre, il metotrexato può compromettere la fertilità, influendo sia sulla spermatogenesi sia sull'ovogenesi per la durata del trattamento. Questi effetti sembrano essere reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Teratogenicità - rischio per la riproduzione

Nell'uomo, il metotrexato porta ad embriotossicità, aborti spontanei e malformazioni fetali. Pertanto, i possibili effetti sulla capacità riproduttiva, gli aborti spontanei e le malformazioni congenite devono essere discussi con le pazienti in età fertile (cfr. «Gravidanza, allattamento»). Prima di utilizzare Jylamvo si deve escludere la presenza di una gravidanza. Se vengono trattate donne potenzialmente fertili, devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia e per almeno i sei mesi successivi.

Per indicazioni sulla contraccezione maschile, cfr. il paragrafo «Gravidanza, allattamento».

Lisi tumorale

Nei pazienti con tumori in rapida crescita, il metotrexato, come altri medicamenti citotossici, può causare una sindrome da lisi tumorale. L'adozione di misure farmacologiche e di supporto adeguate può prevenire o attenuare questa complicazione.

Linfomi

Con l'uso di metotrexato a basse dosi possono svilupparsi linfomi maligni, che possono regredire senza trattamento dopo l'interruzione di metotrexato. Se si sviluppano linfomi, per prima cosa si deve interrompere la terapia; una terapia adeguata deve essere istituita solo nel momento in cui il tumore non regredisca.

Infezioni

Durante la terapia con metotrexato possono insorgere infezioni opportunistiche, inclusa la polmonite da Pneumocystis carinii, che possono essere fatali. In presenza di infezioni attive, il metotrexato deve essere utilizzato solo con la massima cautela.

Vaccinazioni

La somministrazione di vaccini vivi o attenuati in pazienti immunodepressi a seguito di una chemioterapia (incluso il metotrexato) può causare infezioni gravi o fatali. Nei pazienti in trattamento con metotrexato si deve evitare l'immunizzazione con vaccini vivi.

Qualora vengano utilizzati vaccini uccisi o inattivati, occorre tenere presente che la copertura immunitaria potrebbe essere ridotta.

Tratto gastrointestinale

In caso di vomito, diarrea, stomatite ulcerosa e disidratazione, devono essere istituite misure di supporto e dovrebbe essere considerata un'interruzione della terapia, poiché in caso contrario possono verificarsi enterite emorragica e casi di morte dovuti a perforazione intestinale. In presenza di ulcere gastriche o colite ulcerosa, il metotrexato deve essere utilizzato solo nel rispetto di rigorose misure precauzionali.

Cute

Dopo la somministrazione singola o ripetuta di metotrexato sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi, talvolta fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell).

Fotosensibilità

La sensibilità alla luce, che si manifesta in una reazione esagerata di scottature solari, è stata osservata in alcune persone che assumono metotrexato (cfr. «Effetti indesiderati»). L'esposizione alla luce solare forte o ai raggi ultravioletti deve essere evitata, salvo indicazione medica. I pazienti devono utilizzare un'adeguata protezione solare per proteggersi dalla luce solare forte.

Polmoni

Malattie polmonari acute o croniche indotte da metotrexato e versamento pleurico possono verificarsi in qualsiasi fase della terapia e sono stati riportati già a basse dosi da 7.5 mg/settimana. Queste malattie non sono state sempre del tutto reversibili e sono stati riportati casi di morte. In caso di sintomi tipici come tosse secca irritativa, si devono prendere in considerazione l'immediata interruzione della terapia e un esame approfondito.

Inoltre, con l'uso di metotrexato nelle indicazioni reumatologiche e in indicazioni simili è stata riportata l'insorgenza di emorragia polmonare alveolare. Questo evento può anche essere correlato a vasculite e ad altre comorbilità. Se vi è il sospetto di un'emorragia polmonare alveolare, si deve considerare un esame immediato per confermare la diagnosi.

Reni

Il metotrexato può causare danni ai reni, fino all'insufficienza renale acuta (cfr. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda l'attento monitoraggio della funzionalità renale. Ciò include un'adeguata idratazione, l'alcalizzazione delle urine e la misurazione dei livelli sierici di metotrexato nonché della funzionalità renale.

L'uso concomitante di inibitori di pompa protonica (PPI) e metotrexato ad alte dosi deve essere evitato, soprattutto in pazienti con funzionalità renale ridotta.

Test di funzionalità epatica

Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto in caso di anomalie persistenti o significative nei test della funzionalità epatica, in altre indagini non invasive di fibrosi epatica o in biopsie epatiche.

Nei pazienti sono stati segnalati aumenti temporanei delle transaminasi di due o tre volte il limite superiore della norma con una frequenza del 13-20%. L'aumento persistente degli enzimi epatici e/o la diminuzione dell'albumina sierica possono essere indicativi di epatotossicità grave. In caso di aumento persistente degli enzimi epatici, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione della terapia.

Modifiche istologiche, fibrosi e, più raramente, cirrosi epatica possono non essere precedute da esami anormali della funzionalità epatica. Esistono casi di cirrosi con transaminasi normali. Pertanto, oltre agli esami della funzionalità epatica, devono essere presi in considerazione metodi diagnostici non invasivi per monitorare la condizione del fegato. Deve essere presa in considerazione la biopsia epatica caso per caso, tenendo conto delle comorbidità del paziente, dell'anamnesi clinica e dei rischi correlati alla biopsia. I fattori di rischio per l'epatotossicità comprendono eccessiva assunzione di alcol in passato, elevazione persistente degli enzimi epatici, anamnesi di malattia epatica, anamnesi familiare di disturbi epatici ereditari, diabete mellito, obesità e precedente contatto con farmaci o agenti chimici epatotossici e trattamento prolungato con metotrexato.

Non devono essere somministrati altri farmaci epatotossici durante il trattamento con metotrexato, a meno che non sia chiaramente necessario. Il consumo di alcol deve essere evitato (cfr. «Interazioni»). Deve essere intrapreso un monitoraggio più attento degli enzimi epatici nei pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali epatotossici.

Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente è necessaria una maggiore cautela, in quanto durante il trattamento con metotrexato si è sviluppata, in casi isolati, cirrosi epatica senza aumento delle transaminasi.

Sangue ed organi ematopoietici

Il metotrexato può sopprimere l'ematopoiesi e deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che presentano una compromissione del sistema ematopoietico. Il valore più basso dei leucociti, neutrofili e trombociti circolanti si osserva solitamente per 5-13 giorni dopo un bolo endovenoso e viene recuperato dopo 14-28 giorni. Leucociti e neutrofili possono evidenziare due valori minimi, il primo tra il Giorno 4 e 7 e il secondo tra il Giorno 12 e 21, seguiti da una fase di recupero. Sono possibili manifestazioni cliniche tardive come febbre, infezioni e diverse emorragie. Nel trattamento delle neoplasie, la terapia con metotrexato deve essere proseguita solo nel caso in cui il potenziale successo della terapia sia superiore al rischio di una grave mielosoppressione. Nella terapia della psoriasi e dell'artrite reumatoide, l'uso di metotrexato deve essere immediatamente interrotto se si verifica una diminuzione significativa nel numero delle cellule ematiche.

Esami di controllo raccomandati

Generali

Prima del trattamento devono essere eseguiti i seguenti esami: emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica, enzimi epatici, test di funzionalità renale nonché radiografie del torace. Esami per la ricerca di un'infezione da epatite B o C.

Esame della cavità orale e della gola per rilevare eventuali alterazioni della mucosa.

Durante il trattamento con metotrexato, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione al fine di individuare tempestivamente gli eventuali sintomi di un'intossicazione.

Durante il trattamento della psoriasi e dell'artrite reumatoide si raccomandano il monitoraggio e il controllo dei seguenti parametri: emocromo almeno mensilmente, enzimi epatici e funzionalità renale ogni 1-2 mesi.

In generale, la terapia antineoplastica richiede che tali esami siano effettuati con una frequenza maggiore. All'inizio del trattamento, in caso di modifiche posologiche o durante una fase in cui sussiste un rischio aumentato di livelli elevati di metotrexato (ad es. disidratazione), può essere necessario un controllo più frequente.

Test di funzionalità polmonare

Se vi è il sospetto di una malattia dei polmoni (ad es. polmonite interstiziale), può essere utile eseguire un test di funzionalità polmonare, soprattutto laddove siano disponibili anche i valori precedenti l'inizio del trattamento.

Livelli di metotrexato

Il controllo dei livelli sierici di metotrexato, l'aggiustamento della dose e le misure di salvataggio possono ridurre in misura significativa la tossicità e la mortalità.

I pazienti con determinate condizioni, come ad es. versamento pleurico, ascite, ostruzione gastrointestinale, pregresso trattamento con cisplatino, disidratazione, aciduria e funzionalità renale ridotta, sono predisposti a sviluppare un aumento o un prolungamento dei livelli sierici di metotrexato e traggono beneficio dal regolare controllo dei livelli di metotrexato.

Alcuni pazienti possono presentare una clearance del metotrexato rallentata in assenza delle suddette condizioni. È importante che questi pazienti siano identificati entro 48 ore, in quanto la tossicità da metotrexato può risultare irreversibile se l'opportuno trattamento di salvataggio con leucovorin viene intrapreso solo oltre le 42-48 h dopo la somministrazione di metotrexato.

Il metodo per il controllo dei livelli sierici del metotrexato varia da istituto a istituto. Il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di metotrexato deve comprendere la determinazione dei livelli di metotrexato a 24, 48 o 72 h nonché una stima della riduzione della concentrazione di metotrexato (per poter determinare la durata del necessario salvataggio con leucovorin).

Anestesia con protossido di azoto

La somministrazione di metotrexato è controindicata dopo un'anestesia con protossido di azoto. L'uso di anestetici a base di protossido di azoto potenzia l'effetto del metotrexato sul metabolismo del folato, portando ad un aumento della tossicità come grave mielosoppressione imprevedibile, stomatite e neurotossicità (cfr. «Controindicazioni»). Una grave neurotossicità con esito fatale è stata osservata soprattutto con l'uso intratecale di metotrexato dopo un'anestesia con protossido di azoto. Questo effetto può essere ridotto dall'integrazione di folato (cfr. «Posologia/impiego»).

Gravi effetti indesiderati si sono verificati con la somministrazione di metotrexato 36 ore dopo l'effettuazione di un'anestesia con protossido di azoto. Effetti indesiderati gravi restano possibili anche dopo questo intervallo.

Avvertenze relative alle sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene metile paraidrossibenzoato sodico (E214) e etile paraidrossibenzoato (E219), che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).

Questo medicamento contiene 0,0475 mg di sorbitolo per 12,5 ml, equivalente a 0,0038 mg/ml. L'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato.

Questo medicamento contiene zolfo diossido, che raramente può causare gravi reazioni di ipersensibilità e broncospasmo.

Questo medicamento contiene 41,87 mg di sodio (il principale componente del sale da cucina) per 12,5 ml, equivalente al 2% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Generali

L'assunzione concomitante di preparati vitaminici contenenti acido folico o suoi derivati può ridurre l'efficacia del metotrexato. Per contro, la presenza di una carenza di acido folico può portare ad un'aumentata tossicità da metotrexato.

I FANS non devono essere somministrati prima o durante una terapia con metotrexato ad alte dosi e devono essere somministrati solo con cautela insieme al metotrexato a basse dosi. La somministrazione concomitante di alcuni FANS e la terapia con metotrexato ad alte dosi ha portato ad un aumento e ad un prolungamento dei livelli sierici di metotrexato che hanno causato casi di morte per grave tossicità ematologica (incluse mielosoppressione e anemia aplastica) e gastrointestinale. Negli studi sugli animali, i FANS, incluso l'acido salicilico, hanno portato a una riduzione della secrezione tubulare di metotrexato e quindi a un aumento della sua tossicità dovuta all'aumento dei livelli sierici di metotrexato. Inoltre, i FANS, inclusi i salicilati, possono spiazzare il metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche.

La somministrazione concomitante di metamizolo e metotrexato può aumentare l'effetto ematotossico del metotrexato, soprattutto nei pazienti anziani. Pertanto, la somministrazione concomitante deve essere evitata.

La somministrazione concomitante di inibitori di pompa protonica (PPI) potrebbe ridurre l'eliminazione del metotrexato e causare quindi un aumento dei livelli plasmatici di metotrexato, con segni e sintomi clinici di tossicità. La somministrazione concomitante di PPI e metotrexato ad alte dosi deve pertanto essere evitata, soprattutto in pazienti con funzionalità renale ridotta.

Con l'uso concomitante di metotrexato e altri medicamenti dannosi per il fegato è stata osservata un'aumentata epatotossicità. Pertanto, i pazienti che durante la terapia con metotrexato assumono medicamenti potenzialmente epatotossici (ad es. leflunomide, azatioprina, sulfasalazina, retinoidi) devono essere attentamente monitorati per l'eventuale insorgenza di un'aumentata epatotossicità.

Un precedente trattamento prolungato con sostanze dannose per il midollo osseo (ad es. sulfonamidi, derivati pirazolonici, indometacina, fenitoina) può potenziare l'effetto mielosoppressivo.

Combinazione con citostatici

La combinazione di metotrexato ad alte dosi con un chemioterapico potenzialmente nefrotossico (ad es. cisplatino) può portare ad un potenziamento della nefrotossicità. La somministrazione concomitante di citarabina per via endovenosa e metotrexato ha portato a gravi effetti indesiderati neurologici come cefalea, paralisi, coma e condizioni simili ad apoplessia. Il metotrexato può aumentare i livelli plasmatici di mercaptopurina. Pertanto, la combinazione di metotrexato e mercaptopurina può rendere necessario un aggiustamento della dose. Gli alcaloidi della vinca e l'etoposide possono potenziare l'effetto del metotrexato incrementando l'accumulo intracellulare di metotrexato e dei poliglutammati del metotrexato. I corticosteroidi, la L-asparaginasi, la bleomicina e la penicillina possono inibire l'assorbimento cellulare di metotrexato, riducendone l'effetto. Il leucovorin ad alte dosi può ridurre l'efficacia del metotrexato.

Combinazione con antibiotici

Le penicilline e le sulfonamidi possono ridurre la clearance renale del metotrexato. Una tossicità ematologica e gastrointestinale è stata osservata in combinazione con la somministrazione di metotrexato a dosi alte e basse.

Gli antibiotici orali, come le tetracicline, il cloramfenicolo e gli antibiotici ad ampio spettro non assorbibili, possono ridurre l'assorbimento intestinale del metotrexato o influire sul ricircolo enteroepatico alterando la flora batterica e inibendo in tal modo il metabolismo del metotrexato dipendente dai batteri.

Inoltre, le sulfonamidi, le tetracicline, la penicillina, la pristinamicina e il cloramfenicolo possono spiazzare il metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche.

La ciprofloxacina e altri fluorchinoloni non devono essere somministrati in concomitanza con metotrexato ad alte dosi, in quanto è stata riportata un'aumentata tossicità cutanea, renale, epatica ed ematologica. Metotrexato e ciprofloxacina sono entrambi fortemente legati alle proteine plasmatiche e sono eliminati principalmente per filtrazione glomerulare. È possibile che la ciprofloxacina interagisca con il metotrexato modificando il legame alle proteine plasmatiche o compromettendo la filtrazione glomerulare. La ciprofloxacina diminuisce il trasporto tubulare renale. L'eventuale somministrazione concomitante di questa sostanza con metotrexato richiede un attento monitoraggio.

In rari casi, la combinazione di trimetoprim/sulfametossazolo ha portato ad un'aumentata soppressione del midollo osseo nei pazienti trattati con metotrexato, forse a causa di un ulteriore effetto antifolato.

L'assunzione concomitante dell'antiprotozoario pirimetamina può potenziare l'effetto tossico del metotrexato a causa dell'effetto antifolato.

Combinazione con antireumatici

L'uso di metotrexato con oro, penicillamina, idrossiclorochina o sulfasalazina non è stato valutato e può portare a un'aumentata insorgenza di effetti collaterali.

La combinazione di metotrexato e leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenie.

Combinazione con Valproato

Sono stati riportati casi che descrivono una significativa riduzione dei livelli sierici di valproato e l'insorgenza di sintomi clinici come crisi epilettiche entro poche ore dalla somministrazione di metotrexato. Durante il trattamento combinato con valproato e metotrexato, i medici prescrittori devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o degli episodi maniacali) e predisporre un attento, regolare e adeguato monitoraggio dei livelli sierici di valproato.

Altre combinazioni

Il probenecid riduce il trasporto renale tubulare, può spiazzare il metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche e può potenziare l'effetto del metotrexato incrementando l'accumulo intracellulare di metotrexato e dei poliglutammati del metotrexato. L'uso concomitante di metotrexato e probenecid deve essere attentamente monitorato.

Il triamterene può aumentare la concentrazione di diidrofolato reduttasi e dunque ridurre l'effetto del metotrexato. Con la somministrazione concomitante di triamterene e metotrexato sono stati riportati mielosoppressione e livelli ridotti di folato.

L'allopurinolo può ridurre l'effetto del metotrexato aumentando la concentrazione intracellulare di purina.

Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina. Pertanto, in caso di uso concomitante con metotrexato devono essere controllati i livelli di teofillina.

Con la somministrazione di amiodarone a pazienti che assumevano metotrexato per il trattamento della psoriasi sono state descritte lesioni ulcerative della cute.

L'effetto dei derivati cumarinici (acenocumarolo, fenprocumone) può essere potenziato dal metotrexato (aumento del tempo di protrombina dovuto alla riduzione della degradazione).

Radioterapia

La somministrazione di metotrexato durante una radioterapia può portare a un aumentato rischio di necrosi dei tessuti molli e delle ossa.

Concentrati eritrocitari

Occorre cautela nella somministrazione di concentrati eritrocitari insieme al metotrexato: pazienti che hanno ricevuto infusioni di metotrexato di 24 ore seguite da trasfusioni hanno mostrato maggiori segni di tossicità, probabilmente dovuti alla persistenza di alte concentrazioni sieriche di metotrexato.

Terapia con psoralene più luce UV (PUVA)

In alcuni pazienti con psoriasi o micosi fungoide (un linfoma cutaneo a cellule T) trattati in concomitanza con metotrexato e terapia PUVA (metoxsalene e luce UV) è stato riportato cancro della cute.

Anestesia con protossido di azoto

La somministrazione di metotrexato è controindicata dopo un'anestesia con protossido di azoto. L'uso di anestetici a base di protossido di azoto potenzia l'effetto del metotrexato sul metabolismo del folato, portando ad un aumento della tossicità come grave mielosoppressione imprevedibile, stomatite e neurotossicità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Questo effetto può essere ridotto dall'integrazione di folato (cfr. «Posologia/impiego»).

Spiazzamento del metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche

Oltre a quelle già citate, le sostanze che seguono possono anch'esse spiazzare il metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche: doxorubicina, bleomicina, ciclofosfamide, fenitoina, barbiturici, acido p-aminobenzoico, sulfaniluree.

Donne in età fertile/contraccezione femminile

Le donne non devono iniziare una gravidanza durante la terapia con metotrexato e devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia e per almeno 6 mesi dopo la sua conclusione (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»). Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono essere informate in merito al rischio di malformazioni legato al metotrexato. Inoltre, la presenza di una gravidanza deve essere esclusa con certezza attraverso misure adeguate come un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere eseguiti secondo necessità clinica (ad es. dopo il mancato utilizzo del metodo contraccettivo). Le pazienti in età fertile devono ricevere una consulenza in tema di prevenzione e pianificazione delle gravidanze.

Contraccezione maschile

Non è noto se il metotrexato si accumuli nello sperma. Il metotrexato si è dimostrato genotossico negli studi sugli animali, pertanto non è possibile escludere completamente il rischio di effetti genotossici sullo sperma. L'evidenza clinica limitata non indica l'esistenza di un aumentato rischio di malformazioni o aborti spontanei se il padre è stato trattato con metotrexato a basse dosi (meno di 30 mg/settimana). Per le dosi più alte non sono disponibili dati sufficienti per una stima del rischio di malformazioni o aborti spontanei dopo esposizione paterna.

A titolo precauzionale, i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o le loro partner di sesso femminile devono adottare misure contraccettive affidabili durante la terapia del paziente di sesso maschile e per almeno 3 mesi dopo l'interruzione di metotrexato. Gli uomini non devono donare sperma durante la terapia o per 3 mesi dopo l'interruzione di metotrexato.

Gravidanza

Il metotrexato è controindicato in gravidanza per le indicazioni non-oncologiche (cfr. «Controindicazioni»). Se subentra una gravidanza durante il trattamento con metotrexato e fino ai 6 mesi successivi, è necessario un consulto medico sul rischio di effetti nocivi sul bambino associati alla terapia. Devono inoltre essere eseguiti esami ecografici per confermare il normale sviluppo del feto.

Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione, soprattutto nel primo trimestre (cfr. «Dati preclinici»). Il metotrexato si è dimostrato teratogeno nell'uomo; è stato osservato che causa morte del feto, aborti spontanei e/o malformazioni fetali (ad es. craniofacciali, cardiovascolari, a carico del sistema nervoso centrale e degli arti).

Il metotrexato è un potente teratogeno umano che, in caso di esposizione durante la gravidanza, aumenta il rischio di aborti spontanei, disturbi della crescita intrauterina e malformazioni congenite.

• Aborti spontanei sono stati osservati nel 42.5% delle donne in gravidanza trattate con metotrexato a basse dosi (meno di 30 mg/settimana). In pazienti con malattie paragonabili trattate con medicamenti diversi dal metotrexato, il tasso di aborti segnalati è stato del 22.5%.
• Gravi difetti alla nascita si sono verificati nel 6.6% dei nati vivi di donne trattate con metotrexato a basse dosi (meno di 30 mg/settimana) durante la gravidanza. In pazienti con malattie paragonabili trattate con medicamenti diversi dal metotrexato, ciò ha riguardato circa il 4% dei nati vivi.

Non sono disponibili dati sufficienti per quanto riguarda l'esposizione a dosi di metotrexato superiori a 30 mg/settimana durante la gravidanza, ma è prevedibile un aumento dei tassi di aborti spontanei e di malformazioni congenite. Quando metotrexato è stato interrotto prima del concepimento, sono state riportate gravidanze con decorso normale.

Allattamento

Poiché sussiste la possibilità di gravi effetti collaterali negli infanti allattati con latte materno, il metotrexato è controindicato anche nelle donne che allattano. Il rapporto massimo di concentrazione latte materno/plasma misurato è stato di 0.08/1.

Fertilità

Il metotrexato compromette la spermatogenesi e l'ovogenesi e può ridurre la fertilità. È stato riportato che nell'uomo il metotrexato causa oligospermia, disturbi mestruali e amenorrea. Questi effetti sembrano essere reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Alcuni degli eventi elencati alla voce «Effetti indesiderati» (come ad es. vertigini e sonnolenza) possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine).

L'insorgenza e la gravità degli effetti collaterali acuti dipendono generalmente dalla posologia e dalla frequenza d'uso. Gli effetti collaterali insorti con maggiore frequenza sono stomatite ulcerosa, nausea, vomito, diarrea, vertigini, cefalea, tosse, alopecia, spossatezza e aumento degli enzimi epatici. Benché molto raramente, sono state osservate anche reazioni anafilattiche al metotrexato. L'ulcerazione della mucosa orale generalmente è il primo segno di tossicità.

La soppressione dell'ematopoiesi con anemia, leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia è dose-dipendente.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati descritti con l'uso di metotrexato. Le frequenze sono definite come «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza esatta non può essere stimata sulla base delle segnalazioni perlopiù spontanee provenienti dalla sorveglianza post-marketing).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: infezioni opportunistiche (anche con esito fatale).

Raro: sepsi (anche con esito fatale).

Casi riportati di: infezioni come polmonite, polmonite da Pneumocystis carinii, nocardiosi, istoplasmosi, micosi da Cryptococcus, Herpes zoster, Herpes simplex, epatite, infezioni disseminate da Herpes simplex e citomegalovirus (inclusa la polmonite da citomegalovirus).

Riattivazione di un'infezione da epatite B, peggioramento di un'infezione da epatite C.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)

Non comune: disturbi linfoproliferativi (anche reversibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: linfadenopatia, neutropenia, trombocitopenia, morfologia dei globuli rossi anormale (megaloblastica) (anemia megaloblastica), leucopenia, anemia.

Non comune: ematopoiesi ridotta.

Molto raro: anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, eosinofilia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni anafilattoidi.

Molto raro: ipogammaglobulinemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito ridotto.

Raro: diabete.

Disturbi psichiatrici

Raro: cambiamenti d'umore, disfunzioni cognitive temporanee.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: vertigini (24%), cefalea (24%).

Comune: parestesia (neurotossicità).

Non comune: emiparesi.

Raro: sonnolenza, paresi, disturbo del linguaggio inclusi disartria e afasia, leucoencefalopatia (dopo somministrazione orale).

Molto raro: percezione sensoriale insolita a livello del cranio, dolore, astenia muscolare, parestesia/ipoestesia, meningite asettica, meningismo.

Non nota: pressione intracranica aumentata, aracnoidite, paraplegia, stupor, convulsioni, encefalopatia/ leucoencefalopatia.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite.

Raro: visione annebbiata, grave disturbo visivo.

Molto raro: cecità/perdita della vista temporanee.

Patologie cardiache

Molto raro: versamento pericardico, pericardite, morte cardiaca improvvisa.

Patologie vascolari

Raro: ipotensione, eventi tromboembolici (incluse tromboflebite, trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi della vena retinica).

Molto raro: vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (17%).

Non comune: polmonite interstiziale (cronica) (a volte letale), polmonite, versamento pleurico.

Raro: faringite, insufficienza respiratoria, fibrosi polmonare.

Molto raro: malattie polmonari croniche ostruttive.

Non nota: alveolite, dolore al torace, ipossia, emorragia polmonare alveolare (riportata con l'uso di metotrexato nell'indicazione reumatologica e in indicazioni correlate).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (52%), stomatite (17%), vomito (11%), diarrea (10%).

Non comune: disturbi addominali, pancreatite.

Raro: enterite, ulcera e sanguinamento gastrointestinale, gengivite, melena.

Molto raro: ematemesi.

Non nota: perforazione intestinale, peritonite non infettiva, glossite.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento degli enzimi epatici (15%).

Raro: epatite acuta, fibrosi e cirrosi epatica cronica, epatotossicità.

Molto raro: diminuzione dell'albumina sierica.

Singoli casi: insufficienza epatica.

L'epatotossicità cronica si è verificata solitamente dopo l'uso per periodi di tempo prolungati (generalmente dopo due o più anni) e dopo una dose totale cumulativa di almeno 1.5 g. In studi condotti in pazienti con psoriasi, è stato riscontrato che l'epatotossicità dipende dalla dose totale cumulativa, aumentata da abuso di alcol, adiposità, diabete ed età avanzata.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (13%).

Comune: eruzioni cutanee eritematose, prurito, dermatite, fotosensibilità, ulcerazione cutanea.

Non comune: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell).

Raro: acne, ecchimosi, eritema multiforme, esantema nodulare, erosioni dolorose di placche psoriasiche, alterazione della pigmentazione, orticaria, aumentata insorgenza di noduli reumatici sottocutanei.

Molto raro: foruncolosi, teleangectasie.

Non nota: esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici, esfoliazione cutanea/dermatite esfoliativa.

Le lesioni psoriasiche possono essere aggravate dalla concomitante irradiazione con UV. Con l'uso di metotrexato può verificarsi la ricomparsa di dermatiti e ustioni solari causate dall'irradiazione (le cosiddette reazioni «recall»).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: artralgia, mialgia, osteoporosi, frattura da stress.

Non nota: osteonecrosi.

La somministrazione di metotrexato durante una radioterapia può portare a un aumentato rischio di necrosi dei tessuti molli e delle ossa.

Patologie renali e urinarie

Non comune: grave nefropatia, insufficienza renale, proteinuria.

Raro: disuria.

Molto raro: azotemia, cistite, ematuria, insufficienza renale acuta.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: disturbo mestruale.

Molto raro: ovogenesi/spermatogenesi deficitaria, impotenza, infertilità, perdita della libido, oligospermia temporanea, perdite vaginali (vaginal discharge).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (26%).

Non nota: piressia, brividi, malessere, edema.

Popolazione pediatrica

La frequenza, il tipo e la gravità degli eventi indesiderati nei bambini e negli adolescenti rispecchiano il profilo di sicurezza nella popolazione adulta.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Un sovradosaggio di metotrexato può verificarsi con tutte le forme di somministrazione.

Segni e sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio orale dovuti all'errata assunzione giornaliera anziché settimanale di metotrexato, a volte con esito fatale.

In questi casi, i sintomi comunemente riportati sono state reazioni ematologiche e gastrointestinali. I sintomi comprendono anche quelli che possono presentarsi dopo l'assunzione di dosi farmacologiche (soprattutto le reazioni ematologiche e gastrointestinali), come ad es. leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, depressione del midollo osseo, mucosite, stomatite, nausea, vomito, ulcere ed emorragie gastrointestinali. In alcuni casi non sono stati osservati sintomi. Sono stati riportati casi di morte dovuti ad un sovradosaggio prolungato di dosi autosomministrate per trattare l'artrite reumatoide e la psoriasi. In questi casi sono stati riportati anche sepsi, shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica.

Trattamento

L'antidoto in caso di sovradosaggio da metotrexato è il leucovorin. Può essere somministrato per via orale, intramuscolare o e.v. (iniezione in bolo o infusione). Tuttavia, in pazienti con sindrome da malassorbimento o altri disturbi del tratto gastrointestinale (vomito, diarrea, subileo ecc.) in cui l'assorbimento enterico non è garantito, il leucovorin deve essere somministrato essenzialmente per via parenterale.

L'uso di leucovorin deve essere avviato il più rapidamente possibile. Maggiore è l'intervallo di tempo tra la somministrazione di metotrexato e l'uso di leucovorin, minore è l'efficacia del leucovorin come antidoto. Per stabilire la dose ottimale e la durata della somministrazione di leucovorin è necessario il monitoraggio dei livelli sierici di metotrexato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Esami di controllo raccomandati»).

Nei casi di sovradosaggio massiccio possono essere necessari l'idratazione e l'alcalizzazione delle urine, in modo da impedire la precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Come misure preventive si raccomandano un flusso elevato di liquidi come pure l'alcalinizzazione delle urine a un pH di 6.5-7.0 attraverso la somministrazione orale o endovenosa di bicarbonato di sodio (5 dosi orali da 625 mg ogni 3 h) o acetazolamide (500 mg per via orale, 4 volte al giorno).

Né l'emodialisi standard né l'emodialisi peritoneale migliorano l'eliminazione del metotrexato. Una clearance efficace del metotrexato è stata tuttavia ottenuta con l'emodialisi acuta intermittente effettuata con un dializzatore ad alto flusso.

Codice ATC

L04AX03

Meccanismo d'azione

Il metotrexato, un derivato dell'acido folico, è un citostatico appartenente alla classe degli antimetaboliti. Il metotrexato penetra nella cellula per mezzo di un trasportatore attivo per i folati ridotti e grazie ad un legame relativamente irreversibile. Qui, agisce principalmente durante la «fase S» della divisione cellulare mediante inibizione competitiva della diidrofolato reduttasi. Questi enzimi riducono i diidrofolati in tetraidrofolati, che fungono da vettori per i gruppi monocarboniosi per la sintesi di nucleotidi purinici e timidilati. Il metotrexato inibisce così la sintesi e la riparazione del DNA/RNA e la proliferazione cellulare. L'affinità della diidrofolato reduttasi per il metotrexato è significativamente maggiore di quella per l'acido folico o diidrofolico. I tessuti in proliferazione attiva come le cellule maligne, il midollo osseo, le cellule fetali, la mucosa orale e intestinale, le zone di cute interessate da psoriasi, la matrice pilifera e le cellule della vescica urinaria reagiscono generalmente con maggiore sensibilità all'effetto del metotrexato.

Farmacodinamica

Nella psoriasi, la velocità di produzione delle cellule epiteliali della cute è fortemente aumentata rispetto alla cute normale. Tale diversa velocità di proliferazione costituisce il fondamento per l'uso del metotrexato per il controllo del decorso della malattia psoriasica.

Il metotrexato mostra anche un effetto immunosoppressivo.

L'effetto del metotrexato può essere annullato con la somministrazione di leucovorin (acido folinico, acido N5-formiltetraidrofolico).

Metotrexato ad alte dosi seguito da leucovorin viene utilizzato come parte del trattamento dei pazienti con osteosarcomi non metastatici. Il razionale originario della terapia con metotrexato ad alte dosi si basava sul concetto di salvataggio selettivo dei tessuti normali da parte del leucovorin. I risultati degli ultimi studi fanno presupporre che il metotrexato ad alte dosi possa anche superare una resistenza al metotrexato causata dalla compromissione del trasporto attivo, dalla ridotta attività della diidrofolato reduttasi per il metotrexato, dall'aumento dei livelli sierici di diidrofolato reduttasi dovuto all'amplificazione genica o alla ridotta poliglutammazione del metotrexato. L'effettivo meccanismo d'azione non è noto.

Efficacia clinica

Nessuna indicazione.

Assorbimento

Farmacocinetica negli adulti

L'assorbimento dopo somministrazione orale è dose-dipendente. La biodisponibilità media è del 60% a dosi ≤30 mg/m² e significativamente inferiore a dosi superiori a 40 mg/m², probabilmente a causa di un effetto di saturazione. I livelli sierici massimi vengono raggiunti dopo 1-2 h. L'assorbimento è caratterizzato da un'ampia variabilità interindividuale.

L'assunzione di cibo non pregiudica la biodisponibilità di 7.5 mg-15 mg di metotrexato somministrato per via orale. A dosi più elevate, è stato riportato che l'assunzione con il cibo, soprattutto con i latticini, determina un notevole ritardo dell'assorbimento.

L'assorbimento di metotrexato dopo la somministrazione intramuscolare è rapido e praticamente completo (76-100%), i livelli sierici massimi vengono raggiunti dopo 0,25-2 h.

Farmacocinetica nei bambini

I livelli sierici massimi in caso di somministrazione orale di 6.3-24.5 mg/m² di metotrexato vengono raggiunti dopo 0.5-5 h.

I dati di uno studio randomizzato su pazienti con artrite reumatoide giovanile (di età compresa tra 2,8 e 15,1 anni) suggeriscono che la biodisponibilità orale del metotrexato sia più elevata a digiuno. Nei bambini con AIG, l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) normalizzata per la dose del metotrexato aumentava con l'età dei bambini ed era più bassa che negli adulti. L'AUC normalizzata per la dose del metabolita 7-idrossimetotrexato non era dipendente dall'età.

Distribuzione

Gli organi che presentano i livelli più elevati di metotrexato e il tempo di residenza più lungo sono il fegato e i reni.

Il metotrexato si lega alle proteine plasmatiche per ca. il 50%.

La distribuzione del metotrexato nello spazio peritoneale e pleurico avviene lentamente. In presenza di versamento pleurico o ascite, questi «terzi compartimenti» possono fungere da serbatoi e rallentare l'eliminazione del metotrexato, con conseguente aumento della tossicità sistemica.

A dosi basse, il metotrexato attraversa la barriera ematoencefalica in misura solo trascurabile.

Metabolismo

Il metotrexato si lega in modo reversibile al poliglutammato a livello intracellulare. Quantità limitate di poliglutammati di metotrexato possono rimanere a lungo nei tessuti. La ritenzione e la durata d'azione prolungata di questi metaboliti attivi variano nei diversi tessuti e tumori. Una piccola parte di metotrexato viene metabolizzata a 7-idrossimetotrexato. Nella terapia ad alte dosi, l'accumulo di questo metabolita può essere significativo. L'idrosolubilità del 7-idrossimetotrexato è di 3-5 volte minore rispetto a quella della sostanza di partenza. Dopo somministrazione orale, il metotrexato è in parte metabolizzato nella flora intestinale.

Eliminazione

L'eliminazione è trifasica.

L'emivita terminale è di ca. 3-10 h a dosi basse di metotrexato (≤30 mg/m²) e di 8-15 h nella terapia ad alte dosi.

L'eliminazione renale è la principale via di eliminazione con secrezione tubulare attiva. L'eliminazione biliare è limitata e rappresenta al massimo il 10% della dose somministrata. Si ritiene che vi sia un ricircolo enteroepatico di metotrexato.

La clearance del metotrexato è in media di 12 l/h, benché il tasso di clearance sia soggetto ad ampie variazioni e sia generalmente inferiore alle dosi più alte.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Ritenzione idrica

In presenza di accumulo di liquidi nello spazio extracellulare, come ascite e versamento pleurico, i livelli sierici di metotrexato possono risultare aumentati per un periodo prolungato.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili studi per quanto riguarda l'insufficienza epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Una funzionalità renale ridotta può aumentare in modo significativo i livelli sierici di metotrexato. È stata riscontrata una correlazione tra la clearance del metotrexato e la clearance della creatinina endogena.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

Nei pazienti pediatrici, l'assorbimento orale è anch'esso dose-dipendente; sono tuttavia possibili variazioni significative (23%-95%). A dosi di metotrexato da 6.3-30 mg/m² è stata osservata un'emivita terminale di 0.7-5.8 h. I bambini di età compresa tra 1 e 4 anni presentano livelli plasmatici allo stato stazionario inferiori, un volume di distribuzione maggiore e una clearance più rapida rispetto ai bambini più grandi e agli adulti.

La LD₅₀ intraperitoneale del metotrexato è stata di 94 mg/kg nei topi e di 6-25 mg/kg nei ratti. La LD₅₀ orale per i ratti è stata di 180 mg/kg. Nei cani, una dose endovenosa da 50 mg/kg è risultata letale. Gli organi bersaglio di tossicità dopo una dose singola erano il sistema emolinfopoietico e il tratto gastrointestinale.

Il principale bersaglio della tossicità del metotrexato dopo somministrazione ripetuta nei topi e nei ratti erano il sistema emolinfopoietico, il tratto gastrointestinale, i polmoni, il fegato, i reni, i testicoli e la cute. La tolleranza dei topi al trattamento prolungato con metotrexato aumentava con l'età.

Cancerogenicità

Gli studi sul potenziale carcinogenico del metotrexato non hanno fornito evidenze univoche in una serie di modelli animali. Nelle cellule somatiche animali e nelle cellule midollari umane sono stati riscontrati danni cromosomici la cui rilevanza clinica non è certa.

Tossicità per la riproduzione

Effetti teratogenici del metotrexato sono stati riscontrati in ratti, topi, conigli e gatti.

Incompatibilità

Jylamvo non deve essere mescolato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

3 mesi.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Manipolazione di citostatici

Per la manipolazione di Jylamvo devono essere seguite le direttive per l'uso dei citostatici (cfr. anche «Posologia/impiego»).

Tutte le persone che manipolano il metotrexato devono lavarsi le mani prima e dopo la somministrazione della dose. Per ridurre il rischio di esposizione, genitori e assistenti devono indossare guanti monouso durante la manipolazione del metotrexato.

Il contatto con la pelle o le mucose deve essere evitato.

Il metotrexato non è vescicante, pertanto il contatto con la cute non è pericoloso se la zona interessata viene lavata immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. L'eventuale bruciore temporaneo può essere alleviato con una crema delicata. In caso di contatto con gli occhi, risciacquare immediatamente con abbondante acqua. Se sussiste il rischio di un assorbimento sistemico di quantità elevate di metotrexato, somministrare leucovorin.

Pulire immediatamente eventuali fuoriuscite.

Le donne incinte, che stanno pianificando una gravidanza o che allattano non devono manipolare il metotrexato.

I genitori, gli assistenti e i pazienti devono essere istruiti a tenere il metotrexato fuori dalla portata dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave.

L'ingestione accidentale può essere fatale per i bambini.

Tenere il flacone ben chiuso per preservare l'integrità del medicamento e ridurre al minimo il rischio di fuoriuscite accidentali.

Devono essere adottate le consuete misure precauzionali per la manipolazione di citostatici.

Istruzioni per l'uso della siringa inclusa nella confezione

1. Indossare guanti monouso prima della manipolazione.
2. Agitare il flacone.
3. Rimuovere il tappo del flacone e fissare l'adattatore al collo del flacone.
4. Inserire la punta della siringa dosatrice nel foro dell'adattatore.
5. Capovolgere il flacone.
6. Tirare LENTAMENTE lo stantuffo della siringa, aspirando il medicamento dal flacone nella siringa, fino a quando la PARTE PIÙ LARGA dello stantuffo bianco della siringa è in linea con la tacca nera sulla siringa corrispondente alla dose necessaria. NON usare la punta dello stantuffo, più stretta, come riferimento per la misurazione. Se ci sono bolle d'aria nella siringa dosatrice, ripetere la procedura finché non scompaiono.
7. Rimettere il flacone nel verso corretto e rimuovere con cautela la siringa dall'adattatore, tenendola dal corpo e non dallo stantuffo.
8. Verificare che la siringa contenga la dose corretta.
9. Assicurarsi che il paziente sia seduto o in piedi prima che venga somministrato il medicamento.
10. Inserire delicatamente la punta della siringa dosatrice nella bocca del paziente e puntarla verso l'interno della guancia.
11. Premere lentamente e delicatamente lo stantuffo per far fuoriuscire gradualmente il medicamento sull'interno della guancia. NON premere lo stantuffo con troppa forza e NON somministrare il medicamento nella parte posteriore della bocca o nella gola, perché questo potrebbe stimolare conati di vomito. Lo stantuffo deve essere premuto lentamente fino a quando si arresta nella posizione iniziale.
12. Rimuovere la siringa dosatrice dalla bocca del paziente.
13. Chiedere al paziente di deglutire il medicamento e di bere ancora dell'acqua; assicurarsi che nella bocca non vi siano residui di medicamento.
14. Riavvitare il tappo sul flacone, lasciando l'adattatore nel flacone. Assicurarsi che il flacone sia ben chiuso.
15. Dopo l'uso, lavare subito la siringa dosatrice con acqua calda saponata appena preparata e risciacquarla accuratamente. La siringa dosatrice deve essere tenuta sotto l'acqua e lo stantuffo deve essere tirato e premuto più volte fino a rimuovere tutte le tracce di medicamento dall'interno della siringa, compresa la punta. Lo stantuffo e il corpo della siringa devono quindi essere separati e lavati accuratamente in acqua calda saponata, e poi sciacquati accuratamente in acqua FREDDA. Scuotere le parti per rimuovere l'acqua in eccesso prima di asciugarle con carta assorbente pulita. Lo stantuffo e il corpo della siringa devono essere conservati in un contenitore pulito e asciutto insieme al medicamento e riassemblati prima dell'uso successivo. Tutte le parti della siringa dosatrice devono essere completamente asciutte prima della somministrazione della dose successiva.

Il medicamento non utilizzato e i materiali di scarto devono essere smaltiti secondo le prescrizioni nazionali per i medicamenti citotossici.

68411 (Swissmedic).

Ideogen AG, Freienbach

Febbraio 2025