XOLAIR sol inj 75 mg/0.5ml (n ser pré)

Principi attivi

Omalizumab

Sostanze ausiliarie

Soluzione iniettabile in siringa preriempita:

Arginina cloridrato, istidina cloridrato monoidrato, istidina, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili q.b. per ottenere una soluzione

Soluzione iniettabile in siringa preriempita per uso sottocutaneo:

1 siringa preriempita da 0.5 ml contiene 75 mg di omalizumab (150 mg/ml).

1 siringa preriempita da 1 ml contiene 150 mg di omalizumab (150 mg/ml).

1 siringa preriempita da 2 ml contiene 300 mg di omalizumab (150 mg/ml).

Asma allergico

Xolair è indicato in associazione ad altre terapie antiasmatiche per il miglioramento del controllo dell'asma negli adulti e nei bambini (a partire dai 6 anni) con asma allergico grave persistente (risultati positivi ad un allergene perenne durante un test cutaneo o di reattività in vitro) i quali, nonostante una terapia quotidiana con elevate dosi di corticosteroidi per via inalatoria più un beta₂-agonista a lunga durata d'azione per via inalatoria, presentano una funzione polmonare ridotta (FEV1< 80%) così come frequenti sintomi diurni o risvegli notturni ed esacerbazioni dell'asma.

Polipi nasali

Xolair (omalizumab) è indicato negli adulti (a partire dai 18 anni) per il trattamento di polipi nasali che non rispondono adeguatamente ai corticosteroidi intranasali.

Orticaria cronica spontanea (CSU)

Terapia aggiuntiva per adulti e adolescenti (a partire dai 12 anni) con orticaria cronica spontanea (CSU) prolungata*, che non può essere controllata con una terapia a base di antistaminici H1 e per la quale non sono state riscontrate altre patologie sottostanti in una visita medica da parte di un medico con familiarità con questa patologia.

(*Negli studi registrativi sono stati valutati pazienti con durata della CSU compresa tra 6 mesi e 66 anni, in media 6 anni).

Asma allergico

Posologia abituale

Adulti e bambini a partire dai 6 anni

Xolair 300 mg siringa preriempita non è indicato per l'uso in pazienti di età inferiore ai 12 anni. Xolair 75 mg siringa preriempita e Xolair 150 mg siringa preriempita o Xolair polvere e solvente per soluzione iniettabile possono essere utilizzati nei bambini con asma allergico aventi un'età compresa tra i 6 e gli 11 anni.

La dose e la frequenza di somministrazione appropriate di Xolair vengono determinate in base al valore basale dell'immunoglobulina E (IgE) (UI/ml) sierica e al peso corporeo (PC, in kg) misurati prima dell'inizio del trattamento. Prima della prima assunzione del medicamento, occorre determinare il valore della IgE nei pazienti per stabilire la dose di Xolair mediante un test sulla IgE sierica totale disponibile in commercio. In base a tali misurazioni, sono necessari 75–600 mg di Xolair in 1 fino a 4 iniezioni per somministrazione.

I pazienti con livelli di IgE inferiori a 76 UI/ml presentavano una probabilità minore di ottenere un beneficio (cfr. ”Farmacodinamica”). Prima di iniziare la terapia, il medico deve accertarsi che i pazienti con livelli di IgE inferiori a 76 UI/ml abbiano inequivocabile reattività in vitro (RAST) rispetto a un allergene perenne.

Cfr. la Tabella 1 per lo schema di conversione e le Tabelle 2 e 3 per la determinazione della dose.

I pazienti con concentrazioni basali di IgE o peso corporeo in chilogrammi non compresi entro i valori soglia delle tabelle di dosaggio (≤20 o > 150 kg PC), non devono essere trattati con Xolair.

^*Xolair 300 mg siringa preriempita e tutti i dosaggi di Xolair penna preriempita non devono essere usati in pazienti di età inferiore ai 12 anni.

Questa tabella indica il numero minimo di iniezioni per paziente. Tuttavia, sono possibili altre combinazioni di siringa e penna per raggiungere la dose desiderata.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Durata della terapia

Gli studi clinici hanno dimostrato una riduzione delle esacerbazioni dell'asma e dell'uso di medicamenti al bisogno, oltre a un miglioramento della valutazione sintomatologica nelle prime 16 settimane di trattamento. Dopo 16 settimane dall'inizio della terapia con Xolair, il medico deve valutare il paziente per verificare l'efficacia del trattamento prima di somministrare altre iniezioni. L'eventuale prosecuzione del trattamento con Xolair deve basarsi su un miglioramento significativo del controllo dell'asma (cfr. ”Farmacodinamica”).

In generale, l'interruzione della terapia risulta in un ritorno all'aumento dei livelli di IgE libera e dei sintomi a essa associati.

Aggiustamento della dose

I livelli di IgE totale sono aumentati durante il trattamento e rimangono elevati fino ad un anno dopo il termine della terapia. Pertanto, una nuova misurazione dei livelli di IgE durante il trattamento con Xolair non può essere utilizzata per determinare una nuova dose di Xolair. La determinazione della dose dopo un'interruzione inferiore a 1 anno deve pertanto basarsi sui livelli sierici di IgE stabiliti durante la determinazione della dose iniziale (cfr. ”Proprietà/effetti”). I livelli totali di IgE devono essere nuovamente testati per determinare la dose solo in caso di interruzione del trattamento con Xolair per un anno o più.

Il dosaggio deve essere aggiustato in caso di variazione significativa del peso corporeo (cfr. Tabelle 2 e 3).

La dose massima raccomandata è di 375 mg di omalizumab ogni 2 settimane.

Orticaria cronica spontanea (CSU)

Posologia abituale

La dose iniziale raccomandata è di 300 mg per iniezione sottocutanea ogni 4 settimane. La maggior parte dei pazienti che rispondono alla terapia mostrano un miglioramento già nelle prime 4 settimane dopo la prima dose. Nei pazienti che rispondono solo parzialmente al trattamento, l'ulteriore miglioramento dei sintomi è possibile prolungando il trattamento.

L'esperienza derivante da studi clinici condotti in questa indicazione per una durata di trattamento superiore a 6 mesi è limitata.

Il medico dovrebbe valutare su base regolare la necessità di proseguire con la terapia.

I dati clinici mostrano che alcuni pazienti in trattamento con Xolair 150 mg ogni 4 settimane riescono a raggiungere il controllo dei propri sintomi. Pertanto, nei pazienti che non presentano prurito e orticaria durante il trattamento con Xolair 300 mg in associazione ad antistaminici H1, è possibile tentare di ridurre la dose a 150 mg ogni quattro settimane.

Polipi nasali (a partire dai 18 anni)

Gli studi registrativi sui polipi nasali hanno valutato l'efficacia dello stesso regime posologico stabilito sulla base del livello di IgE e del peso in pazienti di età a partire dai 18 anni con peso corporeo compreso tra 30 kg e 150 kg, come descritto per l'asma allergico. Il regime posologico raccomandato per il trattamento dell'orticaria cronica spontanea non è stato studiato per il trattamento della poliposi. Pertanto, nei pazienti con polipi nasali (a partire dai 18 anni e con peso corporeo compreso tra 30 kg e 150 kg) si raccomanda lo stesso regime posologico stabilito in base al livello di IgE e al peso che si applica per i pazienti con asma allergico (cfr. sopra).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica e renale

Non sono stati condotti studi sull'effetto della compromissione della funzionalità epatica o renale sulla farmacocinetica di Xolair. Poiché alle dosi cliniche la clearance di omalizumab è determinata dal sistema reticolo-endoteliale (RES), è improbabile che venga alterata da un'eventuale compromissione renale o epatica. Sebbene non sia raccomandato alcun aggiustamento della dose, Xolair deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti (cfr. ”Avvertenze e misure precauzionali”).

Pazienti anziani

Sono disponibili dati limitati sull'utilizzo di Xolair in pazienti di età a partire dai 65 anni. Non vi sono tuttavia indicazioni che i pazienti anziani debbano ricevere un dosaggio diverso rispetto a quello somministrato a pazienti adulti più giovani.

Bambini e adolescenti

Per l'asma allergico, la sicurezza e l'efficacia nei bambini di età inferiore ai 6 anni non sono state valutate. Pertanto, l'utilizzo di Xolair non è raccomandato in questi pazienti. Xolair 300 mg siringa preriempita non è indicato per l'uso in pazienti di età inferiore ai 12 anni (cfr. ”Posologia abituale – Adulti e bambini a partire dai 6 anni”).

Per i polipi nasali, la sicurezza e l'efficacia nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state valutate.

Orticaria cronica spontanea (CSU)

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti di età inferiore ai 12 anni non sono state valutate. Pertanto, l'utilizzo di Xolair non è raccomandato in questi pazienti.

Modo di somministrazione

Solo per somministrazione sottocutanea. Non somministrare per via endovenosa o intramuscolare.

Le iniezioni sono somministrate per via sottocutanea nella regione deltoidea della parte superiore del braccio. Se l'applicazione non è possibile nella regione deltoidea, le iniezioni possono in alternativa essere somministrate nella coscia.

Se un medico lo ritiene opportuno, i pazienti senza anafilassi nota nell'anamnesi possono autosomministrarsi Xolair, o farselo somministrare da una persona che li assiste, dopo la quarta iniezione (cfr. ”Avvertenze e misure precauzionali”). Il paziente o la persona che lo assiste devono apprendere la corretta tecnica di iniezione e come riconoscere segni e sintomi precoci di reazioni allergiche gravi.

I pazienti, o chi si prende cura di loro, devono imparare come iniettare l'intero contenuto della siringa preriempita di Xolair secondo le istruzioni riportate nel foglietto illustrativo.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Reazioni allergiche, anafilassi

Durante l'utilizzo di omalizumab possono verificarsi reazioni allergiche locali o sistemiche, tra cui anafilassi potenzialmente letale e shock anafilattico. Tali reazioni possono insorgere anche dopo un periodo di trattamento prolungato. La maggior parte di queste reazioni si è manifestata entro 2 ore dalla prima iniezione e da quelle successive di Xolair ma alcune sono insorte più di 2 ore e persino più di 24 ore dopo l'iniezione. La maggior parte delle reazioni anafilattiche si è manifestata nelle prime 3 applicazioni di Xolair. Pertanto, le prime 3 applicazioni devono essere somministrate da un operatore sanitario qualificato o sotto la sua supervisione. Un'anafilassi nell'anamnesi, non correlata a omalizumab, può rappresentare un fattore di rischio per l'insorgenza di anafilassi in seguito alla somministrazione di Xolair. Per questo motivo, Xolair deve essere somministrato da un operatore sanitario a pazienti con anafilassi nota nell'anamnesi. Pertanto, devono essere sempre disponibili medicamenti per il trattamento delle reazioni anafilattiche per l'uso immediato dopo la somministrazione di Xolair. I pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di tali reazioni allergiche e che, qualora si verificassero, deve essere richiesto immediatamente l'intervento di un medico. In caso di reazioni allergiche gravi, Xolair deve essere sospeso immediatamente (cfr. ”Effetti indesiderati”).

Malattia da siero e reazioni simil-malattia da siero, che sono reazioni allergiche di tipo III ritardate, sono state osservate raramente in pazienti trattati con anticorpi monoclonali umanizzati, compreso omalizumab. L'inizio è stato in genere 1–5 giorni dopo la prima o una successiva iniezione, anche dopo un lungo periodo di trattamento. I sintomi che indicano una malattia da siero comprendono artrite/artralgia, eruzione cutanea (orticaria o altre forme), febbre e linfadenopatia. Gli antistaminici e i corticosteroidi possono essere utili nella prevenzione e nel trattamento della malattia. I pazienti devono dunque essere informati a segnalare i sintomi sospetti.

Sindrome di Churg-Strauss e sindrome ipereosinofila

In casi rari, i pazienti con asma allergico grave possono presentare una sindrome ipereosinofila sistemica o una vasculite granulomatosa eosinofila di natura allergica (sindrome di Churg-Strauss, poliangioite granulomatosa eosinofila), entrambe generalmente trattate con corticosteroidi sistemici.

Immunogenicità

In rari casi, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-omalizumab, possibilità comune a tutti gli anticorpi umanizzati derivanti da DNA ricombinante.

Titoli anticorpali bassi contro Xolair sono stati rilevati in circa 1/1843 (< 0.1%) pazienti trattati con Xolair. Questi dati riflettono la percentuale di pazienti i cui risultati del test, utilizzando la metodica immunoenzimatica ELISA per gli anticorpi Xolair, sono stati considerati positivi e sono fortemente dipendenti dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l'incidenza osservata di reazioni positive agli anticorpi nel test può essere influenzata da vari fattori come la manipolazione dei campioni, il tempo di campionamento, altri medicamenti concomitanti e altre malattie esistenti. Pertanto, il confronto tra l'incidenza degli anticorpi anti-Xolair e l'incidenza degli anticorpi verso altri prodotti può essere fuorviante.

Malattie cerebrovascolari

In studi clinici controllati su adulti e adolescenti di età a partire dai 12 anni, eventi cerebrovascolari, tra cui attacco ischemico transitorio e ictus ischemico, sono stati osservati più frequentemente nei pazienti trattati con Xolair rispetto al gruppo di controllo (cfr. ”Effetti indesiderati”).

Infezioni parassitarie (elminti)

Le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti. In Brasile è stato condotto uno studio sui pazienti residenti in aree ad alto rischio di infezioni da elminti trattati con omalizumab per 1 anno. Il 53% (36/68) dei pazienti trattati con omalizumab e il 42% (29/69) dei pazienti trattati con placebo hanno riportato un'infezione da elminti diagnosticata mediante esame delle feci. La differenza tra le infezioni da elminti nei due gruppi non è statisticamente significativa. Il decorso, la gravità della malattia e la risposta al trattamento dell'infezione sono rimasti invariati. Il tasso di malattie da elminti nel programma clinico, che non era progettato per rilevare tali malattie, era inferiore a 1 caso di malattia su 1000 pazienti. Tuttavia, è necessario prestare cautela nei pazienti ad alto rischio di malattia da elminti, specialmente quando si viaggia in aree interessate da infezioni da elminti endemiche. Qualora i pazienti non rispondessero al trattamento anti-elminti raccomandato, deve essere considerata la possibilità di sospendere la terapia con Xolair.

Neoplasie maligne

Durante gli studi clinici iniziali, è stato osservato uno squilibrio numerico per il cancro nel gruppo di trattamento attivo rispetto al gruppo di controllo. I diversi tipi di tumori, la durata relativamente breve del trattamento e le singole condizioni cliniche rendono improbabile l'esistenza di un nesso causale. L'incidenza complessiva di neoplasie maligne osservate nel programma di sviluppo clinico di Xolair era paragonabile a quella riportata per la popolazione generale. Studi successivi mostrano che il rischio relativo di sviluppare neoplasie maligne non è aumentato con Xolair. Tuttavia, sulla base dei dati disponibili non è possibile escludere completamente la possibilità di un lieve squilibrio (cfr. ”Effetti indesiderati”).

Indicazioni generali

Xolair non è indicato per il trattamento delle esacerbazioni asmatiche acute, del broncospasmo acuto o dello stato asmatico.

Xolair non è stato studiato in pazienti con sindrome da iperimmunoglobulina E, aspergillosi broncopolmonare allergica o per la prevenzione di reazioni allergiche.

Xolair non è stato sufficientemente studiato nei pazienti con dermatite, rinite allergica o allergia alimentare.

La terapia con Xolair non è stata studiata in pazienti con malattie autoimmuni, condizioni mediate da immunocomplessi o disturbo della funzionalità renale o epatica preesistente. Si raccomanda cautela nella somministrazione di Xolair in questi pazienti.

Dopo aver iniziato la terapia con Xolair per asma allergico o polipi nasali non è raccomandato interrompere bruscamente il trattamento con corticosteroidi per uso sistemico o inalatorio. Le riduzioni delle dosi di corticosteroidi devono essere effettuate sotto diretta supervisione di un medico e può rendersi necessario effettuarle gradualmente.

Gli enzimi del citocromo P450, le pompe di efflusso e i meccanismi di legame alle proteine non sono coinvolti nella clearance di omalizumab; pertanto, il potenziale di interazione farmacologica è limitato. Non sono stati eseguiti studi di interazione specifici tra medicamenti o vaccini e Xolair. Da un punto di vista farmacologico, non vi sono motivi per supporre che i medicamenti comunemente prescritti per il trattamento dell'asma, dei polipi nasali o dell'orticaria cronica spontanea (CSU) possano interagire con omalizumab.

Asma allergico

Negli studi clinici, Xolair è stato somministrato comunemente in associazione a corticosteroidi per via inalatoria od orale, beta-agonisti a breve e lunga durata d'azione per via inalatoria, antagonisti dei recettori leucotrienici, teofilline e antistaminici orali. Non vi è stata alcuna indicazione riguardo l'alterazione della sicurezza di Xolair con questi altri medicamenti antiasmatici di uso comune.

L'efficacia del trattamento con Xolair associato all'immunoterapia specifica non è stata stabilita.

Polipi nasali

Negli studi clinici Xolair è stato somministrato in combinazione con mometasone per via intranasale secondo il protocollo. Gli altri medicamenti concomitanti comunemente utilizzati hanno incluso altri corticosteroidi intranasali, broncodilatatori, antistaminici, antagonisti dei recettori leucotrienici, adrenergici/simpaticomimetici e anestetici locali somministrati per via intranasale. Non sono emerse indicazioni che la sicurezza di Xolair sia stata compromessa dall'uso concomitante di questi altri medicamenti comunemente usati per il trattamento dei polipi nasali.

Orticaria cronica spontanea (CSU)

In studi clinici sulla CSU, Xolair è stato utilizzato in combinazione con antistaminici (anti-H1, anti-H2) e antagonisti dei recettori leucotrienici (LTRA). Durante gli studi di fase III Q4881g e Q4882g, i pazienti hanno tutti ricevuto antistaminici H1 in associazione a Xolair o placebo. Durante lo studio di fase III Q4883g, tutti i pazienti hanno ricevuto uno o più antistaminici H1 e/o antistaminici H2 e/o LTRA in associazione a Xolair o placebo. Non vi è stata alcuna evidenza di alterazione della sicurezza di omalizumab quando utilizzato in associazione a questi medicamenti rispetto al suo noto profilo di sicurezza nell'asma allergico. Inoltre, un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato un influsso rilevante degli antistaminici H2 e degli LTRA sulla farmacocinetica di omalizumab (cfr. ”Proprietà/effetti”).

Gravidanza

Non sono disponibili studi clinici ben controllati su Xolair in donne in gravidanza. Uno studio prospettico di registro delle gravidanze (EXPECT) condotto su 250 donne asmatiche in gravidanza trattate con Xolair ha dimostrato che la prevalenza di malformazioni congenite rilevanti tra pazienti trattate con Xolair (EXPECT) e pazienti asmatiche (asma moderato e grave) non trattate con Xolair è risultata comparabile (8.1% vs 8.9%). La percentuale di bambini con peso alla nascita < 2.5 kg è stata più elevata nel trattamento con Xolair (13.7% vs 9.8%), ma ciò potrebbe anche essere dovuto a differenze nel grado di gravità dell'asma. Nel complesso, per via di limitazioni metodologiche, tra cui il disegno di studio non randomizzato e possibili differenze tra la popolazione del registro e il gruppo di controllo, nemmeno questo studio può esprimere un giudizio definitivo sul rischio di malformazioni congenite (cfr. ”Efficacia clinica”).

Notoriamente le molecole di IgG attraversano la barriera placentare. Gli studi sperimentali condotti sugli animali non hanno, tuttavia, indicato segni di tossicità riproduttiva (cfr. ”Dati preclinici”).

Rischio associato a malattia per la madre e/o l'embrione/il feto

È stato dimostrato che nelle donne con asma scarsamente o moderatamente controllato, il rischio di preeclampsia materna e parto pretermine, basso peso alla nascita e scarsa altezza del neonato rispetto all'età gestazionale è più alto. Pertanto, nelle donne in gravidanza l'asma deve essere monitorato rigorosamente e il medicamento aggiustato secondo necessità al fine di mantenere un controllo ottimale.

Allattamento

Sebbene la presenza di omalizumab nel latte materno secondariamente alla somministrazione di Xolair non sia stata studiata, le IgG sono escrete nel latte materno e pertanto si ritiene che omalizumab sia presente nel latte materno. La frequenza di infezioni nei neonati osservata nello studio EXPECT è stata valutata come misura indiretta per lo sviluppo del sistema immunitario dopo esposizione in gravidanza o durante l'allattamento. La maggior parte dei lattanti inclusi nella popolazione di analisi primaria (77.5%, 186/240) è stata allattata al seno.

Sono stati osservati eventi avversi gravi (SAE) classificati come «Infezioni ed infestazioni» sono stati osservati nell'11.4% (5/44) dei lattanti non allattati al seno, nel 10.4% (16/154) dei lattanti esposti a Xolair attraverso l'allattamento al seno e nel 12.5% (4/32) dei lattanti allattati al seno non esposti a Xolair. Lo studio presenta limiti metodologici, tra cui il disegno di studio non randomizzato.

I benefici dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del neonato devono essere valutati insieme al bisogno clinico della madre di assumere Xolair e ai possibili effetti indesiderati di omalizumab o alla patologia di base della madre rispetto al bambino allattato al seno.

Fertilità

Non vi sono raccomandazioni particolari per le donne in età fertile.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Pertanto, è necessario comunicare ai pazienti che ricevono omalizumab di non guidare veicoli o utilizzare macchine in caso di vertigini, stanchezza, sincope o sonnolenza.

Classi di frequenza

«Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10 000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10 000).

Asma allergico

Negli studi clinici condotti su adulti e adolescenti di età a partire dai 12 anni, gli effetti indesiderati più frequentemente osservati sono stati cefalea e reazioni in sede di iniezione, inclusi dolore in sede di iniezione, gonfiore, eritema e prurito. Nelle sperimentazioni cliniche con pazienti di età dai 6 a meno dei 12 anni, gli effetti indesiderati più frequentemente osservati sono stati cefalea, piressia e dolore nella parte superiore dell'addome. Nella maggior parte dei casi, si trattava di effetti da lievi a moderati.

Effetti indesiderati derivanti dagli studi clinici sull'asma allergico

Infezioni ed infestazioni

Non comune: faringite.

Raro: infezione parassitaria.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni anafilattiche e altre reazioni allergiche come malattia da siero, sintomi simil-influenzali come febbre, dolore articolare, malessere. Sviluppo di anticorpi anti-terapeutici.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea**.

Non comune: vertigine, sonnolenza, parestesia, sincope.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione ortostatica, rossore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, broncospasmi allergici.

Raro: edema della laringe.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori nella parte superiore dell'addome*.

Non comune: nausea, diarrea, dispepsia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: orticaria, eruzione cutanea, prurito, fotosensibilità.

Raro: angioedema.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia*.

Comune: dolore, eritema, prurito, gonfiore.

Non comune: guadagno ponderale, stanchezza, gonfiore agli arti, sintomi simil-influenzali.

In uno studio in aperto su adulti sani, in cui la penna preriempita da 300 mg/2 ml è stata confrontata con la siringa preriempita da 300 mg/2 ml, reazioni in sede di iniezione (ad esempio indurimento, dolore, eritema, sanguinamento, gonfiore, fastidio, ematoma, ipoestesia, edema, prurito) sono state osservate nel 24% (16/66) degli adulti trattati con la penna preriempita rispetto al 14% (9/64) degli adulti trattati con la siringa preriempita.

La frequenza degli effetti indesiderati nel gruppo di trattamento e nel gruppo di controllo era simile.

* nei bambini a partire dai 6 anni fino a < 12 anni

** molto comune nei bambini a partire dai 6 anni fino a < 12 anni

Polipi nasali

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati descritti di seguito derivano da due studi controllati verso placebo condotti in pazienti di età a partire dai 18 anni. In questi studi, i pazienti hanno ricevuto da 150 a 600 mg di Xolair ogni 2 o 4 settimane oppure placebo. Tutti i pazienti hanno ricevuto mometasone per via intranasale come terapia di base e il profilo di sicurezza nei pazienti con polipi nasali è stato simile a quello osservato nei pazienti con asma allergico e CSU. La Tabella 4 riporta gli effetti collaterali più comuni (> 3%) osservati con maggiore frequenza rispetto a quanto emerso nel gruppo trattato con placebo.

La Tabella 4 elenca gli effetti indesiderati rilevati negli studi clinici nella popolazione con polipi nasali trattata con Xolair, riportandoli per classe d'organo e frequenza. Le classi di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1000 a < 1/100), raro (da ≥1/10 000 a < 1/1000) e molto raro (< 1/10 000).

Orticaria cronica spontanea (CSU)

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza e la tollerabilità di omalizumab alle dosi di 75 mg, 150 mg e 300 mg ogni 4 settimane sono state studiate in 975 pazienti con CSU, dei quali 242 hanno ricevuto placebo. Il periodo di trattamento con omalizumab per 733 pazienti è stato di massimo 12 settimane mentre per 490 pazienti è stato di massimo 24 settimane. 175 e 412 pazienti sono stati trattati per un periodo massimo di 12 settimane mentre 87 e 333 pazienti sono stati trattati per un periodo massimo di 24 settimane alle dosi raccomandate di 150 mg e 300 mg, rispettivamente.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati durante gli studi clinici in pazienti adulti e adolescenti (di età a partire dai 12 anni) sono stati cefalea e nasofaringite.

Ulteriori eventi che sono stati segnalati in qualsiasi momento durante il periodo di trattamento dal giorno 1 alla settimana 24 (studi Q4881g e Q4883g) e che hanno soddisfatto i criteri per gli effetti indesiderati:

Infezioni ed infestazioni: infezioni delle vie aeree superiori (placebo 3.1%, 150 mg 3.4%, 300 mg 5.7%), infezione delle vie urinarie (placebo 1.8%, 150 mg 4.6%, 300 mg 2.4%).

Patologie del sistema nervoso: cefalea da sinusite (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.3%)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%), dolore agli arti (placebo 0%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), dolore muscolo-scheletrico (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: piressia (placebo 1.2%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), reazioni in sede di iniezione si sono verificate durante gli studi con una maggiore frequenza nei pazienti trattati con omalizumab rispetto a quelli trattati con placebo (2.7% alla dose di 300 mg, 0.6% alla dose di 150 mg, 0.8% con placebo). Tali reazioni hanno incluso: gonfiore, eritema, dolore, ematoma, prurito, sanguinamento e orticaria.

In uno studio di 48 settimane, 81 pazienti con CSU hanno ricevuto 300 mg di omalizumab ogni 4 settimane (cfr. Efficacia clinica – CSU). Il profilo di sicurezza nell'uso a lungo termine è risultato simile al profilo di sicurezza osservato negli studi sulla CSU condotti per un periodo fino a 24 settimane.

Effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio

Le seguenti reazioni sono state identificate principalmente da segnalazioni spontanee:

Sistema immunitario: anafilassi e reazioni anafilattoidi sono state riportate sia dopo la prima che dopo le successive somministrazioni (cfr. ”Avvertenze e misure precauzionali”). Malattia da siero (cfr. ”Avvertenze e misure precauzionali”).

Cute: alopecia.

Sistema emolinfopoietico: trombocitopenia idiopatica grave.

Organi respiratori: sindrome di Churg-Strauss (ossia, poliangioite granulomatosa eosinofila).

Sistema muscoloscheletrico: artralgia, mialgia, tumefazione articolare.

Descrizione di selezionati effetti collaterali

Trombocitopenia

Durante le sperimentazioni cliniche, pochi pazienti hanno evidenziato una conta piastrinica al di sotto del livello normale. Nessuna di queste alterazioni è stata associata a sanguinamento o a una riduzione dell'emoglobina. Non sono stati osservati segni di una diminuzione persistente della conta piastrinica nell'essere umano (pazienti a partire dai 6 anni), come quella osservata nei primati (cfr. ”Dati preclinici”). Non sono stati riportati casi di trombocitopenia dopo l'immissione in commercio.

Infezioni parassitarie

Nei pazienti allergici con rischio cronico elevato di infezioni da elminti, uno studio controllato con placebo ha rilevato un lieve aumento del tasso di infezione nel gruppo trattato con omalizumab, sebbene il decorso e la gravità dell'infezione, così come la sua risposta al trattamento, siano rimasti inalterati (cfr. ”Avvertenze e misure precauzionali”).

Neoplasie maligne

Durante gli studi clinici iniziali condotti su adulti e adolescenti a partire dai 12 anni, è stato osservato uno squilibrio numerico per il cancro nel gruppo di trattamento attivo rispetto al gruppo di controllo. I casi di tumore non sono stati comuni (< 1/100) tanto nel gruppo attivo quanto in quello di controllo. In uno studio osservazionale successivo di 5 anni che ha confrontato 5007 pazienti trattati con Xolair con 2829 pazienti non trattati con Xolair, il rischio relativo di sviluppare neoplasie maligne con Xolair non è risultato aumentato. Il tasso di incidenza di neoplasie primarie per 1000 anni-paziente è stato pari a 16.01 (295/18 426 anni-paziente) e 19.07 (190/9963 anni-paziente), che corrisponde a un rapporto di frequenza di 0.84 (intervallo di confidenza al 95%, 0.62–1.13). In un'analisi prospettica di studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo su 4254 pazienti trattati con Xolair e 3178 pazienti trattati con placebo, il trattamento con Xolair, basato sui tassi di incidenza per 1000 anni-paziente, è stato di 4.14 (14/3382 anni-paziente) in pazienti trattati con Xolair e 4.45 (11/2474 anni-paziente) tra i pazienti del gruppo placebo, non associato a un aumentato rischio di neoplasie maligne (rapporto tra frequenze 0.93, intervallo di confidenza al 95% 0.39–2.27). Tuttavia, la situazione generale dei dati non può escludere completamente la possibilità di un lieve squilibrio.

Il tasso d'incidenza complessivo di neoplasie osservato durante lo studio Xolair in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni è stato simile a quello della popolazione generale.

Negli studi successivi il rischio relativo di neoplasie maligne nel gruppo trattato con Xolair non è aumentato (cfr. ”Avvertenze e misure precauzionali”).

Eventi tromboembolici arteriosi (ATE)

Negli studi clinici controllati e nelle analisi ad interim di uno studio osservazionale è stato osservato uno squilibrio numerico per gli ATE. Gli ATE hanno incluso ictus, attacchi ischemici transitori, infarto miocardico, angina instabile e morte cardiovascolare (inclusa morte per causa sconosciuta). Nell'analisi finale dello studio osservazionale, il tasso di ATE per 1000 anni-paziente è stato 7.52 (115/15 286 anni-paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 5.12 (51/9963 anni-paziente) per i pazienti del gruppo di controllo. In un'analisi multivariata di controllo dei fattori basali di rischio cardiovascolare, il rapporto di rischio è stato 1.32 (intervallo di confidenza al 95% 0.91–1.91).

In un'analisi prospettica di studi clinici aggregati che ha compreso tutti gli studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di almeno 8 settimane, il tasso di ATE per 1000 anni-paziente è stato 2.69 (5/1856 anni-paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 2.38 (4/1680 anni-paziente) per pazienti del gruppo trattato con placebo (rapporto dei tassi 1.13, intervallo di confidenza al 95% 0.24–5.71).

Dati di laboratorio

Dopo l'applicazione di Xolair, i livelli sierici delle IgE totali sono aumentati per via dello sviluppo di complessi Xolair-IgE (cfr. ”Farmacocinetica”, «Posologia/impiego»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

La dose massima tollerata di Xolair non è stata stabilita. Dosi singole per via endovenosa fino a 4000 mg sono state somministrate ai pazienti senza evidenza di tossicità dose-limitante. Il più alto dosaggio cumulativo somministrato ai pazienti è stato di 44 000 mg (in un periodo di 20 settimane), senza causare l'insorgenza di effetti collaterali acuti.

Codice ATC

R03DX05

Meccanismo d'azione

Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante che si lega in maniera selettiva all'immunoglobulina E (IgE) umana. L'anticorpo è una IgG1 kappa contenente una struttura di supporto umana la cui regione che determina la complementarità è di origine murina e si lega alla IgE umana.

Farmacodinamica

Pazienti con asma allergico

Legandosi alle IgE libere, omalizumab impedisce quindi il legame delle IgE al recettore ad alta affinità FcεRI (recettore IgE ad alta affinità) riducendo la quantità di IgE libera che può innescare la cascata allergica. Il trattamento con omalizumab nei pazienti atopici ha ridotto il numero di recettori FcεRI situati sui basofili. Inoltre, il rilascio di istamina in vitro dai basofili isolati da pazienti trattati con Xolair si è ridotto di circa il 90% a seguito di stimolazione con un allergene rispetto ai valori precedenti al trattamento.

Il trattamento con Xolair riduce la conta degli eosinofili nel sangue e nei tessuti e riduce i mediatori dell'infiammazione. Rientrano tra questi anche le interleuchine (IL-4, IL-5 e IL-13). Negli studi clinici, i livelli sierici di IgE libera hanno evidenziato una diminuzione dose-dipendente entro 1 ora dopo la prima somministrazione e si sono mantenuti stabili tra una dose e l'altra.

Durante la somministrazione della dose raccomandata, la riduzione media dell'IgE libera è stata superiore al 96%. Le IgE sieriche totali (cioè, legate e non legate) sono aumentate dopo la prima dose a causa della formazione di complessi di omalizumab-IgE. I complessi di omalizumab-IgE presentano un tasso di eliminazione più lento rispetto alle IgE libere. 16 settimane dopo la prima dose, i valori di IgE totali sono risultati 5 volte superiori ai valori di pretrattamento utilizzando i test standard per la determinazione. Dopo l'interruzione della terapia con Xolair, l'aumento delle IgE totali e la riduzione delle IgE libere sono risultati reversibili senza un effetto di rebound dei valori di IgE dopo l'eliminazione di omalizumab. I valori di IgE totali com'erano prima della terapia non sono stati raggiunti entro un anno dall'interruzione della terapia con Xolair.

Gli effetti di omalizumab sulle cellule B portatrici di IgE e sulla regolazione a lungo termine della sintesi di IgE allergene-specifica non sono chiari.

Pazienti con polipi nasali

Negli studi clinici condotti su pazienti con polipi nasali, il trattamento con Xolair ha favorito una riduzione dose-dipendente dei livelli sierici di IgE libera e a un aumento dei valori sierici delle IgE totali in linea con quanto osservato nei pazienti con asma allergico.

Pazienti con orticaria cronica spontanea (CSU)

Vi sono diverse teorie sull'eziologia della CSU, inclusa una che assume un'origine autoimmune. In alcuni pazienti con CSU, gli anticorpi autoimmuni alle IgE e il relativo recettore, FcεRI, sono stati isolati dal siero. Questi autoanticorpi possono attivare granulociti basofili o mastociti e quindi innescare il rilascio di istamina.

Un'ipotesi sul meccanismo d'azione di omalizumab nella CSU afferma che omalizumab abbassa i livelli di IgE libere nel sangue e quindi anche nella pelle. Ciò porta a una «downregulation» dei recettori di superficie delle IgE, che riduce la trasmissione del segnale a valle attraverso la via di segnalazione FcεRI che, a sua volta, inibisce l'attivazione cellulare e la reazione infiammatoria. Di conseguenza, diminuiscono la frequenza e la gravità dei sintomi della CSU. Un'altra ipotesi suggerisce che la riduzione dei livelli di IgE libera provoca desensibilizzazione rapida e non specifica dei mastociti cutanei. La «downregulation» del FcεRI potrebbe consentire il mantenimento di tale risposta.

Negli studi clinici condotti su pazienti con CSU, il trattamento con omalizumab ha comportato una riduzione dose-dipendente dei livelli di IgE libere e un aumento dei valori sierici di IgE totali, simile alle osservazioni in pazienti con asma allergico. La massima soppressione delle IgE libere è stata osservata 3 giorni dopo la somministrazione della prima dose per via sottocutanea. Dopo dosi multiple una volta ogni 4 settimane, i livelli sierici di IgE libere prima della somministrazione sono rimasti stabili tra le settimane di trattamento 12 e 24. I livelli sierici di IgE totali sono aumentati dopo la prima dose a causa della formazione di complessi di omalizumab-IgE, che sono soggetti a un tasso di eliminazione più lento rispetto alle IgE libere. Dopo dosi multiple da 75 mg a 300 mg una volta ogni 4 settimane, i valori sierici medi delle IgE totali prima della somministrazione alla settimana 12 sono risultati da due a tre volte più elevati rispetto ai valori registrati prima dell'inizio del trattamento e sono rimasti stabili tra le settimane 12 e 24 del trattamento. In seguito all'interruzione del trattamento con Xolair durante un periodo di follow-up senza trattamento di 16 settimane, i livelli di IgE libera sono aumentati mentre i livelli di IgE totali sono diminuiti, entrambi verso i livelli di pretrattamento.

Efficacia clinica

Asma allergico

Adulti e adolescenti (≥12 anni)

L'efficacia e la sicurezza di Xolair sono state dimostrate in uno studio registrativo di 28 settimane controllato con placebo (Studio 5) su 419 pazienti con asma allergico grave di età compresa tra i 12 e i 79 anni che avevano una compromissione della funzionalità polmonare (volume espiratorio forzato nel primo secondo [FEV1] previsto 40–80%) e i cui sintomi hanno scarsamente risposto al trattamento con una dose > 1000 µg di beclometasone dipropionato (o equivalente) e beta₂-agonisti a lunga durata d'azione. I pazienti ammessi allo studio avevano riportato nell'ultimo anno numerose esacerbazioni dell'asma, il cui trattamento ha richiesto la somministrazione sistemica di corticosteroidi, sono stati trattati in ospedale o sottoposti a trattamento di emergenza a causa di una grave esacerbazione dell'asma nonostante il trattamento continuo con corticosteroidi per inalazione ad alte dosi e beta₂-agonisti a lunga durata d'azione. Xolair o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea come terapia aggiuntiva a una dose > 1000 µg di beclometasone dipropionato (o equivalente) e beta₂-agonisti a lunga durata d'azione. I pazienti hanno inoltre ricevuto una terapia continua con corticosteroidi orali (22%), teofillina (27%) e antagonisti dei leucotrieni (35%). La terapia antiasmatica concomitante non è stata modificata durante la fase di trattamento.

L'endpoint primario rappresenta il tasso di esacerbazioni dell'asma che hanno richiesto un trattamento acuto con corticosteroidi sistemici. Omalizumab ha ridotto del 19% il tasso di esacerbazioni dell'asma (p = 0.153). Ulteriori valutazioni che hanno dimostrato significatività statistica (p = 0.05) a favore di Xolair comprendevano riduzioni delle esacerbazioni gravi (dove la funzionalità polmonare del paziente era ridotta al di sotto del 60% del valore migliore personale e richiedeva il trattamento con corticosteroidi sistemici) e visite d'emergenza collegate all'asma (comprendenti ricoveri ospedalieri, pronto soccorso e visite mediche non programmate) nonché miglioramenti in valutazione complessiva da parte del medico dell'efficacia del trattamento, Qualità della Vita correlata all'Asma (AQL), sintomatologia asmatica e funzionalità polmonare.

Nell'analisi di un sottogruppo condotta in pazienti con IgE pari a ≥76 UI/ml prima del trattamento, vi era una maggiore probabilità di ottenere un beneficio clinicamente significativo con Xolair. In questi pazienti dello Studio 1, Xolair ha ridotto del 40% il numero di esacerbazioni dell'asma (p = 0.002). Inoltre, nel programma di studi su Xolair per il trattamento di pazienti con asma grave nella popolazione con un valore delle IgE totali di ≥76 UI/ml, un numero maggiore di pazienti ha mostrato una risposta clinicamente rilevante (cfr. Tabella 6)

L'efficacia e la tollerabilità di Xolair in pazienti con asma grave persistente sono state esaminate in altri quattro ampi studi di supporto, controllati con placebo, della durata di 28–52 settimane con 1722 adulti e adolescenti (studi 3, 4, 5, 6). La maggior parte dei pazienti era scarsamente controllata, tuttavia ha ricevuto meno medicamenti concomitanti per l'asma rispetto ai pazienti degli studi 1 o 2. Gli studi 3–5 hanno considerato le esacerbazioni come endpoint primario, mentre lo studio 6 ha valutato principalmente la riduzione dei corticosteroidi per via inalatoria.

Lo Studio 2 ha dimostrato la sicurezza e l'efficacia di omalizumab in 312 pazienti con asma allergico grave corrispondenti alla popolazione dello Studio 1. Il trattamento con Xolair in questo studio in aperto ha portato a una riduzione del 61% del tasso di esacerbazione dell'asma clinicamente significativo rispetto all'attuale terapia per l'asma da sola.

Negli studi 3, 4 e 5, tutti i pazienti trattati con Xolair hanno presentato riduzioni dei tassi di esacerbazioni dell'asma rispettivamente del 37.5% (p = 0.027), 40.3% (p < 0.001) e 57.6% (p < 0.001) rispetto al placebo.

Nello Studio 6, un numero significativamente più elevato di pazienti con asma allergico grave è riuscito a ridurre la dose di fluticasone a ≤500 µg/die (60.3%) con Xolair senza compromettere il controllo dell'asma rispetto al gruppo placebo (45.8%, p < 0.05).

Bambini di età da 6 a < 12 anni

I dati di base sulla sicurezza e l'efficacia di Xolair nella fascia d'età da 6 a < 12 anni provengono da uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (Studio 7).

Lo Studio 7 è stato uno studio controllato con placebo con un sottogruppo specifico (n = 235) di pazienti secondo l'attuale indicazione che sono stati trattati con corticosteroidi per via inalatoria a dosi elevate (≥500 µg di fluticasone o equivalente/die) e beta-agonisti a lunga durata d'azione.

Un'esacerbazione clinicamente significativa è stata definita come un peggioramento dei sintomi dell'asma a giudizio clinico dell'investigatore, che ha richiesto il raddoppio della dose iniziale di corticosteroidi per via inalatoria per almeno 3 giorni e/o un trattamento di emergenza con corticosteroidi sistemici (per via orale o endovenosa) per almeno 3 giorni.

Nel sottogruppo specifico di pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi per via inalatoria ad alte dosi, il gruppo omalizumab ha mostrato un tasso significativamente più basso dal punto di vista statistico delle esacerbazioni dell'asma rispetto al gruppo placebo. Alla settimana 24, la differenza tra i tassi di esacerbazione nei due gruppi di trattamento è risultata pari a una riduzione del 34% per i pazienti trattati con omalizumab rispetto al placebo (rapporto tra le percentuali 0.662, p = 0.047). Nel secondo periodo di 28 settimane di trattamento in doppio cieco, la differenza tra i tassi di esacerbazione nei due gruppi di trattamento è risultata pari a una riduzione del 63% per i pazienti trattati con omalizumab rispetto al placebo (rapporto tra le percentuali 0.37, p < 0.001).

Nel periodo di 52 settimane di trattamento in doppio cieco (comprendente una fase di 24 settimane di trattamento con una dose fissa di steroidi e una fase di 28 settimane di trattamento con una dose variabile di steroidi), la differenza nelle percentuali tra i gruppi di trattamento è stata pari a una riduzione del 50% (rapporto tra le percentuali 0.504, p < 0.001) delle esacerbazioni per i pazienti trattati con omalizumab.

Al termine delle 52 settimane di trattamento, il gruppo trattato con omalizumab ha mostrato una maggiore riduzione dell'uso di beta-agonisti al bisogno rispetto al gruppo trattato con placebo, sebbene la differenza tra i due gruppi di trattamento non sia risultata statisticamente significativa. Relativamente alla valutazione globale dell'efficacia del trattamento alla fine del periodo di 52 settimane di trattamento in doppio cieco, nel sottogruppo di pazienti gravi con dosi elevate di corticosteroidi inalatori in associazione a beta-agonisti a lunga durata d'azione la percentuale di pazienti con efficacia di trattamento valutata «eccellente» è risultata maggiore nel gruppo trattato con omalizumab rispetto al gruppo trattato con placebo. La percentuale di pazienti con efficacia di trattamento valutata «moderata» o «scarsa» è risultata minore nel gruppo trattato con omalizumab rispetto al gruppo trattato con placebo. Le differenze tra i due gruppi erano statisticamente significative (p < 0.001). Non è risultata alcuna differenza nella valutazione soggettiva sulla qualità della vita dei pazienti tra il gruppo trattato con omalizumab e il gruppo trattato con placebo.

Polipi nasali

La sicurezza e l'efficacia di Xolair sono state valutate in due studi clinici randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo (Studio 1, N = 138; Studio 2, N = 127) in pazienti con rinosinusite cronica e polipi nasali. I pazienti hanno ricevuto Xolair o placebo per via sottocutanea ogni 2 o 4 settimane, secondo la posologia e la frequenza di somministrazione indicate nelle Tabelle 7 e 8 (cfr. ”Posologia/impiego”). Inoltre, tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di base con mometasone per via intranasale durante l'intero studio. Per l'arruolamento negli studi non sono stati necessari precedenti interventi di chirurgia sinonasale o precedente trattamento sistemico con corticosteroidi. I soggetti hanno ricevuto Xolair o placebo per 24 settimane, seguite da un periodo di follow-up di 4 settimane senza trattamento. Le caratteristiche demografiche e basali, comprese le comorbidità allergiche, sono illustrate nella Tabella 7.

DS = deviazione standard; NPS = punteggio indicativo della gravità dei polipi nasali; SNOT‑22 = punteggio al Sino-Nasal Outcome Test, questionario di 22 domande; IgE = immunoglobulina E; UI = unità internazionali.

Con riferimento ai punteggi NPS, NCS, relativi all'olfatto, alla sindrome da scolo retronasale e alla rinorrea nonché al punteggio SNOT-22, i valori più alti indicano una maggiore gravità della malattia.

Gli endpoint co-primari sono stati il punteggio bilaterale relativo ai polipi nasali (NPS) e il punteggio giornaliero medio relativo alla congestione nasale (NCS), determinati rispettivamente alla settimana 24. Il punteggio NPS è stato determinato all'endoscopia al basale e in punti temporali predefiniti (range: 0–4 per narice), e da questi valori è stato calcolato il punteggio NPS totale (range: 0 = punteggio migliore, 8 = punteggio peggiore). La congestione nasale è stata valutata giornalmente sulla base della scala NCS (range: 0 = punteggio migliore, 3 = punteggio peggiore). Prima della randomizzazione, i pazienti dovevano presentare un NPS ≥5 e una media settimanale di NCS > 1, nonostante l'uso di mometasone per via intranasale. In entrambi gli studi, il punteggio NPS medio al basale è stato equilibrato tra i due gruppi di trattamento.

Sia nello Studio 1 che nello Studio 2 sui polipi nasali, alla settimana 24 i pazienti trattati con Xolair hanno mostrato un miglioramento statisticamente maggiore rispetto al basale sia alla scala NPS sia alla scala NCS media settimanale rispetto ai pazienti trattati con placebo (cfr. Tabella 8).

I miglioramenti più evidenti nei punteggi NPS e NCS registrati nel gruppo trattato con Xolair rispetto a quanto riscontrato nel gruppo trattato con placebo sono stati osservati in entrambi gli studi già nella prima valutazione alla settimana 4, come mostrato nella Figura 1. Alla settimana 4, la differenza nella media dei minimi quadrati (LS) per la variazione rispetto al basale nel punteggio NPS rilevata nel gruppo Xolair rispetto al gruppo placebo è stata di -0.92 (IC 95%: -1.37, -0.48) nello Studio 1 e di -0.52 (IC 95%: -0.94, -0.11) nello Studio 2. Con riferimento al punteggio NCS, la differenza nella media LS per la variazione rispetto al basale rilevata alla settimana 4 nel gruppo Xolair rispetto al gruppo placebo è stata di -0.25 (IC 95%: -0.46, -0.04) nello Studio 1 e -0.26 (IC 95%: -0.45, -0.07) nello Studio 2. Tuttavia, i test statistici a quel tempo non erano stati ancora predefiniti.

LS = minimi quadrati (calcolo del valore medio secondo il metodo dei minimi quadrati [Least Squares])

Figura 1 Variazione media rispetto al basale nel punteggio relativo alla congestione nasale e ai polipi nasali per gruppo di trattamento negli studi sui polipi nasali 1 e 2

Un endpoint secondario principale è stato la valutazione della variazione nel punteggio totale relativo ai sintomi nasali (Total Nasal Symptom Score, TNSS) alla settimana 24 rispetto al basale. Il punteggio TNSS riportato dal paziente è risultato pari alla somma di 4 punteggi giornalieri relativi ai sintomi ponderati nello stesso modo. Nello specifico: il punteggio NCS, il punteggio relativo all'olfatto, il punteggio relativo alla rinorrea posteriore e il punteggio relativo alla rinorrea anteriore. Il range del TNSS è stato compreso tra 0 = punteggio migliore e 12 = punteggio peggiore. Con il trattamento con Xolair, il punteggio TNSS giornaliero medio è migliorato significativamente rispetto a quanto rilevato con il trattamento con il placebo. La differenza nei valori medi LS per la variazione dal basale alla settimana 24 è stata di -1.91 punti (IC 95%: -2.85, -0.96; p = 0.0001) nello Studio 1 e -2.09 punti (IC 95%: -3.00, -1.18; p < 0.0001) nello Studio 2.

Con il trattamento con Xolair, il punteggio alla scala SNOT-22 (Sino-Nasal Outcome Test), che riunisce domande relative ai domini sintomi sinonasali, psicologia e qualità del sonno, ha evidenziato un miglioramento significativo ed è stato compreso tra 0 e 110 (0 = punteggio migliore, 110 = punteggio peggiore). La differenza nei valori medi LS per la variazione dal basale alla settimana 24 nel punteggio SNOT-22 rilevata con il trattamento con Xolair rispetto al placebo è stata di -16.12 (IC 95%: -21.86,

-10.38; p < 0.0001) nello Studio 1 e -15.04 (IC 95%: -21.26, -8.82; p < 0.0001) nello Studio 2.

Inoltre, con il trattamento con Xolair, il punteggio alla scala per la valutazione della capacità di identificazione degli odori dell'Università della Pennsylvania (UPSIT; University of Pennsylvania Small Identification Test) è migliorato significativamente rispetto a quanto rilevato con il trattamento con il placebo ed è stato compreso tra 0 e 40 (0 = punteggio peggiore, 40 = punteggio migliore). La differenza nei valori medi LS per la variazione dal basale alla settimana 24 rilevata con il trattamento con Xolair rispetto al placebo è stata di 3.81 punti (IC 95%: 1.38, 6.24; p = 0.0024) nello Studio 1 e 3.86 punti (IC 95%: 1.57, 6.15; p = 0.0011) nello Studio 2.

L'effetto sui punteggi TNSS e SNOT-22 è stato osservato in entrambi gli studi già alla prima valutazione alla settimana 4. Inoltre, in entrambi gli studi l'effetto sul punteggio UPSIT è stato osservato alla prima valutazione alla settimana 8.

Ulteriori analisi sugli endpoint secondari hanno incluso valutazioni dei punteggi NPS e NCS alla settimana 16. Con il trattamento con Xolair, il punteggio NPS ha fatto registrare un significativo miglioramento alla settimana 16 (0 = punteggio peggiore, 8 = punteggio migliore) rispetto a quanto rilevato con il trattamento con il placebo. La differenza nei valori medi LS per la variazione dal basale alla settimana 16 rilevata con il trattamento con Xolair rispetto al placebo è stata di -1.01 (IC 95%: ‑1.43, ‑0.60; p < 0.0001) nello Studio 1 e -0.91 (IC 95%: -1.39, -0.44; p = 0.0002) nello Studio 2. Con il trattamento con Xolair, il punteggio NCS è migliorato significativamente alla settimana 16 (0 = punteggio migliore, 3 = punteggio peggiore) rispetto a quanto rilevato con il trattamento con il placebo. La differenza nei valori medi LS per la variazione dal basale alla settimana 16 nel punteggio NCS giornaliero medio rilevata con il trattamento con Xolair rispetto al placebo è stata di -0.57 (IC 95%: -0.83, -0.31; p < 0.0001) nello Studio 1 e -0.59 (IC 95%: -0.87, -0.30; p < 0.0001) nello Studio 2.

Orticaria cronica spontanea (CSU)

Il programma di sviluppo clinico di fase III relativo alla CSU ha compreso tre studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli: Q4881g, Q4882g e Q4883g.

Gli studi sono stati condotti su adulti e adolescenti (a partire dai 12 anni) con CSU da ≥6 mesi (da 6 mesi a 66 anni, in media 6 anni) con recidive costanti nonostante la somministrazione di antistaminici in dosi massime approvate (UAS 7 ≥16/42 per ≥8 giorni consecutivi).

Gli studi Q4881g e Q4882g sono stati utilizzati per valutare l'efficacia e la sicurezza della somministrazione di 75 mg, 150 mg o 300 mg di Xolair ogni 4 settimane per 24 e 12 settimane, rispettivamente, con un periodo di follow-up di 16 settimane senza trattamento in pazienti (12–75 anni) con CSU refrattaria nonostante il trattamento con antistaminici H1.

Lo Studio Q4883g è servito per valutare la sicurezza e l'efficacia di 300 mg di Xolair somministrati ogni 4 settimane per 24 settimane con un periodo di follow-up di 16 settimane senza trattamento in pazienti (12–75 anni) con CSU refrattaria nonostante il trattamento con antistaminici H1 e/o H2 e/o antagonisti dei recettori leucotrienici (LTRA).

Negli studi Q4881g e Q4882g, la dose da 75 mg non ha raggiunto costantemente l'endpoint primario di efficacia (variazione del punteggio settimanale sulla gravità del prurito [ISS] alla settimana 12 rispetto al basale) né ha raggiunto diversi endpoint secondari. Pertanto, questa dose è stata considerata inefficace e non viene ulteriormente rappresentata.

L'endpoint primario di efficacia, costituito dalla variazione nel punteggio settimanale sulla gravità del prurito alla settimana 12 rispetto al basale, è stato raggiunto in entrambi gli studi Q4881g e Q4882g con entrambe le dosi di 150 mg e 300 mg e nello Studio Q4883g con la dose di 300 mg (endpoint secondario; cfr. la Tabella 10).

La Figura 2 mostra il punteggio settimanale medio sulla gravità del prurito (ISS) nel tempo registrato nello Studio Q4881g. Il punteggio settimanale medio sulla gravità del prurito è diminuito significativamente in entrambi i gruppi. L'effetto massimo è stato raggiunto intorno alla settimana 12 e si è mantenuto per il periodo di trattamento di 24 settimane. Negli studi Q4883g (300 mg per un periodo di trattamento di 24 settimane) e Q4882g (150 mg o 300 mg per un periodo di trattamento di 12 settimane) i risultati sono stati simili a quelli dello Studio Q4881g.

In tutti e tre gli studi (cfr. la Figura 2 per lo Studio Q4881g), il punteggio settimanale medio sulla gravità del prurito per entrambe le dosi è aumentato gradualmente durante le 16 settimane senza trattamento, parallelamente alla ricomparsa dei sintomi. Al termine del periodo di follow-up, i valori medi erano simili a quelli del gruppo placebo, risultando tuttavia inferiori ai corrispondenti valori al basale medi.

Figura 2: Punteggio settimanale medio sulla gravità del prurito nel tempo, Studio Q4881g (BOCF, popolazione mITT)

BOCF = Baseline Observation Carried Forward (osservazione al basale portata a termine); mITT = popolazione intent-to-treat modificata

Tempo a una risposta MID dell'ISS settimanale fino alla settimana 12

Negli studi Q4881g e Q4882g, il tempo mediano per raggiungere una MID dell'ISS settimanale era di 5 punti nei pazienti del gruppo di trattamento con 150 mg 2 settimane (p = 0.0301 nello Studio Q4881g; p = 0.0101 nello Studio Q4882g) e nei pazienti del gruppo di trattamento con 300 mg 1 settimana (p < 0.0001), rispetto a 4 settimane nei pazienti del gruppo placebo. Risultati simili sono stati osservati nello Studio Q4883g con un tempo mediano di raggiungimento di una MID pari a 2 settimane nel gruppo di trattamento con 300 mg (p < 0.0001) vs 5 settimane nel gruppo placebo.

Variazione del punteggio UAS7 alla settimana 12 rispetto al basale

Negli studi di fase III, i gruppi che hanno ricevuto 150 mg e 300 mg di omalizumab hanno evidenziato una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo nella variazione media del punteggio UAS7 alla settimana 12 rispetto al basale (Figura 3 per lo Studio Q4881g). La significatività statistica (p < 0.0001) è stata raggiunta in tutti e tre gli studi nel gruppo di trattamento con 300 mg e negli studi Q4881g (p = 0.0008) e Q4882g (p = 0.0001) nel gruppo di trattamento con 150 mg.

La Figura 3 mostra l'andamento del punteggio UAS7 medio nel tempo nello Studio Q4881g, che ha rilevato in entrambi i gruppi di trattamento una riduzione significativa rispetto al basale con il massimo effetto intorno alla settimana 12. L'intensità di tale effetto è persistita per tutto il periodo di trattamento di 24 settimane. Negli studi Q4882g (150 mg e 300 mg durante un periodo di trattamento di 12 settimane) e Q4883g (300 mg durante un periodo di trattamento di 24 settimane) i risultati erano simili a quelli dello Studio Q4881g.

In tutti e tre gli studi (cfr. la Figura 3 per lo Studio Q4881g), il punteggio UAS7 è aumentato gradualmente in entrambi i gruppi di trattamento con omalizumab durante le 16 settimane di follow-up senza trattamento, parallelamente alla ricomparsa dei sintomi. Al termine del periodo di follow-up, i valori medi sono stati simili a quelli del gruppo placebo, risultando tuttavia inferiori ai corrispondenti valori al basale.

Figura 3: Punteggio UAS7 medio nel tempo, Studio Q4881g (BOCF, popolazione mITT)

BOCF = Baseline Observation Carried Forward (osservazione al basale portata a termine); mITT = popolazione intent-to-treat modificata; UAS7 = punteggio dell'attività urticante settimanale misurato in un periodo di 7 giorni

Percentuale di pazienti con punteggio UAS7 ≤6 alla settimana 12

La percentuale di pazienti con punteggio UAS7 ≤6 alla settimana 12 è rappresentata nella Figura 4. Le percentuali di risposta sono state tutte statisticamente significative e sono state comprese tra il 52% e il 66% (dose da 300 mg; p < 0.0001) e tra il 40% e il 43% (dose da 150 mg; p < 0.001) rispetto all'intervallo 11–19% del gruppo placebo.

Figura 4: Percentuale di pazienti con un UAS7 ≤6 alla settimana 12, studi Q4881g, Q4882g e Q4883g

Percentuale di pazienti con punteggio UAS7 = 0 alla settimana 12

La percentuale di pazienti con risposta completa sulla base di un punteggio UAS7= 0 alla settimana 12 è stata del 34–44% (dose di 300 mg, statisticamente significativa, tutti p < 0.0001) e del 15–22% (dose di 150 mg) rispetto al 5–9% nel gruppo placebo (Figura 5).

Figura 5: Percentuale di pazienti con punteggio UAS7 = 0 alla settimana 12, studi Q4881g, Q4882g e Q4883g

Analisi prospettica negli studi Q4881g e Q4883g e come analisi post-hoc nello Studio Q4882g

Variazione nel punteggio settimanale per il numero di pomfi alla settimana 12 rispetto al basale

La variazione media nel punteggio settimanale per il numero di pomfi alla settimana 12 rispetto al basale è risultata statisticamente significativa (p < 0.001) in tutti e tre gli studi di fase III nel gruppo di trattamento con 300 mg e ha mostrato una riduzione del numero di pomfi rispetto al placebo (‑11.35 in Q4881g, -11.97 in Q4882g e -10.46 in Q4883g vs -4.37, -5.22 e -4.49 nei corrispondenti gruppi placebo). Nel gruppo trattato con 150 mg, la variazione media è stata di -7.78 (p = 0.0017) nello Studio Q4881g e -9.75 (p < 0.0001) nello Studio Q4882g.

Percentuale dei giorni liberi da angioedema tra le settimane 4 e 12

In tutti e tre gli studi di fase III, i gruppi di trattamento con 300 mg hanno ininterrottamente raggiunto la più alta percentuale media di giorni liberi da angioedema tra le settimane 4 e 12 (91–96%). L'aumento della percentuale di giorni liberi da angioedema è stato statisticamente significativo rispetto al placebo (p < 0.001) (Fig. 6). Nel gruppo trattato con 150 mg, la percentuale media di giorni liberi da angioedema nello stesso periodo è stata dell'89.6% nello Studio Q4881g e del 91.6% nello Studio Q4882g. I corrispondenti valori placebo per gli studi in questione sono stati rispettivamente dell'88.2% e dell'89.2%. In entrambi gli studi, le differenze tra la dose da 150 mg e il placebo non sono risultate statisticamente significative.

Figura 6: Percentuale dei giorni liberi da angioedema tra le settimane 4 e 12, studi Q4881g, Q4882g e Q4883g

La percentuale media di giorni senza angioedema tra le settimane 4 e 12 è stata calcolata per l'intera popolazione dello studio, compresi i pazienti senza sintomi di angioedema.

Variazione nel punteggio complessivo dell'Indice dermatologico della qualità di vita (DLQI) alla settimana 12 rispetto al basale

In tutti e tre gli studi di fase III, la variazione media del punteggio DLQI complessivo alla settimana 12 rispetto al basale nel gruppo di trattamento con 300 mg è stata significativamente maggiore (p < 0.001) in termini statistici rispetto al placebo. Nello Studio Q4882g, il gruppo trattato con omalizumab 150 mg ha rivelato una differenza statisticamente significativa (p = 0.022) rispetto al placebo (Figura 7)

Figura 7: Variazione nel punteggio complessivo dell'Indice dermatologico della qualità di vita alla settimana 12 rispetto al basale, studi Q4881g, Q4882g e Q4883g

DLQI = Dermatology Life Quality Index

Efficacia dopo 24 settimane di trattamento

La Tabella 11 riporta i risultati dopo 24 settimane di trattamento. L'entità della risposta è simile a quella osservata dopo 12 settimane.

Efficacia dopo 48 settimane di trattamento

In uno studio della durata di 48 settimane, 206 pazienti di età compresa tra i 12 e i 75 anni con CSU non controllabile con una terapia a base di antistaminici H1 hanno partecipato a una fase di trattamento aperto della durata di 24 settimane con omalizumab 300 mg ogni 4 settimane come terapia aggiuntiva. I pazienti che hanno risposto al trattamento in questa fase in aperto hanno ricevuto successivamente, in modo casuale e in cieco, omalizumab 300 mg (81 pazienti) o placebo (53 pazienti) ogni 4 settimane per altre 24 settimane.

Tra i pazienti che hanno continuato il trattamento con omalizumab per un totale di 48 settimane, il 21% ha mostrato un peggioramento clinico (valore UAS7 pari o superiore a 12 per almeno 2 settimane consecutive dopo la randomizzazione tra la settimana 24 e la settimana 48), mentre questo si è osservato nel 60.4% dei pazienti trattati con placebo alla settimana 48 (la differenza era di -39.4%, p < 0.0001, IC 95%: -54.5%; -22.5%).

Lo studio prospettico di registro delle gravidanze (EXPECT)

Uno studio prospettico di registro delle gravidanze (EXPECT), condotto negli USA tra il 2006 e il 2018, ha arruolato 250 donne in gravidanza con asma, che erano state trattate con Xolair. Di queste, 246 avevano ricevuto Xolair nel primo trimestre di gravidanza e il 78.4% (196/250) lo avevano ricevuto almeno una volta in ciascuno dei 3 trimestri della gravidanza, con una durata mediana dell'esposizione di 8.7 mesi. I risultati dello studio EXPECT nei sottogruppi pertinenti di madri e lattanti sono stati confrontati con le frequenze adattate per età registrate in una coorte esterna aggiustata per malattia di 1153 donne in gravidanza con asma (senza trattamento con Xolair), estratta dalle banche dati sanitarie degli abitanti della provincia canadese del Quebec e denominata Quebec External Comparator Cohort (QECC).

Nei lattanti partecipanti allo studio EXPECT confrontati con i lattanti della coorte QECC (n = 223), la prevalenza di malformazioni congenite rilevanti è stata dell'8.1%, un valore comparabile rispetto a quello registrato con i lattanti della QECC (8.9%). Tra le gravidanze dello studio EXPECT considerate per il confronto con la coorte QECC (n = 230), il 99.1% ha avuto come esito nati vivi, una percentuale comparabile al 99.3% sulle gravidanze della QECC.

In un sottostudio di EXPECT, i livelli delle piastrine sono stati misurati su 51 lattanti nati da donne esposte a Xolair, risultando tutti nei limiti della norma.

Assorbimento

Dopo l'iniezione sottocutanea, la biodisponibilità assoluta media di omalizumab è del 62%. Dopo una singola somministrazione sottocutanea in pazienti asmatici adulti e adolescenti, omalizumab è stato assorbito lentamente. La concentrazione sierica massima è stata raggiunta dopo una media di
7–8 giorni. A dosi superiori a 0.5 mg/kg, la farmacocinetica di omalizumab è lineare.

In seguito a dosi multiple di omalizumab, l'AUC (allo stato di equilibrio dinamico tra il giorno 0 e il giorno 14) era fino a 6 volte maggiore rispetto alla prima somministrazione.

Distribuzione

In vitro l'omalizumab forma complessi con peso molecolare limitato con le IgE. Non sono stati osservati complessi di precipitazione o complessi con peso molecolare superiore a 1 000 000 Da né in vitro né in vivo. Il volume apparente di distribuzione nei pazienti dopo somministrazione sottocutanea è stato di 78 ± 32 ml/kg.

Metabolismo

Non sono disponibili dati rilevanti per la somministrazione.

Eliminazione

La clearance di omalizumab include sia i processi di clearance delle IgG sia la clearance attraverso specifici legami e formazione di complessi con il ligando bersaglio, IgE. L'escrezione delle IgG per via epatica comprende la degradazione nel sistema reticoloendoteliale (RES) e nelle cellule endoteliali. Le IgG immodificate vengono inoltre escrete nella bile. Nei pazienti asmatici l'emivita di eliminazione sierica media dell'omalizumab è di 26 giorni, con clearance apparente media di 2.4 ± 1.1 ml/kg/die.

Il raddoppio del peso corporeo ha approssimativamente raddoppiato la clearance apparente.

Pazienti con polipi nasali

Secondo le analisi farmacocinetiche di popolazione con omalizumab, la farmacocinetica di omalizumab nei polipi nasali è coerente con quella evidenziata nell'asma. Sono state effettuate analisi grafiche delle covariate per valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche e di altri fattori sull'esposizione a omalizumab e sulla risposta clinica. Queste analisi indicano che non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all'età (18–75 anni) o al sesso. Con riferimento ai pazienti con polipi nasali, i dati disponibili relativamente alla razza e all'origine etnica sono troppo limitati per poter fornire informazioni sull'eventuale necessità di un aggiustamento della dose.

Linearità/non linearità

A dosi superiori a 0.5 mg/kg, la farmacocinetica di omalizumab è lineare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Le analisi di farmacocinetica in base all'età, al sesso, all'etnia o all'indice di massa corporea hanno dimostrato che in questi gruppi di pazienti non era necessario alcun aggiustamento della dose
(6–76 anni).

Non sono disponibili dati di farmacocinetica o farmacodinamica in pazienti con compromissione renale o epatica (cfr. ”Avvertenze e misure precauzionali”).

Età, etnia, sesso, peso corporeo, indice di massa corporea, IgE al basale, autoanticorpi anti-FcεRI, medicamenti concomitanti

Gli effetti delle covariate demografiche e di altri fattori sull'esposizione a omalizumab sono stati valutati usando metodi di farmacocinetica di popolazione. Inoltre, gli effetti delle covariate sono stati valutati analizzando il rapporto tra le concentrazioni di omalizumab e la risposta clinica. Queste analisi suggeriscono che nei pazienti con CSU non sono stati effettuati aggiustamenti della dose in base a età (dai 12 ai 75 anni), etnia, sesso, peso corporeo, indice di massa corporea, IgE al basale, autoanticorpi anti-FcεRI o uso concomitante di antistaminici H2 o antagonisti dei recettori leucotrienici (LTRA).

La somministrazione di Xolair a scimmie cynomolgus adulte e giovani non ha mostrato segni di una reazione anafilattoide sistemica a seguito della degranulazione dei mastociti.

Complessi anticorpali IgE-omalizumab circolanti sono stati trovati in tutti gli studi condotti sulle scimmie, ma non è stata riscontrata alcuna reazione mediata da immunocomplessi dopo la somministrazione di omalizumab in un organo qualsiasi (incluso il rene). I complessi di omalizumab-IgE non possono legare il complemento né mediare la citotossicità complemento-dipendente.

In seguito alla somministrazione per via sottocutanea o endovenosa, in alcune scimmie sono stati trovati anticorpi anti-omalizumab. Una simile scoperta potrebbe essere attesa in seguito alla somministrazione di una proteina eterologa. Alcuni animali non sono stati valutati a causa di elevate concentrazioni sieriche di omalizumab, valori elevati di IgE o entrambi. Tuttavia, gli animali presentavano elevate concentrazioni sieriche di omalizumab per tutto il periodo di trattamento e non sussistevano tossicità apparenti dovute agli anticorpi anti-omalizumab.

Gli studi sulla distribuzione nei tessuti nelle scimmie cynomolgus non hanno mostrato alcun assorbimento specifico di ¹²⁵I-omalizumab da parte di organi o tessuti.

Negli studi condotti su topi e scimmie, i complessi omalizumab-IgE sono stati eliminati mediante interazione con i recettori Fcγ nel RES con tassi di degradazione generalmente più rapidi della clearance delle IgG.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

La somministrazione a lungo termine di omalizumab a dosi fino a 250 mg/kg (dose clinica massima ammissibile nell'asma o nella CSU secondo le raccomandazioni 15 mg/kg) è stata ben tollerata nei primati (sia adulti che giovani). Un'eccezione è stata una diminuzione dose-dipendente del numero di piastrine in diversi primati con concentrazioni sieriche generalmente superiori rispetto ai valori massimi di esposizione nell'essere umano negli studi clinici registrativi. Le scimmie giovani erano più sensibili agli effetti piastrinici rispetto alle scimmie adulte. Inoltre, sono stati osservati sanguinamento acuto e infiammazione nei siti di iniezione nelle scimmie cynomolgus. Tali fenomeni sono compatibili con una risposta immunitaria localizzata alla somministrazione sottocutanea ripetuta di una proteina eterologa.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità su omalizumab.

Tossicità riproduttiva

Sono stati condotti studi sulla riproduzione con omalizumab nelle scimmie cynomolgus. Le dosi sottocutanee di omalizumab fino a 75 mg/kg a settimana (circa 17 volte il rapporto di esposizione alla dose massima raccomandata nell'essere umano [MRHD] per un periodo di 4 settimane) somministrate durante l'organogenesi non hanno evidenziato tossicità materna, embriotossicità né teratogenicità. Inoltre, in caso di somministrazione durante la gestazione, il parto o l'allattamento, non sono stati osservati effetti avversi sulla crescita fetale o neonatale.

L'escrezione di omalizumab nel latte è stata esaminata nelle scimmie cynomolgus femmine a cui erano state somministrate dosi sottocutanee di 75 mg/kg/settimana. I livelli sierici di omalizumab nel neonato dopo esposizione in utero e 28 giorni di allattamento al seno erano compresi tra l'11% e il 94% del livello sierico della madre. I livelli di omalizumab nel latte erano pari allo 0.15% della concentrazione sierica materna.

Fertilità

Non sono disponibili dati circa l'effetto di omalizumab sulla fertilità nell'essere umano. In studi non clinici di fertilità specifici, inclusi studi sull'accoppiamento, la somministrazione ripetuta di omalizumab a dosi massime di 75 mg/kg non ha mostrato alcun danno alla fertilità maschile o femminile.

Incompatibilità

Non si può somministrare Xolair in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2–8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce (e/o dall'umidità).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare la siringa preriempita a temperatura ambiente (25°C) per più di 48 ore complessivamente.

Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Ogni confezione di Xolair contiene una siringa preriempita in un vassoio di plastica.

Istruzioni per l'uso dettagliate sono disponibili nell'informazione destinata ai pazienti.

68030 (Swissmedic)

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Marzo 2025