LIVMARLI sol 9.5 mg/ml (nc 08/24)

Principi attivi

Maralixibat (come maralixibat cloruro).

Sostanze ausiliarie

Sodio edetato, aroma uva (contiene propilene glicole (E 1520)), propilene glicole (E 1520), sucralosio (E 955), acqua depurata

1 ml di soluzione orale contiene 0,124 mg di sodio e 364,55 mg di propilene glicole.

Soluzione orale: 9,5 mg di maralixibat per ml (equivalente a 10 mg maralixibat cloruro per ml) come soluzione limpida, da incolore a gialla.

LIVMARLI è indicato per il trattamento del prurito colestatico in pazienti affetti da:

•sindrome di Alagille (ALGS) di età pari o superiore a 3 mesi;

•colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC) in pazienti di età pari o superiore a 12 mesi.

Occorre prestare particolare attenzione a calcolare accuratamente la dose di LIVMARLI e a comunicare chiaramente le istruzioni posologiche a pazienti e caregiver al fine di ridurre al minimo il rischio di errori di dosaggio e sovradosaggio.

Un trattamento alternativo deve essere preso in considerazione nei pazienti per i quali non può essere stabilito alcun beneficio dopo 3 mesi di trattamento quotidiano continuo con maralixibat.

Posologia abituale

Sindrome di Alagille (ALGS)

La dose raccomandata è di 380 µg/kg una volta al giorno, da assumere al mattino 30 minuti prima di un pasto. La posologia iniziale è di 190 µg/kg, somministrati per via orale una volta al giorno, da aumentare a 380 µg/kg una volta al giorno dopo una settimana, secondo tollerabilità. La dose massima giornaliera per pazienti di peso superiore a 70 kg è di 28,5 mg. L'efficacia di una terapia con 190 µg/kg non è stata esaminata. Attenersi alle raccomandazioni posologiche in base al peso riportate nella Tabella 1.

Tabella 1: Volume della dose singola in base al peso del paziente: ALGS

Colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC)

La dose iniziale è di 285 μg/kg una volta al giorno (QD) e può essere aumentata a 285 μg/kg due volte al giorno (BID, mattina e sera) in caso di mancata risposta o di risposta insufficiente o aumentata a 570 μg/kg due volte al giorno, se tollerata. La dose massima nei pazienti di età inferiore a 5 anni è di 285 μg/kg due volte al giorno, a causa del contenuto di propilene glicole. La Tabella 2 riporta la dose, espressa in ml di soluzione, da somministrare per ciascun intervallo di peso corporeo. In caso di scarsa tollerabilità, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. Se tollerato, potrà essere tentato un nuovo aumento alla dose prevista. Il volume della dose massima giornaliera per i pazienti di peso superiore a 50 kg è di 6 ml (57 mg).

Tabella 2: Volume della dose singola in base al peso del paziente: PFIC

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

LIVMARLI non è stato esaminato in pazienti con scompenso epatico. Interrompere LIVMARLI definitivamente se un paziente sviluppa scompenso epatico (ad es. sanguinamento di varici, asciti, encefalopatia epatica).

Agli studi clinici con LIVMARLI hanno partecipato anche pazienti la cui funzionalità epatica era compromessa all'inizio dello studio. L'efficacia e la sicurezza in pazienti con ipertensione portale clinicamente significativa e pazienti con cirrosi epatica scompensata non sono dimostrate (cfr. «Efficacia clinica» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

ALGS: nei pazienti con compromissione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose. Si raccomanda, tuttavia, un attento monitoraggio nei pazienti con insufficienza epatica allo stadio terminale o in progressione verso lo scompenso.

PFIC: la dose massima raccomandata di LIVMARLI nei pazienti con compromissione epatica moderata è di 285 μg/kg due volte al giorno, a causa del contenuto di propilene glicole. LIVMARLI non deve essere usato in pazienti con PFIC e compromissione epatica grave (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia di LIVMARLI in pazienti con disturbi della funzionalità non sono state esaminate.

ALGS: maralixibat non è stato studiato in pazienti con compromissione renale o insufficienza renale allo stadio terminale (end-stage renal disease, ESRD) con necessità di emodialisi. Non è necessario un aggiustamento della dose.

PFIC: la dose massima raccomandata di LIVMARLI nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina CrCl compresa tra ≥30 e <60 ml/min) è di 285 μg/kg due volte al giorno, a causa del contenuto di propilene glicole. LIVMARLI non deve essere usato in pazienti con PFIC e compromissione renale grave (clearance della creatinina CrCl <30 ml/min, cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia di LIVMARLI nell'ALGS in pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono dimostrate.

Bambini e adolescenti

LIVMARLI non è omologato per l'uso in pazienti con ALGS di età inferiore a 3 mesi e nei pazienti con PFIC di età inferiore a 12 mesi. La dose massima raccomandata di LIVMARLI nei pazienti con PFIC di età inferiore a 5 anni è di 285 μg/kg due volte al giorno, a causa del contenuto di propilene glicole.

La sicurezza e l'efficacia di LIVMARLI nei bambini di età inferiore a 3 mesi nell'ALGS o di età inferiore a 12 mesi nella PFIC non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi «Effetti indesiderati», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»; per queste fasce di età non possono essere formulate raccomandazioni posologiche.

Occorre prestare particolare attenzione a calcolare accuratamente la dose di LIVMARLI e a comunicare chiaramente le istruzioni di dosaggio a pazienti e caregiver al fine di ridurre al minimo il rischio di errori di dosaggio e sovradosaggio.

Somministrazione ritardata della dose

Se viene dimenticata una dose, tale dose deve essere saltata, e l'assunzione deve essere ripresa al momento previsto per l'assunzione successiva.

Modo di somministrazione

LIVMARLI deve essere assunto 30 minuti prima di un pasto (cfr. «Farmacocinetica»).

I pazienti che assumono sequestranti degli acidi biliari devono assumere LIVMARLI almeno 4 ore prima o 4 ore dopo l'assunzione del sequestrante degli acidi biliari (cfr. «Interazioni»).

La miscelazione di LIVMARLI soluzione orale con cibi o bevande prima della somministrazione non è stata esaminata e deve essere evitata.

Ogni flacone di LIVMARLI viene fornito con in dotazione siringhe per somministrazione orale di tre dimensioni (0,5 ml, 1 ml e 3 ml). Le dimensioni corrette delle siringhe per somministrazione per ciascun intervallo di peso corporeo sono riportate nelle Tabelle 1 e 2.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Pregresso o attuale scompenso epatico (ad es. sanguinamento di varici, asciti, encefalopatia epatica).

Pazienti con PFIC e compromissione epatica e/o renale grave a causa del potenziale rischio di tossicità dovuto a un altro componente, il propilene glicole (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Circolazione enteropatica

LIVMARLI agisce inibendo il trasportatore ileale degli acidi biliari ileali (Ileal bile acid transporter, IBAT) e interrompendo la circolazione enteroepatica degli acidi biliari. Patologie, medicamenti o interventi chirurgici che compromettono la motilità gastrointestinale o la circolazione enteroepatica degli acidi biliari, compreso il trasporto dei sali biliari nei canalicoli biliari, possono quindi ridurre l'efficacia di maralixibat.

Per questo motivo, non si prevede che i pazienti con PFIC2 con completa assenza o mancata funzionalità della proteina di pompa di efflusso dei sali biliari (Bile salt export pump, BSEP) (ossia i pazienti con sottotipo BSEP3 di PFIC2) rispondano a maralixibat. L'efficacia di LIVMARLI non è stata esaminata nei pazienti con PFIC5.

Valori epatici anormali

Prima di iniziare il trattamento con LIVMARLI, determinare il pattern basale delle alterazioni dei valori epatici per rilevare eventuali segni di danno epatico. Monitorare i valori epatici (ad es. ALT [alanina aminotransferasi], AST [aspartato aminotransferasi], TBIL [bilirubina totale], DBIL [bilirubina diretta] e rapporto internazionale normalizzato [INR]) durante il trattamento. Ridurre la dose o interrompere il trattamento con LIVMARLI in presenza di valori epatici anormali in assenza di altre cause. Non appena i valori epatici rientrano ai valori iniziali o si stabilizzano su un nuovo basale, si deve prendere in considerazione la ripresa del trattamento con LIVMARLI all'ultima dose tollerata. Considerare l'interruzione definitiva di LIVMARLI se le anomalie epatiche si ripresentano o se si osservano sintomi coerenti con epatite clinica.

I pazienti con ALGS che hanno partecipato allo Studio 1 presentavano valori epatici anormali all'inizio dello studio. Durante lo Studio 1 sono stati osservati aumenti dei valori epatici indotti dal trattamento o un peggioramento dei valori epatici rispetto al basale. La maggior parte di queste anomalie consisteva in un aumento di ALT, AST o T/DBIL. Nello Studio 1, un paziente (con TBIL aumentata all'inizio dello studio) ha interrotto LIVMARLI dopo 28 settimane a causa di un aumento di TBIL rispetto al basale. In 4 pazienti sono stati osservati aumenti di ALT che hanno portato a un adeguamento della dose (n = 1), una sospensione della terapia (n = 2) o all'interruzione definitiva (n = 2) di LIVMARLI durante la fase di estensione in aperto a lungo termine dello Studio 1 (cfr. «Effetti indesiderati»).

Il trattamento con LIVMARLI è associato a un potenziale di danno epatico indotto da farmaci. Nello studio sulla PFIC si sono verificati episodi di scompenso epatico correlati al trattamento e aumenti o peggioramenti dei valori epatici. In due pazienti è stato riscontrato un danno epatico indotto da farmaci (drug-induced liver injury, DILI) riconducibile a LIVMARLI. In altri due pazienti si è verificato un DILI nella fase di estensione in aperto dello studio. Di questi quattro pazienti, uno è stato sottoposto a trapianto di fegato e un altro è deceduto.

LIVMARLI non è stato esaminato in pazienti con cirrosi. Monitorare i pazienti per l'aumento dei valori epatici e per lo sviluppo di reazioni epatiche indesiderate durante il trattamento con LIVMARLI. In caso di anomalie non riconducibili ad altre cause, devono essere prese in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. Soppesare i potenziali rischi e i benefici della prosecuzione del trattamento con LIVMARLI nei pazienti in cui si osservano anomalie persistenti o ricorrenti dei valori epatici. Interrompere LIVMARLI definitivamente se un paziente sviluppa ipertensione portale o scompenso epatico.

Effetti indesiderati gastrointestinali

Nell'ALGS, diarrea, dolore addominale e vomito sono stati gli effetti indesiderati più comunemente riportati nei pazienti trattati con LIVMARLI (cfr. «Effetti indesiderati»). Tre pazienti (3%) hanno manifestato vomito come grave effetto collaterale che ha richiesto l'ospedalizzazione o la somministrazione di liquidi per via endovenosa.

In presenza di diarrea, dolore addominale e/o comparsa di vomito e in assenza di altre cause riconosciute, prendere in considerazione una riduzione della dose di LIVMARLI o la sospensione della terapia con LIVMARLI. In caso di diarrea o vomito, prestare attenzione ad evitare la disidratazione e, se necessario, istituire un trattamento adeguato. Considerare la sospensione della terapia con LIVMARLI se un paziente manifesta diarrea persistente con concomitante presenza di segni o sintomi quali sangue nelle feci, vomito, disidratazione che necessita di trattamento o febbre. Negli studi di omologazione era consentita una riduzione della dose o la sospensione della terapia.

Al risolversi della diarrea, del dolore addominale e/o del vomito, LIVMARLI deve essere ripreso all'ultima dose tollerata. Se i sintomi si ripresentano dopo la risomministrazione di LIVMARLI, si deve considerare l'interruzione definitiva del trattamento con LIVMARLI.

LIVMARLI non è stato esaminato nei pazienti con PFIC con diarrea cronica che necessitavano di liquidi per via endovenosa.

Carenza di vitamine liposolubili (FSV)

Il gruppo delle vitamine liposolubili (fat-soluble vitamin, FSV) comprende le vitamine A, D, E e K (determinate mediante i valori INR). I pazienti con ALGS e PFIC possono presentare una carenza di FSV all'inizio del trattamento. LIVMARLI può interferire con l'assorbimento delle vitamine liposolubili. Nello Studio 1, nei pazienti con ALGS è stata riscontrata una carenza di FSV indotta dal trattamento in 3 pazienti (10%) nelle 48 settimane di trattamento.

Nello Studio 2, nei pazienti con PFIC è stata riscontrata una carenza di FSV indotta dal trattamento in 13 (28%) dei pazienti trattati con LIVMARLI nelle 26 settimane di trattamento, mentre nei pazienti trattati con placebo il numero era pari a 16 (35%).

Determinare i livelli sierici delle FSV all'inizio del trattamento e monitorarli nel corso della terapia insieme a tutte le manifestazioni cliniche. Se viene diagnosticata una carenza di FSV, è necessario provvedere alla loro supplementazione. Considerare l'interruzione di LIVMARLI se la carenza di FSV persiste o peggiora nonostante una supplementazione adeguata.

Rischio di tossicità del propilene glicole

Questo medicamento contiene 364,5 mg di propilene glicole (E 1520) per ml.

ALGS: la somministrazione di una dose di LIVMARLI da 380 μg/kg una volta al giorno comporta un'esposizione al propilene glicole fino a 17 mg/kg/giorno.

PFIC: la somministrazione di una dose di LIVMARLI da 285 μg/kg due volte al giorno comporta un'esposizione al propilene glicole fino a 26 mg/kg/giorno e una dose di LIVMARLI da 570 μg/kg due volte al giorno comporta un'esposizione al propilene glicole fino a 50 mg/kg/giorno.

Nel valutare il potenziale rischio di tossicità del propilene glicole, si deve tener conto delle quantità totali di propilene glicole presenti in tutti i medicamenti e gli integratori alimentari, compreso LIVMARLI, specialmente nei pazienti con limitata capacità di metabolizzazione o escrezione del propilene glicole (ad es. pazienti di età inferiore a 5 anni o quelli con funzionalità renale o epatica ridotta, cfr. «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»). La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi come etanolo può aumentare il rischio di tossicità da propilene glicole.

Gli eventi indesiderati correlati alla potenziale tossicità da propilene glicole includono, ad es.: iperosmolalità (con o senza acidosi lattica), disturbo della funzionalità renale (necrosi tubulare acuta), insufficienza renale acuta; cardiotossicità (aritmia, ipotensione); depressione del sistema nervoso centrale (depressione, coma, convulsioni), depressione respiratoria, dispnea; disturbo della funzionalità epatica; reazione emolitica (emolisi intravascolare) ed emoglobinuria; insufficienza multiorgano. I pazienti devono essere monitorati per i segni e sintomi di una possibile tossicità da propilene glicole.

Il propilene glicole non ha mostrato tossicità per la riproduzione o lo sviluppo né negli animali né nell'uomo; tuttavia, può arrivare al feto ed è stato rilevato nel latte materno. Di conseguenza, l'uso di propilene glicole nelle pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere valutato caso per caso (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Maralixibat non viene metabolizzato e viene assorbito solo in minima parte. Pertanto, non si prevede un effetto di altri medicamenti sulla disposizione di maralixibat.

Sequestranti degli acidi biliari

I sequestranti degli acidi biliari possono legarsi a maralixibat nell'intestino. I sequestranti degli acidi biliari (ad es. colestiramina, colesevelam o colestipolo) devono essere somministrati almeno 4 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di LIVMARLI.

Effetto di altri medicamenti su maralixibat

Maralixibat non è un substrato dei trasportatori di farmaci MDR1 (P-gp), BCRP, OATP1B1, OATP1B3 o OATP2B2; pertanto, non si ritiene che i medicamenti concomitanti influenzino la disposizione di maralixibat.

Effetto di maralixibat su altri medicamenti

In vitro, maralixibat non ha indotto le isoforme del CYP 1A2, 2B6 o 3A4, né ha inibito le isoforme del CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 o 2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Maralixibat inibisce il CYP3A4 in vitro. Un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4 (ad es. midazolam, simvastatina) non può pertanto essere escluso. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di tali medicamenti. In vitro, maralixibat non ha inibito i trasportatori MDR1 (P-gp), BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, PEPT1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, MRP2, MATE1 o MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Substrati di OATP2B1

Studi in vitro dimostrano che maralixibat è un inibitore di OATP2B1. Una riduzione dell'assorbimento orale dei substrati di OATP2B1 (ad es. statine) causato dall'inibizione di OATP2B1 non può essere esclusa. Negli studi clinici, la somministrazione concomitante di 4,75 mg di maralixibat (una volta al giorno al mattino) con dosi giornaliere di simvastatina o lovastatina alla sera non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di queste statine e dei loro metaboliti. La somministrazione concomitante di 4,75 mg di maralixibat non ha avuto effetti sulla farmacocinetica dell'atorvastatina. Tuttavia, l'effetto di maralixibat sulla farmacocinetica dei substrati di OATP2B1 non è stati esaminato a dosi più elevate negli studi clinici. Se necessario, deve essere considerato il monitoraggio degli effetti farmacologici dei substrati di OATP2B1 (ad es. statine).

Acidi biliari

Maralixibat inibisce l'assorbimento degli acidi biliari. Il potenziale di interazione con l'acido ursodesossicolico non è stato pienamente esaminato.

Gravidanza

Non si ritiene che l'uso di LIVMARLI nella madre alla dose clinica raccomandata determini un'esposizione fetale misurabile, poiché l'assorbimento sistemico dopo somministrazione è basso (cfr. «Farmacocinetica»). Maralixibat può inibire l'assorbimento delle vitamine liposolubili (cfr «Avvertenze e misure precauzionali» e il paragrafo «Considerazioni cliniche» più avanti). Negli studi sperimentali di riproduzione condotti negli animali non sono stati osservati effetti sullo sviluppo (cfr. «Dati preclinici»). A causa del contenuto di propilene glicole, a scopo precauzionale è preferibile evitare l'uso di LIVMARLI durante la gravidanza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita è più alto per la popolazione di pazienti indicata che per la popolazione generale, dal momento che la sindrome di Alagille è una malattia autosomica dominante. Il rischio di fondo stimato di aborto spontaneo nell'ALGS non è noto. Il rischio di fondo stimato di difetti congeniti e aborti spontanei nella PFIC non è noto.

Considerazioni cliniche

Effetti indesiderati fetali/neonatali

Maralixibat può inibire l'assorbimento delle vitamine liposolubili (FSV). Occorre monitorare la presenza di una carenza di FSV e, se necessario, provvedere alla loro supplementazione. Durante la gravidanza può essere necessario aumentare l'apporto di FSV (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

LIVMARLI è scarsamente assorbito dopo somministrazione orale e non si ritiene che l'allattamento alla dose raccomandata comporti un'esposizione a LIVMARLI nel lattante (cfr. «Farmacocinetica»). Non esistono dati sull'escrezione di LIVMARLI nel latte materno, sugli effetti sui bambini allattati con latte materno o sulla produzione di latte. La carenza di FSV può essere parte della malattia nei pazienti con ALGS e PFIC. Maralixibat può ridurre l'assorbimento delle vitamine liposolubili (cfr «Avvertenze e misure precauzionali»). Occorre monitorare i livelli delle FSV e provvedere alla loro supplementazione, qualora durante l'allattamento se ne riscontri una carenza. I vantaggi dell'allattamento per lo sviluppo e la salute devono essere considerati insieme alla necessità di LIVMARLI per la madre e ai possibili effetti negativi di LIVMARLI o della malattia di base della madre sul bambino allattato.

A causa del contenuto di propilene glicole, a scopo precauzionale è preferibile evitare l'uso di LIVMARLI durante l'allattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Fertilità

Finora non sono disponibili esperienze sugli effetti di maralixibat sulla fertilità umana. Gli studi sperimentali sugli animali non hanno fornito evidenze di effetti dannosi diretti o indiretti per la salute in relazione alla fertilità.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Riassunto del profilo di sicurezza

ALGS

Nel quadro del programma di sviluppo clinico per la sindrome di Alagille, costituito da cinque studi clinici con 86 pazienti, i pazienti hanno ricevuto dosi di LIVMARLI fino a 760 µg/kg al giorno, con una durata mediana dell'esposizione pari a 32,3 mesi (range: 0,03-60,9 mesi). Nello Studio 1, le 18 settimane di trattamento LIVMARLI sono state seguite da una fase controllata con placebo della durata di 4 settimane. In due studi di supporto con fasi di estensione in aperto a lungo termine, la fase di trattamento controllata con placebo è durata solo 13 settimane, durante le quali sono state esaminate dosi inferiori a 380 µg/kg/die. L'esposizione a LIVMARLI nel programma di sviluppo clinico è avvenuta per la maggior parte nelle estensioni in aperto dello studio, non controllate con placebo.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥5%) nei pazienti con ALGS trattati con LIVMARLI sono riportati nella Tabella 3 di seguito. Sospensioni del trattamento o riduzioni della dose a causa di diarrea, dolore addominale o vomito sono state registrate in 5 (6%) pazienti.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati di LIVMARLI sono ordinati in base alle categorie di frequenza MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000).

Tabella 3: Effetti indesiderati osservati in pazienti trattati con LIVMARLI nel programma di sviluppo clinico sull'ALGS

* I termini sono stati definiti come segue:

Carenza di vitamine liposolubili comprende: carenza di vitamina A, D, E o K o aumento dell'INR

Dolore addominale comprende: malessere addominale, distensione addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore

Emorragia gastrointestinale comprende: ematochezia, ematemesi, sanguinamenti gastrointestinali, melena

Transaminasi aumentate comprende: ALT anormale, ALT aumentata, AST anormale, AST aumentata

Frattura ossea comprende: frattura della tibia, frattura di costa, frattura del braccio, frattura patologica, frattura dell'avambraccio, frattura della clavicola

¹ Il tasso di incidenza corretto per l'esposizione per tutte le tipologie di effetti indesiderati è stato calcolato in base alla prima insorgenza di tale effetto indesiderato per ciascun paziente.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Valori epatici anormali

Transaminasi aumentate

In un'analisi aggregata di pazienti con ALGS (n =86) cui è stato somministrato LIVMARLI è stato osservato un aumento delle transaminasi epatiche (ALT). Sette (8,1%) pazienti hanno interrotto LIVMARLI a causa dell'aumento di ALT. In 3 (3,5%) pazienti, la dose è stata ridotta o la somministrazione di LIVMARLI sospesa in risposta a un aumento di ALT. Nella maggior parte dei casi, gli aumenti sono rientrati o sono migliorati dopo l'interruzione o l'adeguamento della dose di LIVMARLI. In alcuni casi, gli aumenti sono rientrati o sono migliorati senza modifiche alla posologia di LIVMARLI. Nel 26% dei pazienti trattati con LIVMARLI sono stati registrati aumenti di ALT a valori tre volte superiori al basale e nel 3% cinque volte superiori al basale. Nel 16% dei pazienti trattati con LIVMARLI sono stati registrati aumenti di AST a valori tre volte superiori al basale e in un paziente è stato osservato un aumento a oltre cinque volte il basale. Gli aumenti delle transaminasi erano asintomatici e non associati ad aumenti della bilirubina o ad altre anomalie di laboratorio.

Aumenti della bilirubina

In 4 (4,6%) pazienti inclusi nell'analisi aggregata è stato rilevato un aumento della bilirubina rispetto al basale e in due di questi pazienti, che presentavano valori di bilirubina aumentati all'inizio del trattamento, LIVMARLI è stato definitivamente interrotto.

PFIC

Nello Studio 2, in cui sono stati arruolati 93 pazienti, i pazienti hanno ricevuto dosi di LIVMARLI fino a 570 µg/kg BID, con una durata di esposizione mediana di 6,0 mesi (range: 0,3-6,7 mesi).

Nella Tabella 4 sono elencate le frequenze degli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con LIVMARLI nello Studio 2, riportati in ≥5% dei pazienti e verificatisi con una frequenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. La diarrea è stato l'effetto collaterale indesiderato più comune. La maggior parte degli episodi è stata di entità lieve e transitoria, con una durata mediana di 5,5 giorni. Diciannove (40,4%) dei pazienti trattati con LIVMARLI hanno manifestato diarrea per almeno 7 giorni. Nei pazienti trattati con placebo, la durata mediana della diarrea è stata di 3 giorni e in due pazienti (4,3%) è durata almeno 7 giorni. Non sono stati segnalati eventi gravi o seri. La maggior parte dei dolori addominali è stata di entità lieve e transitoria ed è stata accompagnata da diarrea.

Un paziente con diarrea lieve ha interrotto il trattamento. Interruzioni del trattamento o riduzioni della dose si sono verificate in 3 pazienti (6,4%) a causa di diarrea o dolore addominale.

Tabella 4: Effetti indesiderati (tutti i gradi) osservati nei pazienti trattati con LIVMARLI nello studio sulla PFIC, riportati in ≥5% dei pazienti e verificatisi con una frequenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo

^† I termini sono stati definiti come segue:

Dolore addominale comprende: dolore addominale, dolore addominale superiore, gonfiore addominale

Transaminasi aumentate comprende: ipertransaminasemia, ALT anormale, ALT aumentata, AST anormale, AST aumentata, transaminasi aumentate, enzimi epatici aumentati

Fratture comprende: frattura degli arti superiori, frattura degli arti inferiori, frattura del radio, frattura dell’ulna, frattura del femore, frattura del piede

¹ Il tasso di incidenza corretto per l’esposizione per tutte le tipologie di effetti indesiderati è stato calcolato in base alla prima insorgenza di tale effetto indesiderato per ciascun paziente.

Transaminasi aumentate

Gli aumenti di ALT e AST, talvolta associati a un aumento della bilirubina, sono stati perlopiù di natura transitoria e di entità da lieve a moderata (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Singole dosi di maralixibat fino a 500 mg, pari a circa 18 volte la dose raccomandata, sono state somministrate ad adulti sani, risultando tollerate rispetto a dosi più basse e senza aumenti di rilievo degli effetti indesiderati.

LIVMARLI contiene propilene glicole; una posologia eccessiva può portare a un sovradosaggio di propilene glicole (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di sovradosaggio, occorre interrompere LIVMARLI, monitorare il paziente per segni e sintomi di tossicità da propilene glicole e, se necessario, adottare misure di supporto generali. In caso di sovradosaggio, il propilene glicole può essere rimosso dall'organismo mediante dialisi.

Codice ATC

A05AX04

Meccanismo d'azione

Maralixibat è un inibitore reversibile e selettivo del trasportatore ileale degli acidi biliari (IBAT), con assorbimento minimo. Maralixibat agisce localmente nell'ileo distale diminuendo la ricaptazione degli acidi biliari, il che riduce la concentrazione degli acidi biliari nel siero.

Farmacodinamica

ALGS

Nello Studio 1, pazienti pediatrici con ALGS sono stati trattati con LIVMARLI 380 µg/kg una volta al giorno in aperto per 13 settimane dopo una fase iniziale di aumento della dose di 5 settimane (cfr. «Efficacia clinica»). All'inizio dello studio, i livelli sierici degli acidi biliari nei pazienti erano molto eterogenei, variando da 20 a 749 µmol/l. Il livello sierico medio (DS) degli acidi biliari era pari a 283 (210,6) µmol/l. Nella maggior parte dei pazienti, i livelli sierici degli acidi biliari risultavano diminuiti rispetto al basale già alla 12° settimana e la loro riduzione è stata generalmente mantenuta per tutto il periodo di trattamento.

PFIC

Nello Studio 2, 64 pazienti pediatrici con PFIC sono stati trattati con LIVMARLI 570 µg/kg (n = 33) o placebo (n = 31) due volte al giorno per un periodo massimo di 22 settimane dopo una fase iniziale di aumento della dose di 4-6 settimane. All'inizio dello studio, le concentrazioni sieriche degli acidi biliari nei pazienti erano molto eterogenee e comprese tra 2 e 549 μmol/l (n = 62). Il livello sierico medio (DS) degli acidi biliari era pari a 263 (143) μmol/l. Nella maggior parte dei pazienti, le concentrazioni sieriche degli acidi biliari risultavano diminuite già alla Settimana 2 rispetto al basale. Per quanto riguarda la variazione media del livello sierico totale degli acidi biliari tra il basale e le medie delle Settimane 18, 22 e 26, la differenza tra i gruppi di trattamento con maralixibat e placebo è risultata statisticamente significativa (variazione della media dei minimi quadrati rispetto al placebo 160 µmol/l [IC 95%: -221; -100], p <0,0001). Mentre le concentrazioni hanno mostrato delle fluttuazioni, la riduzione degli acidi biliari nel siero è stata generalmente mantenuta per il periodo di trattamento.

Efficacia clinica

ALGS

L'efficacia di LIVMARLI è stata esaminata nello Studio 1 (NCT02160782), composto da un periodo di trattamento in aperto di 18 settimane, una fase di wash-out controllata con placebo, randomizzata, in doppio cieco, di 4 settimane, da un secondo periodo di trattamento in aperto di 26 settimane e da un periodo di estensione in aperto a lungo termine.

Lo studio ha incluso 31 pazienti pediatrici con ALGS con colestasi e prurito, il 90,3% dei quali riceveva almeno un medicamento per il trattamento del prurito all'inizio dello studio. Tutti i pazienti presentavano una mutazione JAGGED. Dopo una fase iniziale di aumento della dose di 5 settimane, i pazienti sono stati trattati con LIVMARLI 380 µg/kg una volta al giorno in aperto per 13 settimane; due pazienti hanno interrotto la terapia durante queste prime 18 settimane di trattamento in aperto. I 29 pazienti che hanno completato la fase di trattamento in aperto sono stati quindi randomizzati a proseguire il trattamento con LIVMARLI o a ricevere un placebo corrispondente durante la fase di wash-out di 4 settimane nelle Settimane 19-22 (n = 16 placebo, n = 13 LIVMARLI). Tutti i 29 pazienti hanno completato la fase di wash-out randomizzata in cieco, dopo la quale hanno ricevuto LIVMARLI a una posologia di 380 µg/kg una volta al giorno per altre 26 settimane.

I pazienti randomizzati avevano un'età media di 5 anni (range: 1-15 anni) e il 66% di loro era di sesso maschile. I valori medi (deviazione standard [DS]) dei parametri epatici al basale erano i seguenti: livelli sierici degli acidi biliari 280 (213) µmol/l, AST 158 (68) U/l, ALT 179 (112) U/l, gamma-glutamiltransferasi (GGT) 498 (399) U/l e TBIL 5,6 (5,4) mg/dl.

Data la giovane età dei pazienti, i sintomi di prurito dei pazienti sono stati misurati utilizzando una misura di esito riferito dall'osservatore a singolo item, osservato e registrato dai loro caregiver due volte al giorno (una volta al mattino e una alla sera) mediante lo strumento Itch Reported Outcome Observer (ItchRO[Obs]). Il sintomo del prurito è stato valutato su un scala di risposta ordinale a 5 punti, con valori compresi tra 0 (nessuna osservazione o segnalazione) e 4 (molto intenso). I pazienti venivano inclusi nello Studio 1 se il punteggio medio del prurito nelle 2 settimane precedenti l'inizio dello studio era superiore a 2,0 (moderato).

Per ogni settimana è stata calcolata la media dei peggiori punteggi ItchRO(Obs) giornalieri. Nei pazienti randomizzati, il punteggio medio (DS) era pari a 3,1 (0,5) all'inizio dello studio (prima del trattamento) e a 1,4 (0,9) alla Settimana 18 (prima della fase di wash-out randomizzata). In media, i pazienti che hanno ricevuto LIVMARLI per 22 settimane hanno mantenuto la riduzione del prurito, mentre i pazienti del gruppo placebo, che hanno interrotto LIVMARLI dopo la Settimana 18, sono ritornati ai valori basali alla Settimana 22. I risultati del periodo controllato con placebo sono riportati nella Tabella 5. Dopo il rientro nella fase di trattamento in aperto, entrambi i gruppi di trattamento randomizzati presentavano punteggi medi del prurito simili alla Settimana 28, la prima settimana in cui i pazienti del gruppo placebo hanno ricevuto la dose piena di LIVMARLI dopo l'interruzione. Questi esiti del prurito riferiti dall'osservatore sono supportati da risultati simili per quanto riguarda il prurito valutato dai pazienti di età superiore a 5 anni, in grado di riferire personalmente la gravità del proprio prurito.

Tabella 5: Media settimanale dei peggiori punteggi ItchRO(Obs) giornalieri nello Studio 1

I risultati si basano su un'analisi della covarianza, con il gruppo di trattamento e il peggior punteggio medio giornaliero del prurito alla Settimana 18 come covariate

PFIC

L'efficacia di LIVMARLI è stata esaminata nello Studio 2 (NCT03905330), uno studio randomizzato, controllato con placebo della durata di 26 settimane.

Sono stati arruolati 64 pazienti con PFIC (PFIC1, nt-PFIC2, PFIC3, PFIC4, PFIC6) con prurito persistente di età compresa tra >12 mesi e <18 anni. Il prurito persistente era definito come un punteggio ItchRO(Obs) medio al mattino di almeno 1,5 nelle 4 settimane precedenti il basale. Sono stati esclusi i pazienti con cirrosi scompensata, anamnesi nota o presenza di patologie in grado di influenzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'eliminazione dei medicamenti, incluso il metabolismo dei sali biliari nell'intestino, nonché i pazienti con diarrea cronica che necessitavano di liquidi per via endovenosa o di supporto nutrizionale.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere maralixibat 570 μg/kg (n = 33) o placebo per via orale (n = 31) due volte al giorno. La fase dello studio di 26 settimane è stata completata dal 93,8% dei pazienti (32/33 maralixibat e 28/31 placebo), mentre le interruzioni sono state 4 (3 a causa della revoca del consenso e 1 a causa della progressione della malattia).

La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (53,1%), l'età media era di 4,6 anni (range: 1-15 anni). All'inizio dello studio, la maggior parte dei pazienti era in terapia stabile con acido ursodesossicolico (89,1%) o rifampicina (51,6%). I valori medi (deviazione standard [DS]) dei parametri epatici al basale erano i seguenti: livelli sierici degli acidi biliari 263 (143) µmol/l, AST 113 (82) U/l, ALT 107 (87) U/l, TBIL 4,1 (4,1) mg/dl e DBIL 3,0 (3,1) mg/dl. Il valore medio (DS) al basale del punteggio di gravità del prurito al mattino era pari a 2,8 (0,87) sulla scala Itch Reported Outcome Observer Scale (ItchRO[Obs]), che va da 0 a 4.

Prurito

È stata osservata una differenza tra i gruppi di trattamento con maralixibat e placebo in termini di variazione media del punteggio i gravità ItchRO(Obs) al mattino tra il basale e le Settimane 15-26, con una variazione della media dei minimi quadrati rispetto al placebo pari a -1,2 (IC 95%: -1,7; -0,7).

Tabella 6: Percentuale di responder per il prurito (Studio 2)

I valori p del confronto tra i gruppi di trattamento con maralixibat e placebo sono calcolati utilizzando il test esatto di Barnard. Gli intervalli di confidenza esatti al 95% si basano su statistiche di punteggio.

Dato il basso assorbimento sistemico di maralixibat, non è possibile calcolarne i parametri farmacodinamici in modo affidabile alla dose raccomandata. Le concentrazioni di maralixibat nei pazienti pediatrici con ALGS e PFIC erano al di sotto del limite di quantificazione (0,25 ng/ml) nella maggior parte dei campioni plasmatici.

Dopo somministrazione orale singola di maralixibat a volontari sani a dosi comprese tra 1 mg e 500 mg, le concentrazioni plasmatiche di maralixibat a dosi inferiori a 20 mg erano al di sotto del limite di quantificazione (0,25 ng/ml) e non è stato possibile stimare i parametri PK in modo affidabile.

Dopo somministrazione di una singola dose di 30 mg in condizioni di digiuno, il T_max mediano era pari a 0,75 e la C_max e l'AUC_last medie erano pari rispettivamente a 1,65 (1,10) ng/ml e 3,43 (2,13) ng·h/ml.

Assorbimento

Maralixibat è scarsamente assorbito e le concentrazioni plasmatiche dopo somministrazione singola o multipla della dose raccomandata sono spesso al di sotto del limite di quantificazione (0,25 ng/ml). Dopo somministrazione orale singola di 30, 45 e 100 mg di maralixibat in una preparazione liquida in condizioni di digiuno, l'AUC_last e la C_max sono aumentate in modo dose-dipendente rispettivamente di 4,6 e 2,4 volte dopo un aumento della dose di 3,3 volte da 30 a 100 mg.

Dopo somministrazione orale ripetuta di maralixibat a volontari sani a dosi fino a 100 mg una volta al giorno, non è stato osservato alcun accumulo di maralixibat.

Influenza del cibo

L'assunzione concomitante di un pasto ricco di grassi con una singola dose orale di maralixibat ha ridotto sia la velocità sia l'entità dell'assorbimento. I valori dell'AUC e della C_max di maralixibat in condizioni di non-digiuno erano dal 64,8% all'85,8% più bassi rispetto alla somministrazione orale di 30 mg in condizioni di digiuno. L'effetto del cibo sulla variazione dell'esposizione sistemica a maralixibat non è clinicamente significativa (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Maralixibat appare altamente legato (91%) alle proteine plasmatiche umane in vitro.

Metabolismo

Non sono stati rilevati metaboliti di maralixibat nel plasma. Dopo somministrazione orale di [¹⁴C]-maralixibat sono stati identificati tre metaboliti minori, che complessivamente rappresentavano <3% della radioattività fecale associata a maralixibat.

Eliminazione

Dopo una singola dose orale da 30 mg di maralixibat in volontari sani, l'emivita media (t_1/2) era di 1,6 ore.

La principale via di eliminazione era l'escrezione fecale. Dopo una singola dose orale da 5 mg di ¹⁴C-, il 73% della dose è stato escreto con le feci e lo 0,066% con le urine. Il 94% dell'escrezione fecale era rappresentato da maralixibat immodificato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disfunzioni renali

La farmacocinetica di maralixibat non è stata esaminata in pazienti con compromissione renale, inclusi pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESKD) o pazienti emodializzati.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità riproduttiva non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura del flacone, il medicamento deve essere conservato a temperature non superiori a 30 °C e utilizzato entro 130 giorni. Trascorso tale periodo di tempo, il flacone con il suo contenuto deve essere eliminato, anche se non è ancora vuoto.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Le siringhe per somministrazione orale possono essere lavate con acqua, asciugate all'aria e utilizzate per 130 giorni.

La manipolazione delle siringhe per somministrazione orale è descritta nel foglietto illustrativo.

69201 (Swissmedic)

Mirum Pharmaceuticals AG, 6300 Zug.

Gennaio 2026