TOFACITINIB Sandoz cpr pell 5 mg (ec 11/25)

Principi attivi

Tofacitinibum (ut tofacitinibum citras).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas.

Film di rivestimento: hypromellosum (E464), titanii dioxidum (E171), lactosum monohydricum, macrogolum, triacetinum (E1518).

Il rivestimento delle compresse rivestite con film di Tofacitinib Sandoz da 10 mg contiene inoltre indigotina (E132) e blu brillante FCF (E133).

1 compressa rivestita con film di Tofacitinib Sandoz da 5 mg contiene 0.54 mg di sodio e 62.56 mg di lattosio monoidrato.

1 compressa rivestita con film di Tofacitinib Sandoz da 10 mg contiene 1.08 mg di sodio e 125.12 mg di lattosio monoidrato.

Compresse rivestite con film da 5 mg (bianche) o da 10 mg (blu) di tofacitinib.

Artrite reumatoide

Come monoterapia o terapia combinata con un antireumatico non biologico modificante la malattia (incluso metotrexato) in pazienti adulti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave, nei quali una precedente terapia con metotrexato non ha avuto risposta o non è stata tollerata.

Artrite psoriasica

Per la terapia di pazienti adulti con artrite psoriasica attiva in combinazione con un DMARD sintetico convenzionale per il miglioramento dei sintomi e della funzionalità dell'organismo in pazienti che hanno risposto in modo inadeguato a o non hanno tollerato una precedente terapia con un DMARD.

Spondilite anchilosante (malattia di Bechterew)

Tofacitinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con spondilite anchilosante (SA) attiva che hanno risposto in modo inadeguato a o non hanno tollerato antireumatici non steroidei (FANS) e almeno un inibitore del TNF (TNFi).

Colite ulcerosa

Tofacitinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa (CU) attiva da moderata a grave che non hanno risposto in modo adeguato a una precedente terapia con corticosteroidi, azatioprina (AZA), 6-mercaptopurina (6-MP) o un antagonista del fattore di necrosi tumorale (TNF), non vi rispondono più o non hanno tollerato tali terapie.

Artrite reumatoide

Il trattamento deve essere avviato da personale medico specializzato con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide.

La posologia raccomandata è di 5 mg 2 volte al giorno. La posologia di 10 mg 2 volte al giorno non deve essere utilizzata per la terapia dell'artrite reumatoide.

Nei pazienti che ricevono potenti inibitori di CYP3A4 (come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo) o di CYP2C19 (ad es. fluconazolo) non si deve superare la posologia di 5 mg di Tofacitinib Sandoz 1 volta al giorno.

Artrite psoriasica

La posologia raccomandata è di 5 mg 2 volte al giorno in combinazione con un antireumatico modificante la malattia convenzionale sintetico (csDMARD).

Nei pazienti che ricevono potenti inibitori di CYP3A4 (come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo) o di CYP2C19 (ad es. fluconazolo) non si deve superare la posologia di 5 mg di Tofacitinib Sandoz 1 volta al giorno.

Spondilite anchilosante (malattia di Bechterew)

La posologia raccomandata è di 5 mg di compresse rivestite con film 2 volte al giorno.

Nei pazienti che ricevono potenti inibitori di CYP3A4 (come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo) o di CYP2C19 (ad es. fluconazolo) non si deve superare la posologia di 5 mg di Tofacitinib Sandoz 1 volta al giorno.

Colite ulcerosa

La posologia raccomandata è di 10 mg 2 volte al giorno per un periodo di almeno otto settimane per la terapia di induzione e di 5 mg 2 volte al giorno come terapia di mantenimento.

Nei pazienti in cui fino alla settimana 16 non si osserva nessuna risposta clinica, si deve interrompere definitivamente la terapia di induzione.

Per i pazienti che manifestano una risposta clinica, la dose di Tofacitinib Sandoz per la terapia di mantenimento deve essere ridotta alla posologia raccomandata più bassa, pari a 5 mg. Se la risposta clinica con una posologia di 5 mg 2 volte al giorno non viene mantenuta, i pazienti interessati possono beneficiare di un aumento della posologia a 10 mg 2 volte al giorno.

Nei pazienti in cui una precedente terapia con antagonisti del TNF ha fallito, si può prendere in considerazione di continuare con la posologia di 10 mg 2 volte al giorno.

Nei pazienti che ricevono potenti inibitori di CYP3A4 (come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo) o di CYP2C19 (come fluconazolo) si deve ridurre la posologia di Tofacitinib Sandoz a 5 mg 2 volte al giorno (se il paziente assume 10 mg 2 volte al giorno) o a 5 mg 1 volta al giorno (se il paziente assume 5 mg 2 volte al giorno).

Tutte le indicazioni

La dose deve essere assunta possibilmente ogni giorno alla stessa ora, sia al mattino che alla sera. Tofacitinib Sandoz può essere assunto con o senza cibo. Se il paziente sviluppa una grave infezione, si deve interrompere il trattamento fino al controllo dell'infezione.

Aggiustamento della dose a causa di anomalie di laboratorio (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»)

Non si deve avviare il trattamento con Tofacitinib Sandoz in pazienti con conta linfocitaria <500/mm³.

Se si manifesta una linfopenia durante il trattamento, la dose deve essere aggiustata come segue:

• Interrompere il trattamento in caso di conta linfocitaria <500/mm³ confermata mediante una ripetizione del test.

Non si deve avviare il trattamento in pazienti con neutropenia che presentano una conta dei neutrofili (ANC) <1'000/mm³. Se si manifesta una neutropenia durante il trattamento, la dose deve essere aggiustata come segue:

• Se il valore di ANC risulta di 500-1'000/mm³ in diverse misurazioni, la dose deve essere ridotta o si deve interrompere il trattamento fino a raggiungere un valore di ANC >1'000/mm³.
• Se il valore di ANC è >1'000/mm³, il trattamento può essere nuovamente ripreso con una dose di 5 mg 2 volte al giorno.
• Se il valore di ANC confermato da una ripetizione del test è <500/mm³, si deve interrompere il trattamento.

Si raccomanda di non avviare il trattamento in pazienti con anemia che presentano un valore di Hb <9 g/dl. Se si manifesta un'anemia durante il trattamento, la dose deve essere aggiustata come segue:

Con un valore di Hb <8 g/dl confermato da una ripetizione del test o nel caso di una riduzione di Hb >2 g/dl, si deve interrompere il trattamento fino alla normalizzazione dell'emoglobina.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Nei pazienti con artrite reumatoide o artrite psoriasica e moderata compromissione della funzionalità epatica, non si deve superare la posologia di 5 mg 1 volta al giorno.

Nei pazienti con spondilite anchilosante e moderata compromissione della funzionalità epatica, non si deve superare la posologia di 5 mg 1 volta al giorno.

Nei pazienti con colite ulcerosa e moderata compromissione della funzionalità epatica, la posologia consigliata è di 5 mg 2 volte al giorno, se la dose indicata per una funzionalità epatica normale è di 10 mg 2 volte al giorno. La posologia consigliata è di 5 mg 1 volta al giorno, se la dose indicata per una funzionalità epatica normale è di 5 mg 2 volte al giorno.

Tofacitinib Sandoz non deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Nei pazienti con artrite reumatoide o artrite psoriasica e compromissione della funzionalità renale moderata o grave (inclusi, ma non esclusivamente, i pazienti in emodialisi), non si deve superare la posologia di 5 mg 1 volta al giorno.

Nei pazienti con spondilite anchilosante e compromissione della funzionalità renale moderata o grave (inclusi, ma non esclusivamente, i pazienti in emodialisi), non si deve superare la posologia di 5 mg 1 volta al giorno.

Nei pazienti con colite ulcerosa e moderata o grave compromissione della funzionalità renale (inclusi, ma non esclusivamente, i pazienti in emodialisi), non si deve superare la posologia di 5 mg 2 volte al giorno, se la dose indicata per una funzionalità renale normale è di 10 mg 2 volte al giorno; non si deve superare la posologia di 5 mg 1 volta al giorno, se la dose indicata per una funzionalità renale normale è di 5 mg 2 volte al giorno.

Pazienti anziani

Nei pazienti appartenenti alla fascia di età a partire dai 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose. Vedere «Avvertenze e misure precauzionali» per l'impiego nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di tofacitinib nei neonati fino agli adolescenti sotto i 18 anni non sono state esaminate.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli altri componenti. Infezioni attive gravi.

Grave insufficienza epatica.

Impiego nei pazienti di età superiore a 65 anni

Visto l'aumentato rischio di infezioni gravi, infarto miocardico e patologie maligne associato a Tofacitinib Sandoz nei pazienti di età superiore a 65 anni, si raccomanda di somministrare Tofacitinib Sandoz in questi pazienti solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate (per ulteriori dettagli consultare «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Infezioni gravi

Non si deve somministrare Tofacitinib Sandoz a pazienti con infezione attiva sistemica o localizzata. In associazione all'utilizzo di tofacitinib sono state riportate tubercolosi e altre infezioni micobatteriche, infezioni da criptococco, istoplasmosi, candidiasi esofagea, herpes zoster multidermatomerico, infezioni da citomegalovirus e infezioni da virus BK, listeriosi, polmonite, infezioni delle vie urinarie, cellulite, bronchite, shock settico, diverticolite, gastroenterite, appendicite e sepsi. Durante il trattamento con DMARD biologici sono state riportate anche ulteriori infezioni gravi, come coccidioidomicosi e leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML).

Nello studio di sicurezza A3921133 (cfr. «Effetti indesiderati» - sezione «Studi di sicurezza svolti dopo l'omologazione (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»), si è osservato un aumento dose-dipendente di infezioni gravi e talvolta fatali (comprese le infezioni opportunistiche) con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF.

Nei seguenti gruppi di pazienti si devono valutare i rischi e i vantaggi del trattamento prima di iniziare la somministrazione di Tofacitinib Sandoz: in pazienti con infezioni croniche o ricorrenti o con recente esposizione a tubercolosi, pazienti con infezione grave o opportunistica in anamnesi, pazienti che hanno vissuto o si sono recati in viaggio in zone con tubercolosi endemica o micosi endemiche oppure pazienti con patologie di base, a causa delle quali sussiste una maggiore vulnerabilità alle infezioni.

Durante e dopo il trattamento con Tofacitinib Sandoz, i pazienti devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio per lo sviluppo di segni e sintomi di infezione. La somministrazione deve essere interrotta quando un paziente sviluppa un'infezione grave, un'infezione opportunistica o sepsi. Un paziente che manifesta una nuova infezione durante il trattamento con Tofacitinib Sandoz deve essere sottoposto immediatamente a test diagnostici completi, adatti a pazienti immunocompromessi, bisogna avviare un'antibiosi adatta e il paziente deve essere monitorato attentamente.

Nei pazienti anziani e diabetici sussiste in generale una maggiore incidenza di infezioni, pertanto si consiglia cautela nel trattamento di questi gruppi di pazienti. Nei pazienti di età superiore a 65 anni, il trattamento con Tofacitinib Sandoz deve essere utilizzato solo se non vi sono alternative terapeutiche adeguate (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

È richiesta cautela nei pazienti con anamnesi di malattia polmonare cronica, in quanto possono essere più vulnerabili alle infezioni. Sono stati riportati casi di malattie polmonari interstiziali (alcuni dei quali con esito fatale) in pazienti trattati con tofacitinib, un inibitore della Janus chinasi (JAK), in studi clinici o dopo l'introduzione sul mercato, laddove non è noto in questi casi il ruolo dell'inibizione della JAK.

Con un aumento dell'entità della linfopenia, il rischio di infezioni può essere maggiore e nella valutazione del rischio individuale di infezione del paziente occorre tenere in considerazione la conta linfocitaria. L'interruzione di un trattamento e i criteri di monitoraggio della linfopenia sono descritti nella rubrica «Posologia/impiego» e più avanti in questa rubrica, nella sezione sui controlli dell'emocromo. L'utilizzo di 10 mg di Tofacitinib Sandoz 2 volte al giorno è associato a un rischio più elevato di infezioni gravi.

Tubercolosi

Prima e durante la somministrazione di Tofacitinib Sandoz, i pazienti devono essere esaminati e testati per la presenza di un'infezione da tubercolosi latente o attiva conformemente alle direttive pertinenti.

Nei pazienti con anamnesi di tubercolosi latente o attiva nei quali non è stato confermato un adeguato trattamento della tubercolosi e nei pazienti con esito negativo al test per una tubercolosi latente ma che presentano fattori di rischio per un'infezione da tubercolosi dovrebbe essere considerata una terapia antitubercolare prima della somministrazione di Tofacitinib Sandoz. Si consiglia di consultare uno specialista medico con esperienza nel trattamento della tubercolosi per decidere se sia opportuno avviare una terapia antitubercolare. I pazienti devono essere monitorati attentamente per lo sviluppo di segni e sintomi di tubercolosi; ciò vale anche per pazienti che prima di iniziare la terapia sono risultati negativi a un'infezione da tubercolosi latente.

I pazienti con tubercolosi latente devono essere sottoposti a una terapia antimicobatterica standard prima della somministrazione di Tofacitinib Sandoz.

In studi clinici controllati su tofacitinib, la tubercolosi si è manifestata con maggiore frequenza durante l'utilizzo di 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno.

Riattivazione del virus

Sono stati riportati casi di riattivazione del virus durante il trattamento con DMARD e in studi clinici con tofacitinib si sono verificati casi di una riattivazione di herpes virus (ad es. herpes zoster). Nello studio di sicurezza A3921133 (cfr. «Effetti indesiderati» - sezione «Studi di sicurezza svolti dopo l'omologazione (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»), si è osservata un'aumentata insorgenza di herpes zoster con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF. Dopo l'immissione sul mercato sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B in pazienti trattati con tofacitinib. Gli effetti di tofacitinib sulla riattivazione di un'epatite virale cronica non sono noti. I pazienti che sono risultati positivi al test dell'epatite B o C sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici.

Prima di iniziare la terapia con tofacitinib si deve effettuare un test di screening dell'epatite B e C. In presenza di un'infezione cronica da epatite B o C, non si deve avviare il trattamento con tofacitinib. I portatori del virus dell'epatite B, che necessitano di una terapia con tofacitinib, devono essere monitorati attentamente, per l'intera durata del trattamento e fino a molti mesi dopo la fine della terapia, per segni e sintomi di una riattivazione dell'infezione da HBV. Nei pazienti nei quali si verifica una riattivazione di HBV si deve interrompere la terapia con tofacitinib e avviare una terapia antivirale efficace con trattamento di supporto adeguato.

Negli studi clinici sull'artrite reumatoide sono state osservate comunemente infezioni da herpes zoster durante il trattamento con tofacitinib (cfr. «Effetti indesiderati»). Inoltre, le analisi dei dati per sottogruppi hanno mostrato un'incidenza circa due volte superiore in Giappone e in Corea rispetto all'intera popolazione globale di pazienti con artrite reumatoide trattati con tofacitinib. I motivi sono sconosciuti.

In generale, l'incidenza di herpes zoster sembra essere maggiore nei seguenti pazienti trattati con tofacitinib:

Pazienti giapponesi e coreani.

Pazienti con una conta linfocitaria assoluta minore di 1'000 cellule/mm³.

Pazienti con AR di lunga durata, trattati con due o più antireumatici modificanti la malattia (DMARD) biologici. Pazienti trattati con 10 mg 2 volte al giorno.

Mortalità globale

Nello studio di sicurezza summenzionato, nei pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni che presentavano almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare è stato osservato un tasso di mortalità globale dose-dipendente, inclusa la morte cardiovascolare improvvisa, più alto nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF. Valutare i rischi e i benefici per il singolo paziente prima di avviare o proseguire una terapia con Tofacitinib Sandoz.

Patologie tumorali e patologie linfoproliferative

Tofacitinib può compromettere le difese endogene contro le patologie maligne.

Nello studio di sicurezza A3921133 (cfr. «Effetti indesiderati» - sezione «Studi di sicurezza svolti dopo l'omologazione (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») è stata osservata un'aumentata incidenza di patologie maligne, in particolare carcinoma polmonare e linfoma, durante il trattamento con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (cfr. «Effetti indesiderati»).

Patologie maligne, tra cui carcinoma polmonare, linfoma, carcinoma mammario, melanoma, carcinoma prostatico, carcinoma del pancreas e altri, sono state osservate in pazienti trattati con tofacitinib negli studi clinici e nell'uso dopo l'omologazione.

Nei pazienti sottoelencati, si raccomanda di somministrare tofacitinib solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate:

Pazienti di età superiore a 65 anni,

Pazienti fumatori o ex fumatori (cfr. «Effetti indesiderati»),

Pazienti con altri fattori di rischio per patologie maligne (ad es. patologia maligna in atto o pregressa, eccetto un cancro cutaneo non-melanomatoso trattato con successo).

Cancro cutaneo non-melanomatoso

Negli studi di omologazione con tofacitinib, è stato osservato un aumento dose-dipendente di casi di cancro cutaneo non-melanomatoso (NMSC). Nello studio di sicurezza A3921133 (cfr. «Effetti indesiderati» - sezione «Studi di sicurezza svolti dopo l'omologazione (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»), si è osservata un'incidenza più elevata di casi di NMSC con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF. Dal momento che il rischio di NMSC in pazienti anziani e in pazienti con NMSC all'anamnesi è più elevata, questi pazienti devono essere trattati con cautela. Nei pazienti con un elevato rischio di cancro della cute si consigliano test cutanei regolari (cfr. «Effetti indesiderati»).

Eventi cardiovascolari indesiderati gravi (incluso infarto miocardico)

Nei pazienti in trattamento con tofacitinib sono stati osservati eventi cardiovascolari indesiderati gravi (MACE).

Nello studio di sicurezza A3921133 (cfr. «Effetti indesiderati» - sezione «Studi di sicurezza svolti dopo l'omologazione (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»), è stata osservata un'aumentata incidenza di infarti miocardici con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti sottoelencati, si raccomanda di somministrare tofacitinib solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate:

Pazienti di età superiore a 65 anni,

Pazienti fumatori o ex fumatori (cfr. «Effetti indesiderati»),

Pazienti con altri fattori di rischio cardiovascolare (ad es. anamnesi di malattia cardiovascolare aterosclerotica [ASCVD]).

Nei pazienti con questi fattori di rischio, prima di decidere se iniziare o proseguire il trattamento deve essere effettuata una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio (cfr. «Farmacodinamica»).

Eventi tromboembolici

Durante il trattamento con tofacitinib sono stati osservati eventi tromboembolici (trombosi venosa profonda (VTE), embolia polmonare (PE) e trombosi arteriosa) con esito talvolta fatale. Nello studio di sicurezza A3921133 (cfr. «Effetti indesiderati» - sezione «Studi di sicurezza svolti dopo l'omologazione (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»), è stato osservato un aumento dose-dipendente degli eventi tromboembolici, incluse le embolie polmonari, con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF. La maggior parte di questi eventi era grave e alcuni hanno portato alla morte.

I medici prescrittori devono valutare regolarmente i fattori di rischio di eventi tromboembolici nei pazienti prima dell'inizio del trattamento e durante il trattamento. I fattori di rischio includono un precedente VTE (ad es. anamnesi di trombosi), pazienti che si sottopongono a interventi chirurgici maggiori, immobilizzazione, infarto miocardico (negli ultimi 3 mesi), insufficienza cardiaca, uso combinato di contraccettivi orali o di una terapia ormonale sostitutiva, disturbo della coagulazione ereditario, patologie maligne. Ulteriori fattori di rischio, come età (65 anni e superiore), adiposità (IMC ≥30), diabete, ipertensione, condizione di fumatore, devono altresì essere considerati. Durante il trattamento con tofacitinib i pazienti devono essere regolarmente monitorati per le variazioni del rischio di eventi tromboembolici.

Nei pazienti con AR e fattori di rischio noti per eventi tromboembolici, si deve valutare la determinazione del livello del D-dimero dopo circa 12 mesi di trattamento. Se l'esito del test del D-dimero è ≥2 × ULN, si deve stabilire se i benefici clinici superano i rischi, prima di prendere una decisione sul proseguimento del trattamento con tofacitinib.

Nei pazienti con segni e sintomi di evento tromboembolico, è necessario un accertamento immediato. Nei pazienti in cui si sospetta un evento tromboembolico, si deve interrompere tofacitinib indipendente dalla dose o dalla indicazione.

Trombosi venosa retinica

Nei pazienti trattati con tofacitinib è stata riportata trombosi venosa retinica (TVR) (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi immediatamente a un medico alla comparsa di sintomi indicativi di TVR.

Perforazioni gastrointestinali

Durante il trattamento con tofacitinib, compreso lo studio di sicurezza A3921133, raramente sono state osservate perforazioni gastrointestinali (cfr. «Effetti indesiderati» - sezione «Studi di sicurezza svolti dopo l'omologazione (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»). Nei pazienti con rischio elevato di perforazione gastrointestinale (ad es. pazienti con anamnesi di diverticolite o pazienti che assumono antinfiammatori non steroidei, corticosteroidi e oppiacei) Tofacitinib Sandoz deve essere usato con cautela. Alla comparsa di sintomi addominali, i pazienti devono essere esaminati per la presenza di una perforazione gastrointestinale. I pazienti con sintomi addominali di nuova insorgenza devono immediatamente essere esaminati per individuare precocemente una perforazione gastrointestinale.

Enzimi epatici

Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell'incidenza di innalzamento degli enzimi epatici in alcuni pazienti. Si raccomanda cautela quando si inizia il trattamento con tofacitinib in pazienti con livelli elevati di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST), in particolare quando viene avviato in associazione a medicamenti potenzialmente epatotossici, come ad es. metotrexato. Dopo l'inizio del trattamento, si raccomandano controlli periodici degli enzimi epatici e una tempestiva indagine di ogni eventuale innalzamento degli enzimi epatici osservato, al fine di identificare potenziali casi di danno epatico indotto dal medicamento. Se si sospetta un danno epatico indotto dal medicamento, l'assunzione di tofacitinib deve essere interrotta fino a quando non sia stata esclusa questa diagnosi.

Ipersensibilità

Nei pazienti che hanno ricevuto tofacitinib sono state osservate reazioni come angioedemi e orticaria, che riflettono un'ipersensibilità al medicamento. Alcuni casi sono risultati gravi. Molti dei casi si sono verificati in pazienti con anamnesi di allergie multiple. Se si manifesta un'ipersensibilità grave, occorre interrompere immediatamente Tofacitinib Sandoz e valutare nel frattempo la causa i motivi potenziali della reazione.

Controlli dell'emocromo

Durante il trattamento con tofacitinib sono state riportate linfopenia, neutropenia e anemia. Il controllo dell'emocromo deve essere effettuato prima dell'inizio del trattamento, dopo 4-8 settimane di trattamento e successivamente ogni 3 mesi.

Il rischio di infezioni, comprese infezioni gravi e herpes zoster, aumenta con un abbassamento dei livelli dei linfociti. Nella determinazione del rischio individuale dei pazienti di contrarre infezioni occorre tener conto delle conte linfocitarie.

Una conta linfocitaria confermata <500/mm³ è stata associata a un'incidenza più elevata di infezioni trattate e gravi.

Una conta linfocitaria <500/mm³ è comparsa con maggiore frequenza e in forma più accentuata con l'uso di 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno.

Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell'incidenza di neutropenia (meno di 2'000/mm³) rispetto al placebo. Il trattamento con tofacitinib non deve essere avviato in pazienti adulti con conta dei neutrofili (ANC) inferiore a 1'000/mm³.

Lipidi

Il trattamento con tofacitinib è stato associato a un aumento dei lipidi ematici, ad esempio del colesterolo totale, della lipoproteina a bassa densità (LDL) e della lipoproteina ad alta densità (HDL). Una massimizzazione di tali effetti è stata osservata in generale entro 6 settimane. Anche in un ampio studio di sicurezza randomizzato svolto dopo l'omologazione (PASS) su pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni che presentavano almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare si è osservato un aumento del colesterolo totale, del colesterolo LDL e del colesterolo HDL (cfr. «Proprietà/effetti»). Dopo 4-8 settimane dall'inizio della terapia con Tofacitinib Sandoz si deve effettuare un esame dei valori dei lipidi ematici.

Ipoglicemia nei pazienti in trattamento per il diabete

Sono stati segnalati casi di ipoglicemia dopo l'inizio del trattamento con tofacitinib in pazienti che assumevano farmaci per il diabete. In caso di ipoglicemia può essere necessaria una modifica della dose dei farmaci antidiabetici.

Vaccinazioni

Lo stato di vaccinazione di tutti i pazienti deve essere aggiornato prima dell'inizio della terapia con Tofacitinib Sandoz in linea con le linee guida attuali sull'immunizzazione. I vaccini vivi non devono essere utilizzati direttamente prima e durante la terapia con Tofacitinib Sandoz. L'intervallo di tempo tra una vaccinazione con vaccino vivo e l'inizio di un trattamento con tofacitinib deve essere conforme alle direttive vaccinali attuali sui principi attivi immunomodulatori. In linea con queste direttive, se viene somministrato un vaccino vivo dell'herpes zoster, questo deve essere somministrato solo a pazienti con anamnesi nota di varicella oppure a pazienti con sieropositività per l'herpes zoster da varicella. La vaccinazione deve avvenire almeno 2 settimane, ma preferibilmente 4 settimane, prima dell'inizio di un trattamento con un principio attivo immunomodulatore come tofacitinib.

In uno studio clinico controllato è stata esaminata la risposta umorale a vaccinazione concomitante per l'influenza B, H1N1 e H3N2 e al vaccino pneumococcico polisaccaridico in pazienti con artrite reumatoide, che hanno ricevuto 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno o placebo. È emersa un'attenuazione della risposta al vaccino pneumococcico indipendentemente dal sierotipo e gli anticorpi protettivi contro l'influenza erano numericamente inferiori. Tali risultati sono stati più marcati con la combinazione di tofacitinib e metotrexato. La rilevanza clinica non è nota.

Non sono disponibili esperienze sul mantenimento della copertura vaccinale durante il trattamento con tofacitinib. Non sono disponibili dati sul rischio di un'infezione dovuta a vaccini vivi in pazienti trattati con tofacitinib.

Fratture

In studi clinici, ad esempio nello studio di sicurezza A3921133 (cfr. «Effetti indesiderati» - sezione «Studi di sicurezza svolti dopo l'omologazione (Post- authorisation Safety Studies, PASS)») e dopo l'omologazione, nei pazienti trattati con tofacitinib sono state osservate fratture. Nei pazienti con fattori di rischio noti per le fratture, ad es. pazienti anziani, donne e pazienti che utilizzano corticosteroidi, tofacitinib deve essere utilizzato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate.

Combinazione con altre terapie

Artrite reumatoide

L'uso di tofacitinib in pazienti con artrite reumatoide in combinazione con DMARD biologici come ad es. antagonisti del TNF, antagonisti di IL-6R e potenti immunosoppressori come azatioprina, ciclosporina e tacrolimus non è stato esaminato e deve essere evitato a causa della possibilità di una più marcata immunosoppressione e di un aumento del rischio di infezione.

Artrite psoriasica

L'uso di tofacitinib in pazienti con artrite psoriasica attiva in combinazione con DMARD biologici come ad es. antagonisti del TNF, antagonisti di IL-17, antagonisti di IL-12/IL-23 e potenti immunosoppressori come azatioprina e ciclosporina, non è stato esaminato e deve essere evitato a causa della possibilità di una più marcata immunosoppressione e di un aumento del rischio di infezione.

Spondilite anchilosante (malattia di Bechterew)

L'uso di tofacitinib in pazienti con spondilite anchilosante in combinazione con DMARD biologici e/o con potenti immunosoppressori come azatioprina e ciclosporina non è stato esaminato e deve essere evitato a causa della possibilità di una più marcata immunosoppressione e di un aumento del rischio di infezione.

Colite ulcerosa

L'uso di tofacitinib in pazienti con colite ulcerosa in combinazione con principi attivi biologici come ad es. antagonisti del TNF e vedolizumab e/o potenti immunosoppressori come azatioprina, 6-mercaptopurina, tacrolimus e ciclosporina non è stato esaminato e deve essere evitato a causa della possibilità di una più marcata immunosoppressione e di un aumento del rischio di infezione.

Tofacitinib Sandoz contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit grave di lattasi, o da malassorbimento di glucosio- galattosio non devono assumere Tofacitinib Sandoz.

Interazione con tofacitinib

Poiché tofacitinib viene metabolizzato dal CYP3A4, un'interazione con i medicamenti che inibiscono o inducono il CYP3A4 è probabile. L'esposizione a tofacitinib aumenta quando viene somministrato in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo) oppure quando l'uso di almeno una terapia concomitante porta a un'inibizione moderata del CYP3A4 e a un'inibizione potente del CYP2C19 (ad es. fluconazolo) (cfr. «Posologia/impiego»). In caso di somministrazione concomitante con potenti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) l'esposizione a tofacitinib diminuisce, il che può comportare una perdita o una diminuzione della risposta clinica.

In caso di somministrazione concomitante di ketoconazolo e di una singola dose di tofacitinib, il valore dell'AUC è aumentato del 103% e la C_max del 16%. In caso di somministrazione concomitante di fluconazolo, il valore dell'AUC e la C_max di tofacitinib sono aumentati rispettivamente del 79% e del 27%. In caso di somministrazione concomitante di tacrolimus, un debole inibitore del CYP3A4, il valore dell'AUC di tofacitinib è aumentato del 21% mentre la C_max di tofacitinib è diminuita del 9%. In caso di somministrazione concomitante di ciclosporina, un inibitore moderato del CYP3A4, il valore dell'AUC di tofacitinib è aumentato del 73% e la C_max di tofacitinib è diminuita del 17%. In caso di somministrazione concomitante di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, la AUC e la C_max di tofacitinib sono diminuite rispettivamente dell'84% e del 74%.

Effetti di tofacitinib su altri medicamenti

In studi in vitro, tofacitinib a concentrazioni 80 volte superiori il valore totale della C_max allo stato stazionario con dosi di 5 mg e 10 mg 2 volte al giorno, non ha avuto alcun effetto sull'attività di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. In caso di somministrazione concomitante con tofacitinib non è stato riscontrato nessun alcun cambiamento della PK di midazolam (substrato del CYP3A4).

I dati in vitro mostrano che tofacitinib a concentrazioni terapeutiche possiede solo un basso potenziale di inibizione dei trasportatori come la proteina di resistenza multifarmaco 1 (Multidrug-Resistance-Protein 1, MDR1), polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP1B1 e OATP1B3), trasportatori di anioni organici (OAT1 e OAT3), trasportatori di cationi organici (OCT2) oppure proteina associata alla resistenza multifarmaco 2 (Multidrug Resistance-Associated Protein 2, MRP2). Inoltre, mentre tofacitinib è risultato essere un substrato per MDR1, non si è rivelato un substrato per la proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), OATP1B1, OATP1B3, OCT1 o OCT2.

Uno studio di interazione in volontari sani non ha mostrato alcun effetto di tofacitinib sull'esposizione sistemica o sull'escrezione renale della metformina (indicatore dell'inibizione di OCT2). Tuttavia, in pazienti con artrite reumatoide, sono stati osservati aumenti dei livelli sierici della creatinina, un substrato di OCT2. Pertanto, è richiesta cautela in quanto l'esposizione sistemica ai substrati OCT come la clorochina può essere aumentata in caso di somministrazione concomitante con tofacitinib.

Per tofacitinib a concentrazioni 250 volte superiori il valore totale della C_max allo stato stazionario con dosi di 5 mg e 10 mg 2 volte al giorno, studi in vitro non hanno dimostrato alcuna inibizione significativa dell'attività delle principali uridina 5′-difosfoglucuroniltransferasi umane che metabolizzano i medicamenti (UGT, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7]) in pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica e colite ulcerosa.

La somministrazione concomitante con tofacitinib a volontarie sane non ha avuto alcun effetto sulla PK dei contraccettivi etinilestradiolo e levonorgestrel.

La somministrazione concomitante di tofacitinib con 15-25 mg di metotrexato una volta alla settimana non ha determinato riduzioni clinicamente significative del valore di AUC e della C_max del metotrexato (rispettivamente del 10% e del 13%).

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi adeguati e ben controllati sull'uso di tofacitinib durante la gravidanza. Non sono disponibili dati sul trasferimento placentare. Tuttavia, tofacitinib è risultato teratogeno nei ratti e nei conigli e nei ratti e nei conigli di sesso femminile ha influenzato la fertilità, la nascita della prole e lo sviluppo peri e postnatale (cfr. «Dati preclinici»). Pertanto Tofacitinib Sandoz non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Tofacitinib è stato escreto nel latte di ratti in allattamento. Non è noto se tofacitinib sia escreto nel latte materno umano. Pertanto, durante il trattamento con Tofacitinib Sandoz le donne non devono allattare.

Fertilità

Le donne in età fertile devono essere informate che, durante il trattamento con Tofacitinib Sandoz e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose, devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Artrite reumatoide

I seguenti dati provengono da 6 studi multicentrici, controllati, in doppio cieco su un totale di 3'200 pazienti trattati con tofacitinib.

In totale sono stati trattati 6'194 pazienti (studi di fase 1, 2, 3 e con estensione a lungo termine) con diverse dosi di tofacitinib con una durata media di 3.13 anni, con un'esposizione al medicamento totale accumulata di 19'405.8 anni-paziente sulla base di oltre 8 anni di esposizione continua a tofacitinib.

Gli effetti indesiderati più comunemente indicati nei primi 3 mesi sono stati cefalea, infezioni delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, ipertensione, nausea e diarrea.

La categoria più comune degli effetti indesiderati gravi è stata quella delle infezioni gravi.

Il tasso di interruzione degli studi a causa di effetti indesiderati è stato del 3.8%, la causa più comune sono state le infezioni (herpes zoster, polmonite).

Artrite psoriasica

I seguenti dati sono relativi a 2 studi multicentrici, controllati e in doppio cieco, in cui sono stati trattati in totale 474 pazienti con tofacitinib. Tutti i pazienti sono stati trattati con una dose costante di csDMARD (la maggioranza ha ricevuto metotrexato [78.2%]). È stato condotto un ulteriore studio clinico aperto a lungo termine in aperto, che ha compreso 680 pazienti che in precedenza avevano partecipato a uno dei due studi clinici controllati, in doppio cieco.

Tra i 783 pazienti cui è stato somministrato tofacitinib negli studi clinici, 665 pazienti sono stati trattati per 6 mesi o più, di cui 437 pazienti sono stati trattati per 1 anno o più e 44 pazienti sono stati trattati per 24 mesi o più.

Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati nei primi 3 mesi sono stati bronchite, diarrea, dispepsia, stanchezza, cefalea, nasofaringite e faringite. La categoria più comune degli effetti indesiderati gravi è stata quella delle infezioni gravi.

Il tasso di interruzione degli studi a causa di effetti indesiderati è stato del 3.2%; l'infezione più comune che ha causato l'interruzione degli studi è stata la sinusite.

Spondilite anchilosante (malattia di Bechterew)

Tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno è stato esaminato in pazienti con spondilite anchilosante (SA) attiva in uno studio clinico di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (Studio AS-I) e in uno studio clinico di fase 2 randomizzato di ricerca del dosaggio, in doppio cieco, controllato verso placebo (Studio AS-II).

I seguenti dati provengono dagli studi summenzionati, nei quali un totale di 420 pazienti è stato trattato o con tofacitinib 5 mg (AS-I e AS-II) o con altre posologie.

Dei 316 pazienti trattati con tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno fino a 48 settimane, 253 pazienti sono stati trattati per un periodo di almeno 6 mesi e di questi 253 pazienti, 108 pazienti sono stati trattati per almeno 12 mesi.

Per la spondilite anchilosante attiva, gli effetti indesiderati segnalati più comunemente durante le prime 16 settimane negli studi clinici controllati (manifestatisi in ≥2% dei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno) sono stati diarrea, stanchezza, influenza, nasofaringite, infezione virale delle vie respiratorie, infezione delle vie respiratorie superiori, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, proteinuria e cefalea.

Gli effetti indesiderati nei pazienti in trattamento con 5 mg di tofacitinib due volte al giorno fino a 48 settimane (n=316), segnalati negli studi clinici con frequenza ≥5%, sono stati nasofaringite e infezioni delle vie respiratorie superiori. In questa coorte, in 8 pazienti (1.9%) si sono verificati 11 effetti indesiderati gravi, con effetti indesiderati gravi segnalati più comunemente nella categoria dei disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo.

Colite ulcerosa

I seguenti dati provengono da 4 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo su un totale di 938 pazienti trattati con tofacitinib. La sicurezza a lungo termine è stata esaminata in uno studio di estensione a lungo termine in aperto.

Gli effetti indesiderati riportati in almeno il 2% dei pazienti trattati con 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno e con tasso risultato superiore di almeno l'1% rispetto al tasso del gruppo placebo, sono stati livelli ematici della creatinfosfochinasi aumentati, nasofaringite, piressia e cefalea.

Le categorie più comuni di effetti indesiderati gravi sono state le patologie gastrointestinali e le infezioni; l'effetto indesiderato grave più comune è stato il peggioramento della colite ulcerosa.

La causa più comune di interruzione degli studi è stato un peggioramento della colite ulcerosa. Non considerando le interruzioni degli studi a causa di un peggioramento della colite ulcerosa, la percentuale di pazienti che hanno interrotto gli studi a causa di un effetto indesiderato, in tutti i gruppi tofacitinib e placebo di questi studi, è inferiore al 5%.

In generale, il profilo di sicurezza nei pazienti trattati con tofacitinib è risultato coerente in tutte le indicazioni.

Gli effetti indesiderati sono classificati per classi sistemico-organiche e in base alla loro frequenza:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10,), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000).

Le indicazioni della frequenza si basano sui dati aggregati degli studi randomizzati di fase 3 su tutte le indicazioni o sui dati degli studi di estensione a lungo termine.

Infezioni ed infestazioni

Comune: nasofaringite, infezione delle vie urinarie, bronchite, herpes zoster, influenza, sinusite, faringite, polmonite.

Non comune: herpes simplex, infezione virale, gastroenterite virale, cellulite, pielonefrite, diverticolite, tubercolosi.

Raro: sepsi, artrite batterica (incluse artrite batterica e artrite infettiva), polmonite batterica, urosepsi, infezione da citomegalovirus, encefalite, fascite necrotizzante, tubercolosi disseminata, polmonite da Pneumocystis jiroveci, batteriemia stafilococcica, infezione da micobatteri atipici, batteriemia, polmonite pneumococcica.

Molto raro: infezione da Mycobacterium avium complex, tubercolosi del sistema nervoso centrale, meningite criptococcica.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)*

Non comune: tumore solido, cancro cutaneo non-melanomatoso ([NMSC], inclusi carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose), cancro del polmone.

Raro: linfoma.

*Cfr. di seguito «Descrizione di alcuni effetti indesiderati».

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Non comune: leucopenia, neutropenia, linfopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità al medicamento (sono state osservate reazioni come angioedema e orticaria).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: aumento di peso, iperlipidemia, colesterolo ematico aumentato, dislipidemia, lipoproteine a bassa densità aumentate, disidratazione.

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: parestesia.

Patologie cardiache

Non comune: infarto miocardico.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Non comune: tromboembolie venose, ad es. embolie polmonari, trombosi venose profonde e trombosi della vena retinica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse.

Non comune: dispnea, congestione sinusale.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, nausea, dispepsia, dolore addominale, vomito, gastrite.

Patologie epatobiliari

Non comune: enzimi epatici aumentati, gamma-glutamiltransferasi aumentata, prova di funzionalità epatica anormale, steatosi epatica, transaminasi aumentate.

Raro: bilirubina ematica aumentata.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, acne.

Non comune: prurito, eritema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, creatinfosfochinasi ematica aumentata.

Non comune: dolore muscoloscheletrico, tendinite, tumefazione articolare.

Patologie renali e urinarie

Non comune: creatinina ematica aumentata.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edema periferico, febbre, stanchezza.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Patologie tumorali

Nei sei studi clinici controllati sull'artrite reumatoide, in un periodo di esposizione da 0 a 3 mesi sono state riportate patologie tumorali, senza considerare NMSC per 0 pazienti sotto placebo e 3 pazienti (0.4 eventi per 100 anni-paziente) che hanno ricevuto 5 mg o 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno. La differenza nel tasso tra i gruppi del trattamento (ed il corrispondente intervallo di confidenza al 95%) è stata di 0.4 (-0.05, 0.85) eventi per 100 anni- paziente per il gruppo trattato con tofacitinib combinato 5 mg e 10 mg 2 volte al giorno meno placebo.

Nei sei studi clinici controllati sull'artrite reumatoide, in un periodo di esposizione da 0 a 24 mesi sono state riportate patologie tumorali, senza considerare NMSC, per 11 pazienti (0.6 eventi per 100 anni-paziente) che hanno ricevuto 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno e per 13 pazienti (0.7 eventi per 100 anni- paziente) che hanno ricevuto 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno. La differenza nel tasso tra le dosi di tofacitinib (e il corrispondente intervallo di confidenza al 95%) è stata di 0.09 (-0.45, 0.63) eventi per 100 anni-paziente per tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno meno 5 mg 2 volte al giorno. Cinque di queste patologie tumorali erano linfomi, comparsi nei pazienti trattati con tofacitinib in un periodo da 0 a 24 mesi, di cui 2 casi trattati con 5 mg 2 volte al giorno e 3 casi con 10 mg 2 volte al giorno.

Le patologie tumorali più comunemente osservate nei pazienti con artrite reumatoide negli studi di estensione a lungo termine e in altri studi clinici, includevano carcinoma polmonare e mammario, linfoma, melanoma, carcinoma colorettale, cancro della prostata, cancro del collo dell'utero, carcinoma dell'endometrio, cancro dello stomaco, cancro della vescica, cancro della tiroide, cancro renale, carcinoma ovarico e metastasi con tumore primitivo sconosciuto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Altre patologie tumorali come il carcinoma pancreatico sono state osservate raramente negli studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato.

Nella popolazione di sicurezza dell'artrite psoriasica, composta dai 2 studi clinici controllati di fase 3 e dallo studio di estensione a lungo termine (783 pazienti con artrite psoriasica), il tasso delle patologie tumorali (senza considerare NMSC) è stato di 0.63 pazienti con eventi per 100 anni-paziente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Cancro cutaneo non-melanomatoso (NMSC)

In studi clinici controllati con pazienti con artrite reumatoide trattati con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno, il tasso di incidenza (e il corrispondente intervallo di confidenza al 95%) di NMSC è stato di 0.58 (0.31, 1.07) eventi per 100 anni-paziente. Nei pazienti trattati con 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno è stato di 0.50 (0.26, 0.96) eventi per 100 anni-paziente. Nella popolazione di sicurezza degli studi controllati e degli studi di estensione a lungo termine, il tasso di incidenza generale di NMSC per tutti i pazienti trattati con tofacitinib è stato di 0.55 (0.45, 0.65) eventi per 100 anni-paziente.

Negli studi clinici controllati con pazienti con artrite psoriasica trattati con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno, il tasso di incidenza (e il corrispondente intervallo di confidenza al 95%) di NMSC è stato di 0.00 (0.00, 2.39) eventi per 100 anni-paziente. Nella popolazione di sicurezza degli studi controllati e degli studi di estensione a lungo termine, il tasso di incidenza generale di NMSC per tutti i pazienti trattati con tofacitinib è stato di 0.51 (0.14, 1.30) eventi per 100 anni-paziente.

Negli studi clinici controllati sulla terapia di mantenimento con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno con pazienti affetti da colite ulcerosa, non sono stati riportati casi di NMSC. Nei pazienti trattati con 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno, l'incidenza di NMSC è stata di 1.91 (0.39, 5.59) eventi per 100 anni- paziente. Nella popolazione di sicurezza degli studi controllati sulla terapia di induzione e di mantenimento e degli studi di estensione a lungo termine, il tasso di incidenza generale di NMSC per tutti i pazienti trattati con tofacitinib è stato di 0.67 (0.33, 1.19) eventi per 100 anni-paziente.

Nei pazienti con un elevato rischio di cancro della cute si consigliano esami cutanei regolari (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Infezioni gravi

Artrite reumatoide

Negli studi clinici controllati per 6 mesi e 24 mesi, il tasso di incidenza (pazienti con eventi per 100 anni-paziente) per le infezioni gravi nel gruppo di trattamento in monoterapia con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno è stato di 1.7. Nel gruppo di trattamento in monoterapia con 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno, il tasso di incidenza (pazienti con eventi per 100 anni-paziente) è stato di 1.6. Nel gruppo placebo si sono verificati 0 eventi per 100 anni- paziente e nel gruppo MXT il tasso di incidenza (pazienti con eventi per 100 anni-paziente) è stato di 1.9.

Negli studi dalla durata di 6, 12 o 24 mesi, il tasso di incidenza (pazienti con eventi per 100 anni-paziente) per le infezioni gravi nei gruppi trattati con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno e con 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno più DMARD è stato rispettivamente di 3.6 e di 3.4 rispetto a 1.7 nel gruppo placebo più DMARD.

Nel collettivo con qualsiasi esposizione per la valutazione della sicurezza a lungo termine, il tasso di incidenza globale (pazienti con eventi per 100 anni- paziente) per le infezioni gravi è stato di 2.4 nel gruppo trattato con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno e di 3.0 nel gruppo trattato con 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno. Le infezioni gravi più comuni comprendevano infiammazione del polmone, herpes zoster, infezioni delle vie urinarie, cellulite, gastroenterite e diverticolite. Sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Spondilite anchilosante (malattia di Bechterew)

Infezioni generali

Negli studi clinici combinati di fase 2 e 3, durante il periodo controllato verso placebo fino a 16 settimane, la frequenza delle infezioni nel gruppo con tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno (185 pazienti) è stata del 27.6%. Negli studi clinici combinati di fase 2 e fase 3, la frequenza delle infezioni nei 316 pazienti trattati con tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno fino a 48 settimane è stata del 35.1%.

Infezioni gravi

Negli studi clinici combinati di fase 2 e 3, in 316 pazienti trattati con tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno fino a 48 settimane si è verificata un'infezione grave (0.3%) (meningite asettica).

Colite ulcerosa

Negli studi clinici sulla CU, in generale ci sono stati tassi di incidenza e tipi di infezioni gravi simili a quelli dei gruppi in monoterapia con tofacitinib negli studi clinici sulla AR.

Infezioni gravi in pazienti anziani

Dei 4'271 pazienti reclutati negli studi sulla AR I–IV (cfr. «Farmacodinamica»), in totale 608 pazienti con AR avevano almeno 65 anni, di questi, 85 pazienti avevano almeno 75 anni. La frequenza delle infezioni gravi nei pazienti trattati con tofacitinib di età pari o superiore a 65 anni era maggiore rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni (4.8 per 100 anni-paziente rispetto a 2.4 per 100 anni-paziente).

Poiché nella popolazione anziana le infezioni in generale si manifestano più comunemente, è richiesta cautela nel trattamento di questo gruppo di pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Infezioni gravi in uno studio di sicurezza non interventistico dopo l'omologazione

I dati di uno studio di sicurezza non interventistico dopo l'omologazione all'uso di tofacitinib in pazienti con AR provenienti da un registro (US CorEvitas) hanno mostrato che il tasso di incidenza delle infezioni gravi era numericamente superiore con l'uso di compresse a rilascio prolungato da 11 mg 1 volta al giorno rispetto all'uso di compresse rivestite con film da 5 mg 2 volte al giorno. I tassi di incidenza non aggiustati (pazienti con eventi per 100 anni- paziente, IC 95%) (ovvero non aggiustati per età o sesso) dalla disponibilità di ciascuna formulazione a 12 mesi dopo l'inizio del trattamento sono stati di 3.45 (1.93; 5.69) e 2.78 (1.74; 4.21) e a 36 mesi di 4.71 (3.08; 6.91) e 2.79 (2.01; 3.77) nel gruppo di utilizzatori della compressa a rilascio prolungato da 11 mg 1 volta al giorno rispetto alla compressa rivestita con film da 5 mg 2 volte al giorno. Rispetto alla compressa rivestita con film da 5 mg 2 volte al giorno, l'hazard ratio non corretto è risultato di 1.30 (IC 95%: 0.67; 2.50) dopo 12 mesi e 1.93 (IC 95%: 1.15; 3.24) dopo 36 mesi con la compressa a rilascio prolungato da 11 mg 1 volta al giorno. I dati si basano su un piccolo numero di pazienti con eventi con intervalli di confidenza relativamente elevati e durata del follow-up limitata.

Studi di sicurezza svolti dopo l'omologazione (Post-authorisation Safety Studies, PASS)

ORAL Surveillance

Lo studio ORAL Surveillance (A3921133) è stato un ampio (n=4'362) studio di sicurezza randomizzato, con controllo attivo, svolto dopo l'omologazione (Post-Authorization Safety Study, PASS), in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni che presentavano almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare (definito come: attuale fumatore, diagnosi di ipertensione, diabete mellito, precedenti familiari di cardiopatia coronarica precoce, malattia occlusiva arteriosa coronarica preesistente, incluse procedure di rivascolarizzazione all'anamnesi, bypass coronarico, infarto miocardico, arresto cardiaco, angina pectoris instabile, sindrome coronarica acuta e presenza di manifestazioni extra-articolari di AR, ad es. noduli, sindrome di Sjögren, anemia da flogosi cronica, manifestazioni polmonari). All'arruolamento nello studio, i pazienti dovevano essere in trattamento con una dose fissa di metotrexato; durante lo studio era consentito un adeguamento della dose. Nella maggior parte (più del 90%) dei pazienti fumatori o ex-fumatori trattati con tofacitinib, la durata dell'abitudine al fumo era superiore a 10 anni, con una mediana pari rispettivamente a 35.0 e 39.0 anni di fumo.

In questo studio in aperto, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 al trattamento con tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno, tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno o un inibitore del TNF (etanercept 50 mg 1 volta a settimana o adalimumab 40 mg ogni due settimane). L'endpoint primario combinato comprendeva le malattie tumorali riconosciute (eccetto il cancro cutaneo non-melanomatoso, NMSC) e gli eventi cardiovascolari indesiderati gravi (major adverse cardiovascular events, MACE) riconosciuti. L'incidenza cumulativa e l'analisi statistica degli endpoint erano in cieco. Lo studio era event-driven e prevedeva il follow-up di almeno 1'500 pazienti per 3 anni. Il trattamento sperimentale con tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno è stato interrotto e i pazienti sono passati al trattamento con 5 mg 2 volte al giorno, perché sono stati identificati eventi tromboembolici venosi (VTE) come segnale dose-dipendente. Per i pazienti nel braccio di trattamento con tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno, i dati raccolti prima e dopo il cambio di dose sono stati analizzati nel gruppo di trattamento randomizzato iniziale.

Di seguito sono riportati per ogni braccio di trattamento randomizzato i risultati finali per MACE, infarto miocardico, patologie maligne eccetto il NMSC, cancro del polmone, linfomi, VTE, infezioni gravi e mortalità.

MACE (incluso infarto miocardico)

È stato osservato un aumento di infarti miocardici non fatali nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto al trattamento con inibitori del TNF.

Tabella 1: Tasso di incidenza e hazard ratio per MACE e infarto miocardico

a Il gruppo di trattamento con tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno include dati di pazienti che hanno cambiato da tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno a tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno per una modifica dello studio.

b Dati combinati di tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno e tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno.

c In base a eventi verificatisi durante il trattamento o entro 60 giorni dall'interruzione del trattamento.

Abbreviazioni: MACE = eventi cardiovascolari indesiderati gravi, IM = infarto miocardico, TNF = fattore di necrosi tumorale, IR = tasso d'incidenza, HR = hazard ratio, IC = intervallo di confidenza, AP = anni paziente, inf = infinito

I seguenti fattori predittivi per lo sviluppo di un IM (fatale e non fatale) sono stati identificati per mezzo di un modello di Cox multivariato con selezione a ritroso: età ≥65 anni, sesso maschile, fumatore o ex fumatore, diabete e malattia coronarica (inclusi infarto miocardico, malattia coronarica, angina pectoris stabile o interventi vascolari coronarici) all'anamnesi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Patologie maligne

Nei pazienti trattati con tofacitinib sono stati osservati un aumento delle patologie maligne, in particolare di cancro del polmone e di linfoma, e un aumento del NMSC rispetto al trattamento con inibitori del TNF.

Tabella 2: Tasso di incidenza e hazard ratio per patologie maligne eccetto il NMSC

a Per le patologie maligne, escluso il NMSC, carcinoma polmonare e linfoma, in base agli eventi verificatisi durante il trattamento o dopo l'interruzione del trattamento fino alla fine dello studio. Per il NMSC in base agli eventi verificatisi durante il trattamento o entro 28 giorni dall'interruzione del trattamento.

b Il gruppo di trattamento con tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno include dati di pazienti che hanno cambiato da tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno a tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno per una modifica dello studio.

c Dati combinati di tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno e tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno.

Abbreviazioni: NMSC = cancro cutaneo non-melanomatoso, TNF = fattore di necrosi tumorale, IR = tasso di incidenza, HR = hazard ratio, IC = intervallo di confidenza, AP = anni paziente

I seguenti fattori predittivi per lo sviluppo di patologie maligne, eccetto il NMSC, sono stati identificati per mezzo di un modello di Cox multivariato con selezione a ritroso: età ≥65 anni e fumatore o ex fumatore (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Mortalità

Nello studio di sicurezza A3921133, i pazienti trattati con 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno presentavano una maggiore incidenza di mortalità globale rispetto a quelli trattati con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno o con inibitori del TNF (Tabella 3).

Tabella 3: Tasso di incidenza e hazard ratio per la mortalitàa

a In base agli eventi verificatisi durante il trattamento o entro 28 giorni dall'interruzione del trattamento.

b Il gruppo di trattamento con tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno include dati di pazienti che hanno cambiato da tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno a tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno per una modifica dello studio.

c Dati combinati di tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno e tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno.

Eventi tromboembolici

Tabella 4: Tassi di incidenza e hazard ratio per gli eventi tromboembolici

a Il gruppo di trattamento con tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno include dati di pazienti che hanno cambiato da tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno a tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno per una modifica dello studio.

b Dati combinati di tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno e tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno.

c In base agli eventi verificatisi durante il trattamento o entro 28 giorni dall'interruzione del trattamento.

Abbreviazioni: ATE = eventi tromboembolici arteriosi, VTE = eventi tromboembolici venosi, PE = embolia polmonare, TVT = trombosi venosa profonda, TNF = fattore di necrosi tumorale, IR = tasso di incidenza, HR = hazard ratio, IC = intervallo di confidenza, AP = anni paziente La maggior parte (97%) dei pazienti trattati con tofacitinib in cui è stata osservata PE presentava fattori di rischio per VTE.

Perforazioni gastrointestinali

I tassi di incidenza (eventi per 100 anni-paziente; IC 95%) per le perforazioni gastrointestinali sono risultati di 0.17 (0.08, 0.33) per tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno, 0.10 (0.03, 0.24) per tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno, 0.14 (0.08, 0.23) per tutti i gruppi tofacitinib (5 mg 2 volte al giorno e 10 mg 2 volte al giorno in combinazione) e 0.08 (0.02, 0.20) per gli inibitori del TNF. Rispetto agli inibitori del TNF, l'HR (IC 95%) è risultato di 2.20 (0.68, 7.15) per tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno, 1.29 (0.35, 4.80) per tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno e 1.76 (0.58, 5.34) per tutti i gruppi tofacitinib.

Fratture

I tassi di incidenza (eventi per 100 anni-paziente; IC 95%) delle fratture con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno, 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno, per tutti i gruppi tofacitinib (5 mg 2 volte al giorno e 10 mg 2 volte al giorno in combinazione) e con inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 2.79 (2.34, 3.30), 2.87 (2.40, 3.40), 2.83 (2.50, 3.19) e 2.27 (1.87, 2.74). Rispetto agli inibitori del TNF, l'HR (IC 95%) con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno, 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno e per tutti i gruppi tofacitinib è stato rispettivamente pari a 1.23 (0.96, 1.58), 1.26 (0.97, 1.62) e 1.24 (0.99, 1.55).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono disponibili esperienze con il sovradosaggio di tofacitinib. Non c'è un antidoto specifico. Si consiglia un trattamento sintomatico.

Codice ATC

L04AA29

Immunosoppressori selettivi.

Meccanismo d'azione

Tofacitinib è un inibitore selettivo della famiglia delle Janus chinasi (JAK1, JAK2, JAK3 e, in misura minore, TyK2). A livello cellulare, dove la trasmissione del segnale tramite le Janus chinasi dipende dalla dimerizzazione del recettore, tofacitinib inibisce in via preferenziale la trasmissione del segnale mediante gli eterodimeri del recettore di JAK3 e/o di JAK1 con una selettività funzionale contro i recettori dai dimeri di JAK2. L'inibizione di JAK1 e JAK3 da parte di tofacitinib blocca la trasmissione del segnale da parte dei recettori delle citochine che di conseguenza dispongono della cosiddetta «common gamma chain» (recettori per IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21). Tali citochine sono sostanzialmente coinvolte nell'attivazione, nella proliferazione e nella funzionalità dei linfociti e determinano pertanto la modulazione di diversi aspetti della risposta immunitaria. Inoltre, l'inibizione di JAK1 determina un indebolimento della trasmissione del segnale da parte delle citochine infiammatorie come IL-6 e IFN-γ. A concentrazioni elevate, l'inibizione della trasmissione del segnale di JAK2 può portare all'inibizione della trasmissione del segnale dell'eritropoietina.

Farmacodinamica

Artrite reumatoide

Sono emerse diminuzioni dose-dipendenti delle cellule Natural Killer (NK) (CD15/56+) con il massimo raggiunto all'incirca tra le 8 e le 10 settimane dopo l'inizio della terapia. Al completamento del trattamento questi cambiamenti si erano generalmente normalizzati di nuovo entro 2-6 settimane. Il trattamento con tofacitinib è stato accompagnato da un aumento dose-dipendente dei linfociti B. I cambiamenti della conta dei linfociti T circolanti e dei loro sottogruppi (CD3+, CD4+ e CD8+) sono stati minimi.

Dopo trattamento a lungo termine (durata media del trattamento con tofacitinib di circa 5 anni) le conte di CD4+ e CD8+ hanno mostrato una diminuzione media del 28% e del 27% rispetto all'inizio dello studio. Contrariamente alla diminuzione osservata dopo trattamento a breve termine, la conta delle cellule Natural Killer CD16/56+ ha mostrato un aumento medio del 73% rispetto all'inizio dello studio. La conta delle cellule CD19+ B non ha mostrato nessun ulteriore aumento dopo il trattamento a lungo termine con tofacitinib. Tali cambiamenti sono ritornati ai valori basali con un'interruzione temporanea della terapia. I cambiamenti dei livelli di IgG, IgM e IgA sono stati minimi.

Dopo l'inizio del trattamento con tofacitinib, nei pazienti con artrite reumatoide è stata riscontrata una rapida riduzione della proteina C reattiva (PCR) nel siero, che si è mantenuta durante l'intero trattamento e al completamento del trattamento entro 2 settimane non si è completamente normalizzata.

Artrite psoriasica

Nei pazienti con artrite psoriasica attiva sono stati osservati simili cambiamenti delle cellule T, B e della PCR nel siero, tuttavia la reversibilità non è stata esaminata. La conta totale delle immunoglobuline nel siero non è stata determinata nei pazienti con artrite psoriasica.

Esami di laboratorio

Test degli enzimi epatici

Nello studio PASS sopra menzionato la quota percentuale di pazienti nel braccio di trattamento con tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno con almeno un aumento dell'ALT dal basale di >1 volta l'ULN, 3 volte l'ULN e 5 volte l'ULN è risultata di 52.83, 6.01 e 1.68. Nel braccio di trattamento con tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno la quota percentuale è risultata di 54.46, 6.54 e 1.97. Nel braccio di trattamento di tutti i gruppi tofacitinib (5 mg 2 volte al giorno e 10 mg 2 volte al giorno in combinazione) la quota percentuale è risultata di 53.64, 6.27 e 1.82. Nel braccio di trattamento con inibitori del TNF la quota percentuale è risultata di 43.33, 3.77 e 1.12.

La quota percentuale di pazienti nel braccio di trattamento con tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno con almeno un aumento dell'AST dal basale di >1 volta l'ULN, 3 volte l'ULN e 5 volte l'ULN è risultata di 45.84, 3.21 e 0.98. Nel braccio di trattamento con tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno la quota percentuale è risultata di 51.58, 4.57 e 1.62. Nel braccio di trattamento di tutti i gruppi tofacitinib (5 mg 2 volte al giorno e 10 mg 2 volte al giorno in combinazione) la quota percentuale è risultata di 48.70, 3.89 e 1.30. Nel braccio di trattamento con inibitori del TNF la quota percentuale è risultata di 37.18, 2.38 e 0.70.

Lipidi

Nello studio PASS sopra menzionato, dopo 12 mesi, i livelli di colesterolo LDL nel braccio dello studio con tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno sono aumentati in media del 13.80%, nel braccio dello studio con tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno sono aumentati in media del 17.04% e nel braccio con inibitori del TNF sono aumentati in media del 5.50%. Dopo 24 mesi, la quota percentuale media è risultato di 12.71, 18.14 e 3.64.

Dopo 12 mesi, i livelli di colesterolo HDL nel braccio dello studio con tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno sono aumentati in media dell'11.71%, nel braccio dello studio con tofacitinib 10 mg 2 volte al giorno sono aumentati in media del 13.63% e nel braccio con inibitori del TNF sono aumentati in media del 2.82%.

Dopo 24 mesi, la quota percentuale media è risultato di 11.58, 13.54 e 1.42.

Efficacia clinica

Artrite reumatoide

L'efficacia di tofacitinib è stata esaminata in cinque studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco in pazienti di età superiore ai 18 anni con artrite reumatoide attiva diagnosticata in base ai criteri dell'American College of Rheumatology (ACR). Al momento della randomizzazione, i pazienti presentavano almeno 4-6 articolazioni dolenti e 4-6 articolazioni tumefatte. I pazienti con risposta insufficiente ai DMARD hanno ricevuto tofacitinib a una posologia di 5 o 10 mg 2 volte al giorno come monoterapia (studio I, 610 pazienti) oppure in combinazione con i DMARD (studio II, 792 pazienti) o in combinazione con metotrexato (MTX), se in precedenza era stata riscontrata una risposta insufficiente a MTX (studio III, 717 pazienti e studio IV, 797 pazienti), oppure in caso di scarsa efficacia o intolleranza di almeno un preparato biologico inibitore di TNF omologato (studio V, 399 pazienti). In ciascuno di questi studi, ai pazienti trattati con placebo dopo 3 (studio I e V) oppure dopo 6 mesi (studio II, III, IV) è stato assegnato un trattamento attivo in cieco.

Gli endpoint primari in tutti i cinque studi erano il numero di pazienti con risposta ACR20 (nello studio I e V al mese 3 e nello studio II, III e IV al mese 6), le variazioni di HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index) al mese 3 e la percentuale di pazienti che hanno raggiunto un DAS28 (Disease Activity Score 28-4[ESR]) <2.6 (nello studio I e V al mese 3 e nello studio I, III e IV al mese 6).

Risposta clinica

Risposta ACR

In tutti gli studi, nei pazienti trattati con 5 o 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno al mese 3 e al mese 6 sono stati riscontrati dei tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 migliori in misura statisticamente significativa rispetto ai pazienti nei gruppi placebo. Considerati i cinque studi, i tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 per i pazienti trattati con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno sono stati di 42-61%, 27-34% e 8-15%, per i pazienti trattati con 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno di 48-66%, 28-37% e 11-20% e per i pazienti trattati con placebo di 24-27%, 7-13% e 2-6%.

Nello studio IV i tassi di risposta ACR20/50/70 sono stati mantenuti dal mese 12 al mese 24.

Nello studio I, II e V, già entro la seconda settimana, si è verificato un miglioramento del tasso di risposta ACR20 rispetto al gruppo placebo.

Nelle fasi controllate degli studi di 3 mesi (studio I e V) e di 6 mesi (studio II, III e IV), i pazienti trattati con 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno hanno presentato tassi di risposta più elevati rispetto ai pazienti trattati con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno.

Nello studio III i tassi di risposta ACR70 al mese 6 nei gruppi trattati con 5 mg e 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno sono stati significativamente più elevati rispetto all'uso di adalimumab.

L'effetto del trattamento era indipendente dallo stato del fattore reumatoide, dall'età, dal sesso, dall'appartenenza etnica, dal numero di trattamenti precedenti o dallo stato di salute dei pazienti. Il tempo alla comparsa dell'effetto è stato breve (solo 2 settimane negli studi I, II e V) e l'ordine di grandezza della risposta è aumentato con il proseguimento del trattamento. Come per la risposta ACR complessiva dei pazienti trattati con 5 mg o 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno, in tutti gli studi sono stati riscontrati anche miglioramenti dei singoli componenti della risposta ACR (numero delle articolazioni dolenti e tumefatte; valutazione complessiva da parte del medico e del paziente; indice di disabilità, valutazione del dolore e PCR) rispetto al valore a inizio studio e rispetto ai pazienti trattati con placebo più MTX o un altro DMARD.

Risposta DAS28-4(ESR)

Dopo 3 mesi, nei pazienti trattati con 5 mg e 10 mg di tofacitinib si sono verificate diminuzioni significative di DAS28-4(ESR) rispetto all'inizio dello studio: miglioramento medio rispettivamente di 1.8-2.0 e 1.9-2.2 rispetto a 0.7-1.1 nei pazienti che hanno ricevuto un placebo. Nello studio II, III e IV, a percentuale dei pazienti con un punteggio DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) corrispondente a una remissione clinica dopo 6 mesi nei pazienti trattati con 5 mg e 10 mg di tofacitinib, è risultata significativamente maggiore (6-9% e 13-16%) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto un placebo (1-3%). In un'analisi aggregata degli studi di fase 3, gli effetti positivi della dose di 10 mg 2 volte al giorno in rapporto a diversi indici per la valutazione dei segni e dei sintomi sono risultati più pronunciati rispetto alla dose di 5 mg 2 volte al giorno: miglioramento rispetto all'inizio dello studio (tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70), variazione media di DAS28 rispetto all'inizio dello studio e raggiungimento di uno stato di attività della malattia (DAS28-4[ESR]) con valore target <2.6 o ≤3.2. Per gli indici più stringenti, ovvero per la risposta ACR70 e raggiungimento di DAS28-4(ESR) <2.6, la dose di 10 mg ha presentato maggiori vantaggi rispetto a quella di 5 mg.

Funzionalità fisica e risultati relativi alla salute

Rispetto a placebo, nei pazienti che hanno ricevuto tofacitinib, la funzionalità fisica misurata mediante HAQ-DI al mese 3 (studio I, II, III e V) e al mese 6 (studio II e III) rispetto al valore basale è migliorata significativamente. Dopo 3 mesi le variazioni di HAQ-DI (utilizzando il metodo dei minimi quadrati) rispetto al valore basale erano di 0.4-0.55 per 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno, 0.46-0.61 per 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno e 0.15-0.24 per placebo.

Nello studio I e II, già dopo 2 settimane sono stati osservati miglioramenti significativi rispetto a placebo.

I pazienti trattati con tofacitinib hanno mostrato inoltre miglioramenti nella valutazione della qualità di vita relativa alla salute (Short Form Health Survey; SF- 36), della stanchezza (FACIT-F), della qualità del sonno (Medical Outcomes Study Sleep; MOS Sleep) e della produttività lavorativa (Work Limitations Questionnaire; WLQ) rispetto a placebo.

Artrite psoriasica

L'efficacia e la sicurezza di tofacitinib sono state esaminate in 2 studi di fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, in 816 pazienti di età superiore ai 18 anni. Tutti i pazienti presentavano, in base ai criteri per la classificazione dell'artrite psoriasica (CASPAR), un'artrite psoriasica attiva su un periodo di 6 mesi, almeno 3 articolazioni sensibili/dolenti e almeno 3 articolazioni tumefatte e una psoriasi a placche attiva. I pazienti dello studio PsA-I (12 mesi) hanno mostrato una risposta insufficiente ad almeno 1 csDMARD e non erano ancora stati pretrattati con un DMARD biologico inibitore di TNF (TNFi). I pazienti dello studio PsA-II (6 mesi) hanno mostrato invece una risposta insufficiente ad almeno 1 TNFi omologato. I pazienti hanno ricevuto 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno oppure placebo e nello studio PsA-1 40 mg di adalimumab per via sottocutanea 1 volta ogni 2 settimane. tofacitinib è stato somministrato in combinazione con una dose costante di DMARD sintetici convenzionali (csDMARD; i pazienti hanno ricevuto metotrexato [79%], sulfasalazina [13%], leflunomide [7%] o altri csDMARD [1%]). Era consentita la somministrazione di un'ulteriore dose minore costante di corticosteroidi orali (il 21% ha ricevuto una dose di prednisone ≤10 mg al giorno) e/o antireumatici non steroidei (FANS, nel 57% dei pazienti). Dopo 3 mesi i pazienti trattati con placebo di entrambi gli studi sono stati assegnati in cieco a un trattamento predeterminato con tofacitinib a una posologia di 5 mg 2 volte al giorno.

In entrambi gli studi clinici gli endpoint primari erano la risposta ACR20 e la variazione di HAQ-DI al mese 3.

Risposta clinica

Risposta ACR

Al mese 3, i pazienti trattati con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno hanno mostrato nello studio PsA-I un tasso di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 maggiore (p≤0.05) rispetto ai pazienti del gruppo placebo e nello studio PsA-II un maggiore tasso di risposta ACR20 e ACR50. Nello studio PsA-II, il tasso di risposta ACR70 è risultato più elevato anche nei pazienti trattati con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno rispetto al gruppo placebo, anche se la differenza non è stata statisticamente significativa (p>0.05). Nello studio PsA-I/PsA-II i tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 per i pazienti trattati con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno sono stati di 50/50%, 28/30% e 17/17%, per i pazienti trattati con placebo di 33/24%, 10/15% e 5/10% e per i pazienti trattati con 40 mg di adalimumab 1 volta ogni due settimane di 52%, 33% e 19% (solo studio PsA-I).

In entrambi gli studi, nell'arco di 2 settimane sono stati osservati tassi di risposta ACR20 per tofacitinib significativamente superiori rispetto al gruppo placebo e sono stati mantenuti o sono migliorati ancora dopo 3 mesi fino alla fine dei rispettivi studi.

Il tasso di risposta a tofacitinib è risultato indipendente da età, genere, appartenenza etnica, attività della malattia dall'inizio dello studio e sottotipo dell'artrite psoriasica.

Come per la risposta complessiva ACR dei pazienti trattati con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno sono stati riscontrati miglioramenti dei singoli componenti della risposta ACR al mese 3 rispetto al valore a inizio studio, inclusi il numero delle articolazioni sensibili/dolenti e tumefatte, valutazione del paziente del dolore dell'artrite, valutazione complessiva dell'artrite da parte del paziente e del medico, HAQ-D e valutazione della PCR rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo.

Entesite e dattilite

Sono disponibili dati riguardanti l'efficacia di tofacitinib nell'entesite e nella dattilite.

Funzionalità fisica ed eventi relativi alla salute

Al mese 3, i pazienti trattati con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno hanno mostrato un miglioramento maggiore (p≤0.05) rispetto al valore basale della funzionalità fisica misurato mediante HAQ-DI rispetto a placebo in entrambi gli studi. I cambiamenti rispetto al valore basale nei pazienti cui è stato somministrato 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno sono stati mantenuti o sono migliorati fino alla fine dello studio.

Il tasso di risposta HAQ-DI (è stata definita risposta una riduzione rispetto al valore basale ≥0.35) al mese 3 dello studio PsA-I/PsA-II è stato di 53/50%, 31/28% e 53% nei pazienti che hanno ricevuto rispettivamente 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno, placebo e 40 mg di adalimumab 1 volta ogni due settimane (solo studio PsA-I).

Al mese 3 i pazienti cui è stato somministrato tofacitinib hanno mostrato rispetto al gruppo placebo miglioramenti maggiori anche statisticamente significativi a livello nominale rispetto al basale nella valutazione della qualità di vita correlata alla salute (Short Form Health Survey; SF-36 dominio della funzionalità fisica e riepilogo dei componenti fisici) e della stanchezza (Functional Assessment of Chronic Illnes Therapy – Fatigue, FACIT-F) mantenuti fino alla fine dello studio.

Manifestazioni cutanee

I segni di un successo del trattamento in caso di manifestazioni cutanee dell'artrite psoriasica sono stati valutati con PASI 75 (≥75% di miglioramento rispetto al valore basale sulla base del Psoriasis Area and Severity Index) in pazienti con artrite psoriasica attiva che presentavano una BSA (body surface area) complessiva interessata da psoriasi ≥3%. Nello studio PsA-I i tassi di risposta PASI 75 al mese 3 per i pazienti trattati con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno sono risultati più elevati rispetto a placebo. Nello studio PsA-II i tassi di risposta PASI 75 al mese 3 per i pazienti trattati con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno sono risultati più elevati rispetto a placebo (ma non statisticamente significativi). Dopo il mese 3, il successo del trattamento in quest'area si è mantenuto o è migliorato fino alla fine dello studio.

Spondilite anchilosante (malattia di Bechterew)

Per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza di tofacitinib nella SA è stato condotto uno studio di conferma controllato verso placebo (Studio AS-I).

Lo Studio AS-I è stato uno studio terapeutico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo della durata di 48 settimane con 269 pazienti adulti con risposta insufficiente ad almeno 2 FANS (risposta clinica insufficiente o mancata tollerabilità). I pazienti avevano una malattia attiva, definita sulla base del Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) e un punteggio di mal di schiena (quesito 2 BASDAI) ≥4 nonostante una terapia con antireumatici non steroidei (FANS), corticosteroidi o DMARD. Era consentito un trattamento concomitante con dosi stabili di cDMARD, FANS o corticosteroidi (≤10 mg/d). I pazienti sono stati randomizzati e trattati in cieco per 16 settimane con tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno o con placebo. Infine, sono tutti passati a tofacitinib 5 mg 2 volte al giorno per altre 32 settimane. L'endpoint primario era la valutazione della percentuale di pazienti che alla settimana 16 avevano raggiunto una risposta ASAS20.

Circa il 7% e il 21% dei pazienti hanno utilizzato in concomitanza rispettivamente metotrexato o sulfasalazina, dall'inizio dello studio alla settimana 16. Ai pazienti è stato consentito di ricevere una dose bassa stabile di corticosteroidi orali (l'8.6% dei pazienti li ha assunti) e/o FANS (l'81.8% dei pazienti li ha assunti) dal basale alla settimana 48. Il 22% dei pazienti ha avuto una risposta inadeguata a 1 o 2 inibitori del TNF.

Risposta clinica

I pazienti con spondilite anchilosante (SA) attiva con risposta insufficiente o mancata tollerabilità agli antireumatici non steroidei (FANS) e ad almeno un inibitore del TNF (TNFi), trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno, alla settimana 16 avevano raggiunto tassi di risposta ASAS20 e ASAS40 più alti rispetto al gruppo placebo (Tabella 5).

Tabella 5: Risposte ASAS20 e ASAS40 alla settimana 16, Studio AS-I

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza, TNFi-IR = risposta insufficiente all'inibitore del fattore di necrosi tumorale.

Colite ulcerosa

Il programma di sviluppo clinico della fase 3 per tofacitinib per il trattamento della colite ulcerosa includeva 3 studi confermativi (studio UC-I, studio UC-II e studio UC-III) e uno studio di estensione a lungo termine in aperto (studio UC-IV).

Risposta clinica

La sicurezza e l'efficacia di tofacitinib nell'induzione della remissione e nel mantenimento della remissione sono state valutate in 3 studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo: 2 studi di induzione identici (durata 8 settimane; studi UC-I e UC-II) e uno studio di mantenimento (durata 52 settimane; studio UC-III). A questi studi cardine hanno partecipato pazienti adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave (punteggio totale Mayo da 6 a 12, punteggio parziale dell'endoscopia pari ad almeno 2, punteggio parziale dell'emorragia rettale pari ad almeno 1) che hanno mostrato fallimento o intolleranza ad almeno uno dei seguenti trattamenti: corticosteroidi per via orale o endovenosa, azatioprina, 6-MP o antagonista del TNF. L'attività della malattia è stata valutata mediante il punteggio Mayo (da 0 a 12), che è composto da 4 punteggi parziali (da 0 a 3 per ciascun punteggio parziale): frequenza di evacuazione, emorragia rettale, risultato dell'endoscopia e valutazione medica complessiva (in questi studi un punteggio parziale di 2 per l'endoscopia includeva eventuali friabilità).

Ai pazienti era consentito l'uso, durante gli studi, di aminosalicilati e corticosteroidi per via orale (fino a 25 mg al giorno di prednisone equivalente) a posologia stabile. All'inizio dello studio UC-III i corticosteroidi dovevano essere interrotti gradualmente. Negli studi tofacitinib è stato somministrato in monoterapia (ovvero senza somministrazione concomitante di principi attivi biologici e immunosoppressori) contro la colite ulcerosa.

In aggiunta agli studi sopra indicati, la sicurezza e l'efficacia di tofacitinib sono state esaminate anche in uno studio di estensione a lungo termine in aperto (studio UC-IV). A questo studio potevano partecipare tutti i pazienti che concludevano uno degli studi di induzione (studi UC-I o UC-II) senza mostrare risposta clinica e i pazienti che concludevano lo studio di mantenimento (studio UC-III) o che lo interrompevano anticipatamente a causa del fallimento della terapia. Se i pazienti degli studi UC-I e UC-II non mostravano risposta clinica dopo 8 settimane nello studio UC-IV, dovevano interrompere lo studio UC-IV. All'inizio dello studio UC-IV i corticosteroidi dovevano essere interrotti gradualmente.

Studi di induzione (studi UC-I e UC-II)

Negli studi UC-I e UC-II sono stati randomizzati 1'139 pazienti (598 e 541 pazienti) che hanno ricevuto 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno o un placebo (in rapporto 4:1). Negli studi UC-I e UC-II il 51.7%, il 73.2% e il 71.9% dei pazienti aveva mostrato fallimento o non aveva tollerato una terapia precedente con antagonisti del TNF (51.3% nello studio UC-I e 52.1% nello studio UC-II), corticosteroidi (74.9% nello studio UC-I e 71.3% nello studio UC-II) e/o immunosoppressori (74.1% nello studio UC-I e 69.5% nello studio UC-II). All'inizio dello studio il 46.1% dei pazienti ha ricevuto in concomitanza corticosteroidi per via orale per il trattamento della colite ulcerosa (45.5% nello studio UC-I e 46.8% nello studio UC-II). Le caratteristiche cliniche all'inizio dello studio erano complessivamente analoghe nei pazienti dei gruppi tofacitinib e placebo.

L'endpoint primario degli studi UC-I e UC-II era la percentuale di pazienti in remissione alla settimana 8, il principale endpoint secondario era la percentuale di pazienti con un miglioramento del risultato dell'esame endoscopico della mucosa alla settimana 8. La remissione era definita da una remissione clinica (punteggio totale Mayo ≤2 senza punteggio parziale >1) e da un punteggio parziale di 0 per l'emorragia rettale. Un miglioramento del risultato dell'esame endoscopico della mucosa era definito da un punteggio parziale di 0 o 1 per l'endoscopia. Per stabilire la terapia successiva dopo la settimana 8 è stata utilizzata la risposta clinica, definita come una riduzione del punteggio totale Mayo ≥3 punti nonché ≥30% del valore basale. In aggiunta era necessaria una riduzione ≥1 punti del punteggio parziale per un'emorragia rettale o un punteggio parziale assoluto per un'emorragia rettale pari a 0 o 1. I pazienti idonei che dopo 8 settimane hanno mostrato una risposta clinica hanno continuato la terapia di mantenimento (5 mg 2 volte al giorno o 10 mg 2 volte al giorno) nello studio UC-III (cfr. «Proprietà/effetti - Studio di mantenimento (studio UC-III)»).

Nello studio UC-I, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno ha raggiunto rispetto a placebo i seguenti endpoint alla settimana 8: remissione (18.5% rispetto a 8.2%; p=0.0070), miglioramento del risultato dell'esame endoscopico della mucosa (31.3% rispetto a 15.6%; p=0.0005) e risposta clinica (59.9% rispetto a 32.8%; p<0.0001).

Nello studio UC-II, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno ha raggiunto rispetto a placebo i seguenti endpoint alla settimana 8: remissione (16.6% rispetto a 3.6%; p=0.0005), miglioramento del risultato dell'esame endoscopico della mucosa (28.4% rispetto a 11.6%; p=0.0002) e risposta clinica (55.0% rispetto a 28.6%; p<0.0001).

I risultati relativi all'efficacia, basati sui risultati delle endoscopie determinati presso i singoli centri di studio, sono risultati coerenti con i risultati delle endoscopie valutati a livello centrale.

In entrambi gli studi e in entrambi i sottogruppi di pazienti (con o senza precedente fallimento di una terapia con antagonisti del TNF), una percentuale maggiore di pazienti trattati con 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno rispetto a placebo ha ottenuto una remissione alla settimana 8. Nei pazienti che hanno mostrato fallimento a una terapia precedente con antagonisti del TNF, la differenza tra i trattamenti è stata di 9.5% (IC 95%: 4.6, 14.5) nello studio UC-I e di 11.7% (IC 95%: 7.5, 15.9) nello studio UC-II. Nei pazienti che non hanno mostrato fallimento a una terapia precedente con antagonisti del TNF, la differenza tra i trattamenti è stata di 10.7% (IC 95%: -0.2, 21.6) nello studio UC-I e di 14.0% (IC 95%: 4.9, 23.2) nello studio UC-II. I dati aggregati (studio UC-I e UC-II) hanno mostrato già alla settimana 2 una differenza tra i trattamenti significativa tra 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno e placebo, al punteggio parziale Mayo, per l'emorragia rettale e la frequenza di evacuazione.

Studio di mantenimento (studio UC-III)

Allo studio UC-III hanno partecipato complessivamente 593 pazienti che hanno completato la settimana 8 in uno degli studi di induzione e hanno mostrato una risposta clinica; 179 (30.2%) pazienti all'inizio dello studio UC-III erano in remissione. I pazienti sono stati nuovamente randomizzati e hanno ricevuto per 52 settimane 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno,10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno o un placebo (in rapporto 1:1:1). I pazienti che a inizio studio ricevevano corticosteroidi dovevano interromperli gradualmente.

All'inizio dello studio UC-III, 289 (48.7%) pazienti hanno ricevuto corticosteroidi per via orale; rispettivamente 265 (44.7%), 445 (75.0%) e 413 (69.6%) pazienti erano andati incontro a fallimento di una terapia precedente con antagonisti del TNF, corticosteroidi e immunosoppressori o non l'avevano tollerata.

L'endpoint primario dello studio UC-III era la percentuale di pazienti in remissione nella settimana 52. Sono esaminati due principali endpoint secondari: la percentuale di pazienti con un miglioramento del risultato dell'esame endoscopico della mucosa nella settimana 52 e la percentuale di pazienti in remissione duratura senza corticosteroidi sia alla settimana 24 che alla settimana 52 per i pazienti che all'inizio dello studio UC-III si trovavano in remissione.

In base ai risultati degli esami endoscopici valutati a livello centrale, sia nel gruppo dei pazienti trattati con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno che nel gruppo di pazienti trattati con 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno una percentuale significativamente maggiore ha raggiunto gli endpoint alla settimana 52 rispetto a placebo. Le differenze tra i trattamenti nei gruppi trattati rispettivamente con 5 mg di tofacitinib e 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno rispetto a placebo sono state: remissione (23.2% e 29.5%), miglioramento del risultato dell'esame endoscopico della mucosa (24.2% e 32.6%), normalizzazione del risultato dell'esame endoscopico della mucosa (10.6% e 12.7%), raggiungimento della risposta clinica (31.3% e 41.7%), remissione nei pazienti in remissione all'inizio dello studio (36.0% e 46.2%) e remissione duratura senza corticosteroidi sia alla settimana 24 che alla settimana 52 nei pazienti che si trovavano in remissione all'inizio dello studio (30.3% e 42.2%).

In entrambi i sottogruppi di pazienti (con o senza precedente fallimento di una terapia con antagonisti del TNF) una percentuale maggiore di pazienti trattati con 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno o con 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno rispetto a placebo ha raggiunto, alla settimana 52 dello studio UC-III i seguenti endpoint: remissione, miglioramento del risultato dell'esame endoscopico della mucosa oppure remissione duratura senza corticosteroidi sia alla settimana 24 che alla settimana 52 nei pazienti che si trovavano in remissione all'inizio dello studio. Nel sottogruppo di pazienti con precedente fallimento a una terapia con antagonisti del TNF, la differenza tra i trattamenti osservata rispetto a placebo nei pazienti che ricevevano 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno è stata numericamente superiore rispetto ai pazienti che ricevevano 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno, segnatamente da 9.7 a 16.7 punti percentuale per l'endpoint primario e i principali endpoint secondari.

Altri risultati correlati alla salute

Lo stato di salute complessivo è stato valutato mediante la forma breve del questionario sulla salute (SF-36). Negli studi di induzione UC-I e UC-II, i pazienti che hanno ricevuto 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno hanno mostrato rispetto a placebo un miglioramento più marcato del valore iniziale alla scala combinata della salute fisica (PCS) e mentale (MCS) e in tutte le 8 categorie di SF-36. Nello studio di mantenimento UC-III, nei pazienti che hanno ricevuto 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno o 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno il miglioramento del punteggio PCS e MCS e dei punteggi a tutte le 8 categorie di SF- 36 rispetto a placebo è durato più a lungo (in base alle valutazioni alla settimana 24 e alla settimana 52). Lo stato di salute specifico della malattia dei pazienti con colite ulcerosa è stato valutato mediante l'Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). Negli studi di induzione UC-I e UC-II, i pazienti che hanno ricevuto 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno hanno mostrato alla settimana 8 un miglioramento più marcato rispetto a placebo del valore basale del punteggio totale e dei punteggi di tutte le 4 sottocategorie dell'IBDQ. Nello studio di mantenimento UC-III, nei pazienti che hanno ricevuto 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno o 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno il miglioramento del punteggio totale e dei punteggi di tutte le 4 sottocategorie dell'IBDQ si è mantenuto più a lungo rispetto a placebo (in base alle valutazioni alla settimana 24 e alla settimana 52).

Studio di estensione a lungo termine in aperto (studio UC-IV)

Allo studio UC-IV hanno partecipato complessivamente 944 pazienti che hanno ricevuto 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno (pazienti in remissione all'inizio dello studio UC-IV) oppure 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno (tutti gli altri partecipanti allo studio UC-IV).

Tra i partecipanti allo studio UC-IV, 295 avevano ricevuto in uno dei due studi di induzione (UC-I o UC-II) 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno e non avevano mostrato alcuna risposta clinica; questi hanno continuato a ricevere nello studio UC-IV 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno. Dopo altre 8 settimane, in cui sono stati trattati con 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno (dunque, in totale 16 settimane), 154/293 (52.6%) pazienti hanno mostrato una risposta clinica, 42/293 (14.3%) pazienti hanno raggiunto una remissione.

Inoltre, per 58 pazienti che nell'ambito degli studi UC-I o UC-II hanno ricevuto 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno e hanno mostrato una risposta clinica, la dose nello studio UC-III è stata ridotta a 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno. Dopo che, in seguito a ciò, è subentrato il fallimento della terapia, la loro dose nello studio UC-IV è stata aumentata a 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno. Dopo un trattamento di due mesi con 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno nell'ambito dello studio UC-IV, 20/58 (34.5%) pazienti hanno raggiunto una remissione e 24/58 (41.4%) pazienti hanno mostrato una guarigione della mucosa. Al mese 12 dello studio UC-IV, tra questi pazienti è stata riscontrata una remissione in 25/48 (52.1%) e una guarigione della mucosa in 29/48 (60.4%). Inoltre, 65 pazienti che nell'ambito dello studio UC-III avevano ricevuto 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno o 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno, nei quali alla fine di questo studio è stata riscontrata una remissione, hanno partecipato almeno per un anno allo studio UC-IV fino alla chiusura della raccolta dati (8 luglio 2016). Al mese 12 dello studio UC-IV, 48/65 (73.8%) di questi pazienti erano ancora in remissione e continuavano a ricevere 5 mg di tofacitinib 2 volte al giorno.

Il profilo farmacocinetico di tofacitinib è caratterizzato da un rapido assorbimento (le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte tra 0.5 e 1 h), da una rapida eliminazione (emivita: ~3 h) e da un aumento proporzionale alla dose dell'esposizione sistemica. Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte tra le 24 e le 48 h, l'accumulo con la somministrazione 2 volte al giorno è trascurabile.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta è del 74%. L'assunzione concomitante di tofacitinib con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha determinato alcun cambiamento del valore dell'AUC, mentre la C_max è diminuita del 32%. In studi clinici tofacitinib è stato somministrato indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di 87 l. All'incirca il 40% di tofacitinib in circolo è legato alle proteine, in particolare all'albumina. Il principio attivo è distribuito in maniera omogenea tra eritrociti e plasma.

Metabolismo

Il metabolismo di tofacitinib avviene principalmente tramite il CYP3A4, con coinvolgimento minimo del CYP2C19. In uno studio con marcatori radioattivi, >65% della radioattività complessiva presente nel sangue è stata attribuita al principio attivo immodificato. Il rimanente 35% è stato attribuito a 8 metaboliti inattivi, che contribuiscono per <8% alla radioattività complessiva.

Eliminazione

Tofacitinib e i suoi metaboliti vengono escreti per il 70% circa dal fegato e per il 30% dai reni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione lieve e moderata della funzionalità epatica, l'AUC è risultata più elevata rispettivamente del 3% e 65% che nelle persone sane. I pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica non sono stati esaminati.

Disfunzioni renali

Nei pazienti con compromissione lieve, moderata o grave della funzionalità renale, l'AUC è risultata più elevata del 37%, 43% e 123% rispetto alle persone sane. Nei pazienti con patologia renale in stadio terminale, il contributo della dialisi alla clearance totale di tofacitinib è risultato relativamente basso.

Farmacocinetica in pazienti con spondilite anchilosante attiva

L'analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti con spondilite anchilosante attiva ha mostrato che non vi erano differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione a tofacitinib dipendenti da età, peso, sesso ed etnia. Le stime puntuali dei rapporti AUC e C_max per gli effetti delle covariate variavano rispettivamente dal 98% al 112% e dall'89% al 115%, ad eccezione della clearance della creatinina al basale, dove l'AUC era del 24% più alta in un paziente con un valore di 50 ml/min rispetto al paziente di riferimento (126 ml/min).

La variabilità (coefficiente di variazione percentuale) dell'AUC di tofacitinib tra i pazienti con spondilite anchilosante attiva è stimata a circa il 28%.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti non è stata esaminata.

In studi non clinici sono stati osservati effetti sul sistema immunitario e sul sistema ematopoietico, che sono stati attribuiti alle proprietà farmacologiche (inibizione di JAK) di tofacitinib. A dosi clinicamente rilevanti sono stati riscontrati effetti secondari di un'immunosoppressione come ad esempio infezioni batteriche e virali e linfomi. Altri risultati osservati con la somministrazione di dosi notevolmente superiori a quelle usate nell'uomo sono stati effetti sul sistema epatico e gastrointestinale.

Sulla base di una serie di test sulle mutazioni genetiche e sulle aberrazioni cromosomiche in vitro e in vivo, tofacitinib non è mutageno o genotossico.

Il potenziale cancerogeno di tofacitinib è stato esaminato in uno studio di 6 mesi sulla cancerogenicità in topi transgenici di tipo rasH2 e in uno studio di 2 anni sulla cancerogenicità nei ratti. Nei topi tofacitinib non è risultato cancerogeno fino a una dose elevata di 200 mg/kg/d (corrispondente a ~19 volte l'esposizione sistemica dopo la somministrazione di 10 mg 2 volte al giorno nell'uomo, sostanza non slegata). Nei ratti sono comparsi tumori benigni delle cellule di Leydig che, sulla base del loro meccanismo di sviluppo, non vengono tuttavia associati a un rischio di tumori delle cellule di Leydig nell'uomo. Nei ratti di sesso femminile, a dosi ≥30 mg/kg/d (l'AUC della sostanza non legata era ~41 volte superiore all'AUC nell'uomo dopo somministrazione di 10 mg 2 volte al giorno) si sono formati ibernomi maligni (tumori nel tessuto adiposo bruno). L'esatto meccanismo di sviluppo non è chiaro, ma non si escludono un coinvolgimento dell'effetto farmacologico primario di tofacitinib e una stimolazione del sistema nervoso simpatico. Gli angiomi benigni osservati nei ratti (~5.3 volte l'esposizione sistemica dopo somministrazione di 10 mg 2 volte al giorno nell'uomo) erano principalmente linfangiomi, con meccanismo di sviluppo sconosciuto. Non vi è tuttavia evidenza di comparsa di emangiosarcomi.

Timomi benigni sono comparsi solo nei ratti di sesso femminile cui la dose da 100 è stata ridotta a 75 mg/kg/d (l'AUC della sostanza non legata era ~94 volte superiore all'AUC nell'uomo dopo somministrazione di 10 mg 2 volte al giorno). Tali timomi sono considerati effetti secondari di un'immunosoppressione prolungata. Lo stesso vale per i linfomi osservati nelle scimmie. Linfomi sono stati osservati in 3 scimmie adulte su 8 e in 0 scimmie giovani su 14 che hanno ricevuto una dose di tofacitinib di 5 mg/kg 2 volte al giorno. Il No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) per i linfomi è risultato di 1 mg/kg 2 volte al giorno (corrispondente a ~0.55 volte l'esposizione sistemica a una dose di 10 mg 2 volte al giorno nell'uomo, in base all'AUC della sostanza non legata alle proteine). Pertanto, non può essere escluso un rischio di comparsa di linfomi nei pazienti trattati con 5 mg 2 volte al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). La comparsa di iperplasia follicolare linfatica in questa specie non è associata all'iperplasia follicolare linfatica che può rappresentare nell'uomo un precursore dello sviluppo di linfomi, ma viene considerata un'iperplasia reattiva.

Nei ratti e nei conigli tofacitinib è risultato teratogeno e nei ratti di sesso femminile ha avuto effetti sulla fertilità, sulla nascita dei cuccioli e sullo sviluppo peri/postnatale. Nei conigli è comparsa embriotossicità a posologie inferiori a quelle che hanno provocato tossicità materna. Gli intervalli di sicurezza sono risultati pari a 1.5 volte sulla base dell'esposizione sistemica al NOAEL (AUC dell'intera sostanza) nel confronto con l'AUC di pazienti trattati con 10 mg 2 volte al giorno. Tofacitinib nei ratti di sesso maschile non ha avuto effetti sulla fertilità o sulla motilità o sulla concentrazione spermatica.

In studi effettuati su ratti e scimmie giovani, gli effetti indotti da tofacitinib sul sistema immunitario sono risultati simili a quelli osservati negli animali adulti. Questi effetti sono risultati reversibili e coerenti con quelli osservati anche negli animali adulti a esposizioni simili. Negli studi su animali giovani non sono stati osservati risultati correlati a tofacitinib che indicassero una maggiore sensibilità delle popolazioni pediatriche rispetto agli adulti. Non sono stati riscontrati effetti correlati a tofacitinib sul sistema riproduttivo o sullo sviluppo osseo negli animali di sesso maschile o femminile.

Non sono state trovate evidenze di fototossicità di tofacitinib.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nell'imballaggio originale a 15–30°Ce fuori dalla portata dei bambini.

69483 (Swissmedic)

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Settembre 2025