OBODENCE sol inj 60 mg/ml (ec 08/26)

Principi attivi

Denosumab, prodotto da cellule CHO (CHO: Chinese Hamster Ovary) geneticamente modificate.

Sostanze ausiliarie

Istidina, istidina cloridrato monoidrato, sorbitolo (E420; 44 mg/ml), polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili.

Soluzione iniettabile in siringa preriempita.

Soluzione limpida, da incolore a leggermente gialla.

Ogni siringa preriempita contiene 60 mg di denosumab in 1 ml di soluzione (60 mg/ml).

Trattamento dell'osteoporosi in donne in post-menopausa per ridurre il rischio di fratture vertebrali e non vertebrali.

Trattamento per accrescere la densità minerale ossea negli uomini affetti da osteoporosi e ad aumentato rischio di frattura.

Trattamento concomitante nelle donne affette da carcinoma mammario in terapia adiuvante con inibitori dell'aromatasi e negli uomini affetti da carcinoma prostatico in terapia ormonale ablativa, se sussiste un aumentato rischio di frattura.

La dose raccomandata di Obodence è di 60 mg somministrati sotto forma di iniezione sottocutanea singola una volta ogni 6 mesi (coscia, addome o braccio).

I pazienti devono ricevere un'adeguata supplementazione di calcio e vitamina D.

In caso di passaggio da un altro preparato per l'osteoporosi, la prima dose di Obodence deve essere generalmente somministrata non prima della successiva dose programmata della terapia precedente.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Modo di somministrazione

Per uso sottocutaneo.

La somministrazione deve essere eseguita da una persona adeguatamente addestrata nelle tecniche di iniezione.

Le istruzioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento sono riportate nella sezione «Altre indicazioni».

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

Obodence non ha alcuna indicazione per i pazienti pediatrici. A causa del rischio di grave ipercalcemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») così come dei riscontri di possibili effetti indesiderati in studi condotti su animali (cfr. «Dati preclinici»), Obodence non deve essere utilizzato in pazienti di età < 18 anni.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) o in dialisi, i livelli di calcio devono essere sottoposti a rigoroso monitoraggio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di denosumab non sono state studiate nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Pertanto non è possibile fornire indicazioni sulla posologia.

Ipocalcemia.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualunque delle sostanze ausiliarie conformemente alla composizione.

Integrazione di calcio e vitamina D

Garantire un apporto adeguato di calcio e vitamina D a tutti i pazienti.

Ipocalcemia

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati casi di una grave ipocalcemia sintomatica, inclusi casi con esito fatale. La maggior parte dei pazienti interessati aveva un rischio più elevato di sviluppare un'ipocalcemia. Un rischio più elevato di ipocalcemia sussiste, in particolare, in caso di insufficienza renale grave o di insufficienza renale che richiede la dialisi (clearance della creatinina < 30 ml/min), come pure in caso di trattamento concomitante con altri medicamenti che riducono il calcio. Nella maggior parte dei casi ciò è avvenuto nelle prime settimane dopo l'inizio della terapia, ma è possibile anche una manifestazione più tardiva.

L'ipocalcemia deve essere corretta prima dell'inizio della terapia mediante un adeguato apporto di calcio e vitamina D. Prima di ogni utilizzo si raccomanda, pertanto, un monitoraggio dei livelli di calcio.

Il rischio di ipocalcemia e di un contemporaneo innalzamento del paratormone aumenta di pari passo con l'aumentare della gravità di un'insufficienza renale. In tali pazienti o in presenza di altri fattori di rischio per lo sviluppo di ipocalcemia, si raccomanda di monitorare i livelli di calcio prima di ciascuna dose ed entro due settimane dopo la dose iniziale, nonché alla comparsa di sintomi che potrebbero suggerire un'ipocalcemia. Tra questi sintomi vi sono ad es. parestesie, spasmi, crampi muscolari, tetania, convulsioni, prolungamento dell'intervallo QT e alterazioni dello stato mentale. I pazienti devono essere informati sui possibili segni di ipocalcemia e avvisati di informare immediatamente il proprio medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Osteonecrosi delle ossa mascellari

L'osteonecrosi mascellare è stata osservata in pazienti in terapia con denosumab o bisfosfonati. La maggior parte dei casi si è verificata in pazienti oncologici; tuttavia, alcuni casi sono stati riportati anche in pazienti con osteoporosi.

I fattori di rischio noti dell'osteonecrosi mascellare includono diagnosi di cancro con lesioni ossee, determinate terapie concomitanti (ad es. chemioterapia, medicamenti biologici antiangiogenici, corticosteroidi, radioterapia della regione testa-collo), scarsa igiene orale, pregresso trattamento con bisfosfonati, età avanzata, tabagismo, procedure odontoiatriche invasive (ad es. estrazioni dentali, impianti dentali, operazioni a livello del cavo orale) e altre comorbilità (ad es. malattie dentali pre-esistenti, anemia, coagulopatie, infezioni). Il rischio di osteonecrosi mascellare aumenta con la durata dell'esposizione a denosumab.

Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti devono essere valutati per i possibili fattori di rischio di osteonecrosi delle ossa mascellari. Nei pazienti con fattori di rischio preesistenti per l'osteonecrosi mascellare, si raccomanda di effettuare un esame odontoiatrico intraprendendo adeguate misure di profilassi prima dell'inizio del trattamento con Obodence.

A tutti i pazienti deve essere raccomandato di mantenere una buona igiene orale durante il trattamento con Obodence, di sottoporsi periodicamente a visita odontoiatrica e di riferire immediatamente al proprio medico la comparsa di sintomi a livello del cavo orale, come dolore, gonfiore o allentamento dentale.

Durante il trattamento, i pazienti devono evitare, ove possibile, interventi odontoiatrici invasivi. In caso contrario è necessario basarsi sulla valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.

Nei pazienti che durante il trattamento con Obodence sviluppano un'osteonecrosi delle ossa mascellari, un intervento odontoiatrico potrebbe peggiorare la condizione. Il piano terapeutico di ciascun paziente che sviluppa un'osteonecrosi di questo tipo deve essere elaborato in stretta collaborazione tra il medico curante e un odontoiatra o un chirurgo maxillofacciale che abbia esperienza con questo tipo di quadro clinico. Si dovrebbe prendere in considerazione una temporanea interruzione del trattamento fino al miglioramento delle condizioni cliniche e alla riduzione, se possibile, dei fattori di rischio rilevanti.

Fratture atipiche del femore

Con l'uso di denosumab sono stati riportati casi di fratture femorali atipiche. Queste fratture possono verificarsi con traumi minimi o in assenza di traumi pregressi a livello della porzione subtrocanterica e diafisaria del femore e possono essere bilaterali. Questi eventi sono caratterizzati da reperti radiografici specifici. Fratture femorali atipiche sono state osservate anche in pazienti con alcune patologie concomitanti (ad es. carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia) e in caso di utilizzo concomitante di determinati medicamenti (es. bisfosfonati, glucocorticoidi, inibitori della pompa protonica). Questi eventi si sono verificati anche in assenza di terapia antiriassorbitiva. I pazienti devono essere invitati a comunicare al proprio medico l'insorgenza di dolori nuovi o insoliti alla coscia, all'anca o all'inguine. In presenza di tali sintomi, i pazienti devono essere valutati per una frattura femorale incompleta, verificando anche le condizioni del femore controlaterale.

Fratture vertebrali multiple (MVF) dopo sospensione di Obodence

Prima di iniziare il trattamento con Obodence, è bene eseguire una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio alla luce dei rischi presentati in basso. Questa valutazione è necessaria anche nel caso in cui il trattamento con Obodence sia sospeso. Dopo la sospensione del trattamento con Obodence, si deve assicurare al paziente una rigorosa sorveglianza, basata, ad esempio, sulla determinazione della densità minerale ossea (BMD).

Dopo la sospensione di un trattamento con denosumab possono manifestarsi fratture vertebrali multiple (MVF); i pazienti con pregresse fratture vertebrali presentano un rischio più elevato. Queste fatture sono in correlazione con il fatto che dopo la sospensione del trattamento con denosumab si ha una diminuzione della BMD a livelli anche più bassi rispetto a quelli basali. Gli effetti di denosumab sulla BMD e sul rimodellamento osseo dopo l'interruzione del trattamento tendono quindi a diminuire. In alcuni studi clinici, dopo l'interruzione di denosumab, la BMD è ritornata ai livelli pre-trattamento; in alcuni pazienti, la BMD è, tuttavia, scesa perfino al di sotto del livello basale prima del trattamento.

Un volume limitato di dati derivanti da studi clinici suggerisce che la diminuzione della BMD può essere in una certa misura mitigata passando da denosumab a un'altra terapia antiriassorbitiva (ad es. bisfosfonati). In alcuni pazienti, tuttavia, il passaggio a un'altra terapia antiriassorbitiva non è riuscito a prevenire in maniera adeguata la riduzione della BMD conseguente all'interruzione del trattamento con Obodence. Pertanto, nella prescrizione di Obodence, è necessario basarsi sulla valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio del paziente.

Infezioni cutanee

Con l'uso di denosumab si possono sviluppare infezioni cutanee, che (soprattutto in caso di cellulite) possono rendere necessaria l'ospedalizzazione. I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi immediatamente a un medico se notano segni di infiammazione cutanea.

Altre misure precauzionali

Obodence contiene come principio attivo denosumab, che viene utilizzato anche per il trattamento di pazienti con metastasi ossee di tumori solidi. I pazienti trattati con Obodence non devono essere trattati contemporaneamente con altri medicamenti contenenti denosumab.

Rischio di ipercalcemia nei pazienti pediatrici

Negli studi clinici condotti su pazienti pediatrici affetti da osteogenesi imperfetta, è stata segnalata molto frequentemente ipercalcemia durante il trattamento con denosumab. In alcuni casi è stata necessaria l'ospedalizzazione e sono stati osservati casi con l'ulteriore complicazione di un disturbo acuto della funzionalità renale. L'uso di Obodence in pazienti di età < 18 anni non è pertanto raccomandato.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene 44 mg di sorbitolo per ml di soluzione. Occorre prendere in considerazione l'effetto additivo della somministrazione concomitante di medicamenti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e dell'assunzione di sorbitolo (o fruttosio) con l'alimentazione.

In uno studio con una sola dose condotto su 17 donne in età postmenopausale, denosumab non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di midazolam, che è substrato del CYP3A4. Ciò indica che denosumab non dovrebbe alterare la farmacocinetica dei medicamenti metabolizzati dal CYP3A4.

Non sono disponibili dati clinici riguardanti la somministrazione concomitante di denosumab e della terapia ormonale sostitutiva (estrogeni) o di altri medicamenti contro l'osteoporosi come i bisfosfonati.

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati riguardanti la somministrazione di denosumab nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

Denosumab non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Non è noto se denosumab passi nel latte materno. Studi condotti su topi knock-out suggeriscono che l'assenza del ligando di RANK potrebbe compromettere la maturazione della ghiandola mammaria durante la gravidanza e quindi la produzione di latte dopo il parto (cfr. «Dati preclinici»). L'uso di denosumab durante l'allattamento non è raccomandato.

Fertilità

Gli studi condotti sugli animali non hanno dimostrato effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Obodence sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati per sistemi di organi (MedDRA) e secondo la frequenza osservata negli studi clinici di fase II e III in pazienti con osteoporosi e in pazienti sottoposti ad ablazione ormonale per carcinoma della mammella o della prostata e/o nell'ambito della sorveglianza successiva all'immissione sul mercato di denosumab.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥10%) osservati con denosumab sono stati dolore muscoloscheletrico e dolore agli arti, inclusi casi gravi. Sono stati riferiti anche casi rari di osteonecrosi mascellare, fratture femorali atipiche e ipocalcemia sintomatica grave. La maggior parte dei casi di ipocalcemia sintomatica grave si è sviluppata in pazienti ad alto rischio di ipocalcemia, manifestandosi per lo più nelle prime settimane dopo l'inizio del trattamento.

Classificazione della frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1'000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1'000), molto raro (< 1/10'000) e non nota (poiché si fonda prevalentemente su segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza del mercato, non è possibile stimare la frequenza esatta sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni delle vie urinarie, infezioni delle vie respiratorie superiori.

Non comune: diverticolite, cellulite, infezioni dell'orecchio.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità (quali eritema, eruzione cutanea, orticaria, tumefazione del viso e reazioni anafilattiche).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: ipocalcemia, inclusi casi di ipocalcemia sintomatica grave (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Comune: sciatalgia.

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi, fastidio addominale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, eczema, alopecia.

Non comune: eruzioni lichenoidi da medicamento (es. reazioni lichen planus-simili).

Molto raro: vasculite da ipersensibilità.

Non nota: reazione da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore muscoloscheletrico (53,5%), dolore a un arto (11,4%).

Comune: fratture vertebrali multiple dopo la sospensione del trattamento con denosumab (un rischio più elevato è notoriamente presente nei pazienti con pregresse fratture vertebrali) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Raro: osteonecrosi delle ossa mascellari, fratture femorali atipiche.

Non nota: ritorno della BMD ai livelli pretrattamento o anche inferiori dopo interruzione del trattamento con denosumab.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici. Nel corso degli studi clinici, denosumab è stato somministrato in dosi fino a 180 mg ogni 4 settimane (dosi cumulative fino a 1'080 mg nell'arco di 6 mesi) e non sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati.

Non esiste un antidoto specifico. I pazienti devono essere monitorati e, se necessario, devono essere avviate misure di supporto.

Codice ATC

M05BX04

Obodence è un medicamento biosimilare.

Meccanismo d'azione

Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2) che si lega con elevata affinità e specificità al ligando del RANK (RANKL), che è fondamentale per la formazione, la funzionalità e la sopravvivenza degli osteoclasti, riducendo in tal modo il riassorbimento osseo, con conseguente aumento della massa e della forza ossea sia a livello corticale che trabecolare.

Farmacodinamica

Il trattamento con denosumab induce una rapida riduzione del marcatore sierico di riassorbimento osseo, il telopeptide C-terminale del collagene di tipo I (CTX) (riduzione dell'85%) in 3 giorni. La riduzione del CTX si mantiene per l'intero intervallo di somministrazione. Quest'effetto è reversibile dopo la sospensione del trattamento con denosumab. In generale, i marcatori del turnover osseo sono tornati sui livelli pre-trattamento entro 9 mesi dopo l'ultima somministrazione. Alla ripresa del trattamento, la riduzione del CTX indotta da denosumab è risultata simile a quella osservata nei pazienti che hanno assunto denosumab per la prima volta.

Immunogenicità

Negli studi clinici, non sono stati osservati anticorpi neutralizzanti diretti verso denosumab. Sulla base dei risultati di un dosaggio immunologico sensibile, meno dell'1% dei pazienti trattati con denosumab fino a un massimo di 5 anni è risultato positivo per gli anticorpi leganti non neutralizzanti. Non è stato osservato che questi anticorpi abbiano un effetto sulla farmacocinetica, sulla tossicità o sulla risposta clinica.

Efficacia clinica

Trattamento dell'osteoporosi in donne in post-menopausa

L'efficacia e la sicurezza nel trattamento dell'osteoporosi postmenopausale sono state valutate in uno studio multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 3 anni, condotto in donne con valori basali di BMD espressi in T-score compresi tra -2,5 e -4,0 a livello della colonna lombare o dell'anca. Sono state ammesse allo studio complessivamente 7'808 donne di età compresa tra 60 e 91 anni, di cui il 23,6% evidenziava fratture vertebrali prevalenti.

Le donne sono state randomizzate a ricevere per via sottocutanea placebo (n = 3'906) o 60 mg di denosumab (n = 3'902) una volta ogni 6 mesi. Tutte le donne hanno ricevuto una supplementazione giornaliera di calcio (almeno 1'000 mg) e vitamina D (almeno 400 UI). Lo studio aveva come endpoint primario l'incidenza di nuove fratture vertebrali, come endpoint secondari l'incidenza di fratture non vertebrali e di fratture dell'anca, valutata dopo 3 anni.

Denosumab ha ridotto il rischio di nuove fratture vertebrali in 3 anni del 68% nello studio generale e del 65% (riduzione del rischio assoluto del 6,5%, p < 0,0001) nelle pazienti ad alto rischio di frattura (definito come presenza di ≥2 dei 3 seguenti fattori all'inizio dello studio: età > 70 anni, valori di BMD espressi in T-score ≤ -3,0 a livello della colonna lombare, dell'anca (totale) o del collo femorale e fratture vertebrali prevalenti).

In un'analisi annuale post-hoc denosumab ha dimostrato, rispetto al placebo, una riduzione del rischio relativo per nuove fratture vertebrali del 61% nel primo anno (anno 0-1) (riduzione del rischio assoluto dell'1,4%), del 78% nel secondo anno (anno 1-2) (riduzione del rischio assoluto del 2,5%) e del 65% nel terzo anno (anno 2-3) (riduzione del rischio assoluto del 2%) (tutti i casi p < 0,0001).

Denosumab ha ridotto significativamente l'incidenza di nuove fratture non vertebrali (riduzione del rischio relativo del 20%, riduzione del rischio assoluto dell'1,5%, p = 0,0106). Nelle donne con BMD basale del collo femorale ≤ -2,5, denosumab ha ridotto il rischio di fratture non vertebrali (riduzione del rischio relativo del 35%, riduzione del rischio assoluto del 4,1%, p < 0,001, analisi esplorativa).

L'incidenza delle fratture dell'anca a 3 anni è stata dell'1,2% nel gruppo placebo e dello 0,7% nel gruppo trattato con denosumab. Denosumab ha dimostrato una riduzione del 40% del rischio relativo per frattura dell'anca a 3 anni (riduzione del rischio assoluto dello 0,5%) (p < 0,05).

Nelle donne ad alto rischio di frattura (definite come già ricordato: età, BMD e fratture vertebrali prevalenti all'inizio dello studio), durante il trattamento con denosumab è stata osservata una riduzione del rischio relativo per frattura dell'anca del 48% (riduzione del rischio assoluto dell'1,1%, p < 0,05). Nelle donne di età superiore a 75 anni, in cui l'incidenza delle fratture dell'anca fa registrare i valori più alti, un'analisi post-hoc ha rilevato una riduzione del rischio relativo per frattura dell'anca del 62% sotto trattamento con denosumab (riduzione del rischio assoluto dell'1,4%, p < 0,01).

Denosumab è risultato superiore al placebo nella riduzione di tutte le fratture cliniche, delle fratture vertebrali cliniche (sintomatiche), delle fratture non vertebrali (incluse quelle dell'anca), delle fratture non vertebrali tipiche e delle fratture osteoporotiche tipiche.

Con il trattamento con denosumab è stata osservata una riduzione costante dell'incidenza di nuove fratture vertebrali, di fratture non vertebrali e di fratture dell'anca nell'arco di 3 anni, indipendentemente dal rischio basale di frattura a 10 anni.

Effetti sulla densità minerale ossea

Rispetto al trattamento con placebo, denosumab ha indotto un significativo aumento della BMD a 1, 2 e 3 anni in tutti i siti scheletrici esaminati. Dopo 3 anni, denosumab ha aumentato la BMD del 9,2% a livello della colonna lombare, del 6,0% a livello dell'anca (totale), del 4,8% a livello del collo femorale, del 7,9% a livello del trocantere, del 3,5% a livello del terzo distale del radio e del 4,1% a livello dell'intero corpo (tutti p < 0,0001).

Poiché gli effetti di denosumab dopo l'interruzione del trattamento tendono a diminuire, la sospensione del trattamento è associata a una perdita di BMD. Dopo l'interruzione della terapia con denosumab, i marcatori di riassorbimento osseo sono aumentati del 40-60% oltre il valore pre-trattamento, ma nell'arco di 12 mesi sono tornati di nuovo ai livelli basali. Il rischio di perdita di BMD e di fratture vertebrali multiple può quindi essere più elevato nei primi 12 mesi dopo l'interruzione del trattamento con denosumab.

In studi clinici che hanno valutato gli effetti dell'interruzione del trattamento con denosumab, la BMD è tornata approssimativamente ai livelli pre-trattamento ed è rimasta a valori superiori a quelli del gruppo placebo per 18 mesi dall'ultima somministrazione. In alcuni pazienti la BMD è però diminuita al di sotto dei livelli pre-trattamento. Questi dati indicano che il trattamento continuativo con denosumab è necessario per mantenere l'effetto terapeutico del medicamento. La ripresa del trattamento con denosumab ha indotto aumenti della BMD comparabili a quelli osservati nei pazienti con la prima somministrazione di denosumab.

Studio di estensione in aperto per il trattamento dell'osteoporosi postmenopausale

N = 4'550 donne (2'343 denosumab e 2'207 placebo), che non hanno omesso più di una somministrazione del medicamento nel suddetto studio cardine e che hanno completato la visita prevista al mese 36 dello studio, hanno partecipato a uno studio multinazionale, multicentrico, in aperto, a singolo braccio della durata di 7 anni per valutare la sicurezza e l'efficacia a lungo termine di denosumab. Tutte le donne arruolate allo studio di estensione hanno ricevuto denosumab alla dose di 60 mg ogni 6 mesi insieme a supplementazione giornaliera di calcio (almeno 1 g) e vitamina D (almeno 400 UI). Nelle pazienti trattate con denosumab fino a 10 anni, la BMD è aumentata del 21,7% rispetto al basale dello studio cardine a livello della colonna lombare, del 9,2% a livello dell'anca totale, del 9,0% a livello del collo femorale, del 13,0% a livello del trocantere e del 2,8% a livello del terzo distale del radio. L'incidenza di fratture è stata valutata come endpoint di sicurezza: negli anni da 4 a 10 la percentuale di nuove fratture vertebrali e non vertebrali non è aumentata con il tempo. Le percentuali riferite all'anno sono state dell'1,0% e dell'1,3% circa, rispettivamente. Sono stati osservati 13 casi di osteonecrosi delle ossa mascellari e due casi di fratture atipiche del femore.

Trattamento dell'osteoporosi negli uomini

L'efficacia e la sicurezza di denosumab, somministrato una volta ogni 6 mesi per 1 anno, sono state valutate negli uomini con osteoporosi (242 uomini di età compresa tra 31 e 84 anni) e con valori basali di BMD espressi in T-score compresi tra -2,0 e -3,5 a livello della colonna lombare o del collo femorale; o con valori basali di BMD espressi in T-score compresi tra -1,0 e -3,5 a livello della colonna lombare o del collo femorale più un pregressa frattura osteoporotica maggiore. Tutti gli uomini hanno ricevuto una supplementazione giornaliera di calcio (almeno 1'000 mg) e vitamina D (almeno 800 UI). La variabile di efficacia primaria è stata la variazione percentuale della BMD a livello della colonna lombare. L'efficacia sulla prevenzione delle fratture non è stata valutata.

Rispetto al placebo, denosumab ha indotto un significativo aumento della BMD a 12 mesi in tutti i siti scheletrici esaminati: 4,8% a livello della colonna lombare, 2,0% a livello dell'anca (totale), 2,2% a livello del collo femorale, 2,3% a livello del trocantere e 0,9% a livello del terzo distale del radio (tutti p < 0,05). A distanza di 1 anno, denosumab ha aumentato la BMD a livello della colonna lombare nel 94,7% degli uomini rispetto al basale. Aumenti significativi della BMD a livello della colonna lombare, dell'anca (totale), del collo femorale e del trocantere sono stati osservati a 6 mesi (p < 0,0001).

L'efficacia di denosumab non è stata valutata negli uomini con osteoporosi indotta dalla terapia con glucocorticoidi.

Trattamento di pazienti con carcinoma prostatico in terapia di deprivazione androgenica

Nell'ambito di uno studio multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 3 anni, 1'468 uomini di età compresa tra 48 e 97 anni, affetti da carcinoma prostatico non metastatico, confermato istologicamente, sono stati trattati con denosumab o placebo. Gli uomini di età inferiore a 70 anni hanno evidenziato inoltre valori di BMD espressi in T-score < -1,0 a livello della colonna lombare, dell'anca (totale) o del collo femorale o una pregressa frattura osteoporotica. Tutti i soggetti hanno ricevuto una supplementazione giornaliera di calcio (almeno 1'000 mg) e vitamina D (almeno 400 UI). L'endpoint primario dello studio è stato la variazione percentuale della BMD a livello della colonna lombare.

Rispetto al placebo, denosumab ha indotto un significativo aumento della BMD a 3 anni in tutti i siti scheletrici esaminati, con percentuali del 7,9% a livello della colonna lombare, del 5,7% a livello dell'anca (totale), del 4,9% a livello del collo femorale, del 6,9% a livello del trocantere, del 6,9% a livello del terzo distale del radio e del 4,7% a livello dell'intero corpo (tutti p < 0,0001). Incrementi significativi della BMD sono stati osservati a livello della colonna lombare, dell'anca (totale), del collo femorale e del trocantere già 1 mese dopo la prima somministrazione.

Denosumab ha dimostrato una significativa riduzione del rischio relativo di nuove fratture vertebrali dell'85% (riduzione del rischio assoluto dell'1,6%) a 1 anno, del 69% (riduzione del rischio assoluto del 2,2%) a 2 anni e del 62% (riduzione del rischio assoluto del 2,4%) a 3 anni (tutti p < 0,01). Il gruppo trattato con denosumab ha mostrato nei 3 anni una minore incidenza di fratture osteoporotiche in tutti i siti scheletrici misurati rispetto al placebo (placebo 7,2% vs denosumab 5,2%; riduzione del rischio relativo del 28%). Tuttavia, la differenza tra i due gruppi non è risultata statisticamente significativa (p = 0,1048).

Trattamento di pazienti affette da carcinoma mammario in terapia adiuvante con un inibitore dell'aromatasi

Nell'ambito di uno studio multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 2 anni, 252 donne di età compresa tra 35 e 84 anni, affette da carcinoma mammario non metastatico in terapia con inibitori dell'aromatasi, sono state trattate con denosumab o placebo. Le pazienti ammesse allo studio hanno evidenziato valori basali di BMD espressi in T-score compresi tra -1,0 e -2,5 a livello della colonna lombare, dell'anca (totale) o del collo femorale. Tutte le donne hanno ricevuto una supplementazione giornaliera di calcio (almeno 1'000 mg) e vitamina D (almeno 400 UI). L'endpoint primario è stato la variazione percentuale della BMD a livello della colonna lombare.

Rispetto al trattamento con placebo, denosumab ha indotto un significativo aumento della BMD a 2 anni in tutti i siti scheletrici esaminati, pari al 7,6% a livello della colonna lombare, al 4,7% a livello dell'anca (totale), al 3,6% a livello del collo femorale, al 5,9% a livello del trocantere, al 6,1% a livello del terzo distale del radio e al 4,2% a livello dell'intero corpo (tutti p < 0,0001).

Particolari aspetti relativi alla sicurezza: istologia ossea

L'istologia ossea è stata valutata su 62 donne con osteoporosi postmenopausale o con ridotta massa ossea, non sottoposte a precedenti terapie per l'osteoporosi o passate a un trattamento di 1-3 anni con denosumab dopo un precedente trattamento con alendronato. 59 donne hanno partecipato al sottostudio sulle biopsie ossee al mese 24 (n = 41) e/o al mese 84 (n = 22) dello studio di estensione in donne con osteoporosi postmenopausale. L'istologia ossea è stata valutata anche in 17 uomini con osteoporosi dopo 1 anno di trattamento con denosumab. I risultati delle biopsie ossee di tutti gli studi hanno evidenziato ossa di normale architettura e qualità, senza alcuna evidenza di difetti di mineralizzazione, osso non lamellare o fibrosi midollare. I risultati dell'istomorfometria nello studio di estensione in donne con osteoporosi postmenopausale hanno mostrato che gli effetti antiriassorbitivi di denosumab, misurati come frequenza di attivazione e velocità di formazione dell'osso, si sono mantenuti nel tempo.

Assorbimento

Quando denosumab viene somministrato per via sottocutanea, la biodisponibilità è di circa il 62%. Alla dose sottocutanea di 60 mg, la concentrazione sierica massima media (C_max) di denosumab, pari a 6,75 µg/ml (deviazione standard [SD] = 1,89 µg/ml), è stata raggiunta dopo 10 giorni (intervallo 3-21 giorni). L'area media sotto la curva concentrazione-tempo fino a 16 settimane (AUC_0-16 settimane) di denosumab è stata di 316 µg/ml (SD = 101 µg*giorno/ml).

La farmacocinetica è non lineare rispetto alla dose, anche se la AUC aumenta in maniera approssimativamente lineare con dosi superiori a 60 mg.

Distribuzione

Il volume di distribuzione (Vc) di denosumab è stato stimato in 2,66 l/66 kg ed era proporzionale al peso corporeo.

Metabolismo

Il metabolismo segue la consueta via della degradazione delle immunoglobuline.

Eliminazione

L'eliminazione corrisponde a quella delle immunoglobuline endogene. L'emivita di eliminazione è pari a circa 26 giorni (intervallo 6-52 giorni). Il 53% dei pazienti non ha più evidenziato quantità misurabili di denosumab a 6 mesi dopo la somministrazione della dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi specifici sui pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio su 55 pazienti con vario grado di funzionalità renale, inclusi pazienti dializzati, il grado del disturbo della funzionalità renale non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di denosumab.

Pazienti anziani

In un'analisi cinetica di popolazione, l'età (intervallo 28-87 anni) non ha avuto alcun effetto rilevante sui parametri farmacocinetici di denosumab.

Bambini e adolescenti

Al di fuori delle indicazioni approvate, la farmacocinetica di denosumab è stata studiata in pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta di età compresa tra 2 e 17 anni. Tuttavia, i dati degli studi disponibili indicano un rapporto beneficio/rischio negativo a causa di problemi di sicurezza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») in questa popolazione.

Mutagenicità

Non sono stati eseguiti test standard per studiare la potenziale genotossicità di denosumab, in quanto tali test non sono rilevanti per questa molecola. Tuttavia, date le sue caratteristiche, è improbabile che denosumab abbia un potenziale genotossico.

Cancerogenicità

La potenziale cancerogenicità di denosumab non è stata valutata in studi a lungo termine sugli animali.

Tossicità per la riproduzione

In studi preclinici condotti su topi knock-out che non esprimevano RANK o RANKL, è stata osservata una compromissione della formazione dei linfonodi fetali. Nei topi knock-out che non esprimevano RANK o RANKL è stata osservata anche assenza della produzione di latte a causa dell'inibizione della maturazione della ghiandola mammaria (sviluppo delle strutture lobulo-alveolari della ghiandola durante la gravidanza).

In uno studio condotto su scimmie giavanesi trattate durante il periodo corrispondente al primo trimestre di gravidanza con dosi di denosumab pari a un'esposizione in termini di AUC fino a 99 volte più elevata rispetto alla dose utilizzata nell'uomo (60 mg ogni 6 mesi), non sono stati rilevati danni né nella madre, né nel feto. In questo studio non sono stati esaminati i linfonodi fetali.

In un altro studio condotto su scimmie giavanesi trattate durante la gravidanza con dosi di denosumab risultanti in un'esposizione in termini di AUC 119 volte superiore alla dose utilizzata nell'uomo (60 mg ogni 6 mesi) nel periodo intercorrente tra l'accertamento della gravidanza e il parto, sono stati osservati aumento dei feti nati morti e della mortalità postnatale, ridotta densità ossea conseguente a crescita ossea anormale, ridotta ematopoiesi e disallineamento dentale, assenza di linfonodi periferici e ridotta crescita neonatale. Dopo una fase di recupero dalla nascita fino all'età di 6 mesi, le anomalie ossee osservate sono regredite e non vi sono stati effetti indesiderati sull'eruzione dentale. In un animale è stata osservata in diversi tessuti una mineralizzazione da minima a moderata nella fase di recupero. Non vi sono state evidenze di danni alla madre prima del travaglio; durante il travaglio sono stati riportati raramente eventi avversi a carico della madre. Lo sviluppo della ghiandola mammaria materna è stato normale. Meno dell'1% del livello di denosumab nella madre è escreto nel latte e nei cuccioli sono state registrate concentrazione sieriche di denosumab comparabili a quelle della madre.

In topi maschi transgenici esprimenti il ligando del RANK umano (huRANKL) («topi knock-in») e sottoposti a frattura transcorticale, denosumab ha ritardato la degradazione della cartilagine e il rimodellamento del callo osseo rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, la resistenza biomeccanica non è stata influenzata negativamente.

In ratti neonati, l'inibizione del RANKL (bersaglio della terapia con denosumab) con dosi elevate di osteoprotegerina legata a Fc (OPG-Fc) è stata associata a inibizione della crescita ossea e dell'eruzione dentale. In questo modello, queste modificazioni sono state parzialmente reversibili alla sospensione della somministrazione dell'inibitore del RANKL. Primati in età adolescenziale trattati con dosi di denosumab (10 e 50 mg/kg) che hanno portato a esposizioni 27 e 150 volte superiori a quelle utilizzate nella pratica clinica hanno rivelato anomalie delle cartilagini di accrescimento.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Una volta tolto dal frigorifero, Obodence può essere conservato per un unico periodo massimo di 60 giorni a una temperatura massima di 25°C, ma non oltre la data di scadenza originale. Se Obodence non viene consumato entro questo periodo massimo di 60 giorni, può essere riposto in frigorifero per 28 giorni per un uso successivo.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Non agitare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Prima della somministrazione, la soluzione di Obodence deve essere ispezionata. La soluzione non deve essere iniettata se contiene particelle visibili o se appare torbida o scolorita. Non agitare. Per evitare reazioni nel sito di iniezione, lasciare che la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente (fino a 25°C) prima dell'iniezione e iniettare lentamente. Iniettare l'intero contenuto della siringa preriempita. Il medicamento rimasto nella siringa preriempita deve essere gettato via.

Il medicamento non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti correttamente.

69873 (Swissmedic)

Samsung Bioepis CH GmbH, Lucerna.

Gennaio 2026