EKTERLY cpr pell 300 mg (nc 05/26)

Principio attivo

Sebetralstat

Eccipienti

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina; croscarmellosa sodica (equivalente a 2,3 mg di sodio), povidone K30, magnesio stearato.

Film di rivestimento: macrogol copolimero a innesto di poli(vinil alcool), talco; titanio diossido (E171), glicerolo mono-caprilocaprato (tipo 1), alcol polivinilico, ferro ossido giallo (E172), ferro ossido nero (E172) , maltodestrina, guar galattomannano, ipromellosa, trigliceridi a catena media.

Compressa rivestita con film.

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di sebetralstat.

Ekterly è una compressa di colore giallo, di forma ovale, biconvessa, con il logo KalVista «K» impresso su un lato e «300» sull'altro.

Ekterly è indicato per il trattamento degli attacchi acuti di angioedema ereditario (hereditary angioedema, HAE) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni.

Posologia

La dose raccomandata è 300 mg di Ekterly, somministrata al primo riconoscimento di un attacco. Se necessario, è possibile assumere una dose aggiuntiva.

Istruzioni speciali di somministrazione

Pazienti con disturbi epatici

Non è richiesto un adeguamento della dose di Ekterly per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child‑Pugh A o B). L'uso di Ekterly in pazienti con compromissione epatica severa (Child‑Pugh C) non è raccomandato (vedere paragrafo Farmacocinetica).

Pazienti con disturbi renali

Non è richiesto un adeguamento della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo Farmacocinetica).

Pazienti che assumono inibitori forti del CYP3A4

Nei pazienti che assumono un inibitore forte del CYP3A4, è raccomandata una dose singola da 300 mg per il trattamento di un attacco di HAE.

Pazienti che assumono induttori forti o moderati del CYP3A4

Nei pazienti che assumono induttori moderati o forti del CYP3A4, è raccomandata una dose singola da 900 mg (3 compresse da 300 mg) per il trattamento di un attacco di HAE.

Pazienti anziani

Sono disponibili solo dati limitati su un totale di 10 partecipanti di età pari o superiore a 65 anni (2 trattati con sebetralstat 300 mg e 8 trattati con sebetralstat 600 mg). Questi dati suggeriscono che non è necessario un adeguamento della dose in questa popolazione (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di sebetralstat nei bambini sotto i 12 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso orale. Le compresse rivestite con film possono essere assunte a digiuno o a stomaco pieno.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo «Composizione», alla voce «Eccipienti».

Attacchi laringei: dopo il trattamento di attacchi laringei con Ekterly, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, quindi è essenzialmente «senza sodio».

Sebetralstat è un inibitore in vitro di MATE1, MATE2-K e OCT2 e la somministrazione concomitante può aumentare l'esposizione ai substrati di questi trasportatori, come la metformina. I medici devono considerare il monitoraggio dei livelli di lattato nel sangue e della funzionalità renale nei pazienti a più alto rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo Interazioni).

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di sebetralstat

Sebetralstat è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Sono stati condotti studi di interazione clinica per valutare l'effetto di inibitori e induttori forti, moderati e deboli del CYP3A4 sulla farmacocinetica di sebetralstat. I risultati di questi studi sono descritti di seguito e presentati nella Tabella 1, che mostra i rapporti delle medie geometriche (GMR) per i parametri farmacocinetici durante la somministrazione con/senza medicamenti concomitanti, con intervalli di confidenza (IC) del 90%.

Inibitori del CYP3A4

Itraconazolo, un inibitore forte del CYP3A4, ha aumentato la C_max di una dose da 600 mg di sebetralstat del 135% e l'AUC del 420%. Verapamil, un inibitore moderato del CYP3A, ha aumentato la C_max di una dose da 600 mg di sebetralstat del 76% e l'AUC del 102%. La somministrazione concomitante con cimetidina, un inibitore debole del CYP3A4, non ha provocato un aumento della C_max o dell'AUC di una dose da 600 mg di sebetralstat.

Nei pazienti che assumono un inibitore forte del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir), è raccomandata una dose singola da 300 mg per il trattamento di un attacco di HAE. Non è richiesto un adeguamento della dose in caso di assunzione di inibitori deboli o moderati del CYP3A4.

Induttori del CYP3A4

Fenitoina, un induttore forte del CYP3A4, ha ridotto la C_max di una dose da 600 mg di sebetralstat del 66% e l'AUC dell'83%. Efavirenz, un induttore moderato del CYP3A4, ha ridotto la C_max di una dose da 600 mg di sebetralstat del 63% e l'AUC del 79%. La somministrazione concomitante con modafinil, un induttore debole del CYP3A4, ha ridotto la C_max di una dose da 600 mg di sebetralstat dell'11% e l'AUC del 21%.

Nei pazienti che assumono induttori forti o moderati del CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz), si raccomanda di trattare un attacco di HAE con una dose singola da 900 mg (3 compresse da 300 mg). Non è richiesto un adeguamento della dose in caso di assunzione concomitante di induttori deboli del CYP3A4.

Tabella 1. Interazioni tra sebetralstat e altri medicamenti (mediati dal CYP3A4)

Sebetralstat è un substrato in vitro della P-glicoproteina (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP). Sebetralstat non è un substrato in vitro di OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 e MATE1. È un substrato borderline di MATE2-K, ma questo non è considerato clinicamente rilevante.

È stato condotto uno studio clinico di interazione per valutare l'effetto degli inibitori della P-gp e BCRP sulla farmacocinetica di sebetralstat. I risultati di questo studio sono descritti di seguito e presentati nella Tabella 2, che mostra i rapporti delle medie geometriche (GMR) per i parametri farmacocinetici durante la somministrazione con/senza medicamenti concomitanti, con intervalli di confidenza (IC) del 90%.

Inibitori della P-gp

La chinidina, un inibitore della P-gp, ha aumentato la C_max di una dose da 600 mg di sebetralstat del 18% e l'AUC di sebetralstat del 14%. L'esposizione a sebetralstat può essere aumentata con la somministrazione concomitante di inibitori della P-gp, ma non è richiesto un adeguamento della dose.

Inibitori della BCRP

Eltrombopag, un inibitore della BCRP, ha aumentato la C_max di una dose da 600 mg di sebetralstat del 12%, mentre l'AUC di sebetralstat è rimasta invariata. La concentrazione di picco di sebetralstat può essere aumentata con la somministrazione concomitante di inibitori della BCRP, ma non è richiesto un adeguamento della dose.

Tabella 2. Interazioni tra sebetralstat e altri medicamenti (mediati dai trasportatori)

Effetti di sebetralstat sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Non sono stati effettuati studi clinici di DDI per la valutazione dell'effetto di sebetralstat su altri medicamenti. In considerazione dell'uso intermittente di sebetralstat e della rapidità di assorbimento ed eliminazione, il potenziale di Ekterly di essere un precipitante delle DDI mediate dal CYP e dai trasportatori è basso.

Studi in vitro indicano che sebetralstat inibisce i CYP 2C9 e 3A4 (CI₅₀ rispettivamente di 30,1 e 120 µM), inoltre inibisce i trasportatori BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 e MATE2-K (CI₅₀ rispettivamente di 82,3, 86,3, 51,3, 19,2, 5,28, 8,05 e 7,76 µM). Non sono disponibili dati sull'interazione clinica. Si deve tenere in considerazione il potenziale di interazione quando sebetralstat viene somministrato a pazienti che assumono substrati di questi enzimi e trasportatori, in particolare substrati con indice terapeutico ristretto. Se possibile, evitare l'assunzione di substrati di questi medicamenti e trasportatori nello stesso momento della giornata in cui si assume sebetralstat per trattare un attacco di HAE, per ridurre al minimo il potenziale di interazione.

Studi in vitro indicano che sebetralstat inibisce le UGT 1A4 e 1A9 (CI₅₀ rispettivamente di 57,5 e 31,1 µM). Non è stata osservata alcuna inibizione di UGT1A6, UGT2B7, UGT1A1 e UGT1A3 (CI₅₀ rispettivamente di >100 µM, >100 µM, 87,9 µM e 90,1 µM) da parte di sebetralstat, se non solo in forma debole. Non sono disponibili dati sull'interazione clinica. Sebetralstat non è un inibitore in vitro di CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C19 e 2D6, né dei trasportatori P-gp o OAT1. Non è stata osservata alcuna inibizione dipendente dal tempo degli enzimi CYP. È stata osservata induzione in vitro di CYP3A4 a concentrazioni di ≥10 µM; non è stata osservata alcuna induzione in vitro di CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9 e 2C19 a 100 µM, se non solo in forma minima. Dato l'uso intermittente di sebetralstat, l'induzione in vitro di CYP3A4 non è considerata clinicamente rilevante.

Gravidanza

Non sono disponibili dati relativi all'uso di Ekterly in donne in gravidanza. Studi su ratti gravidi indicano che la somministrazione quotidiana di sebetralstat è stata associata a tossicità embriofetale a esposizioni superiori a quelle cliniche. Uno studio sui conigli ha prodotto risultati dubbi (vedere «Dati preclinici»).

A titolo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Ekterly durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi efficaci e clinicamente appropriati.

Allattamento

Non è noto se sebetralstat/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di sebetralstat/metaboliti nel latte (vedere «Dati preclinici»).

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con Ekterly tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento con latte materno per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di Ekterly sulla fertilità umana. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Ekterly non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

Ekterly è stato somministrato in totale a 411 soggetti sani e 239 pazienti con angioedema ereditario. Nelle sperimentazioni cliniche registrative, 1945 attacchi di HAE sono stati trattati con Ekterly.

La reazione avversa più comune nei pazienti affetti da HAE trattati con Ekterly è la cefalea (segnalata dal 9,2% dei pazienti). Gli eventi di cefalea segnalati sono stati in genere di severità da lieve a moderata, non gravi e si sono risolti senza ulteriori interventi.

Tabella delle reazioni avverse

La frequenza di tutte le reazioni avverse elencate nella tabella riportata sotto è definita usando la convenzione seguente:

molto comune (≥1/10)

comune (da ≥1/100 a <1/10)

non comune (da ≥1/1'000 a <1/100)

rara (da ≥1/10'000 a <1/1'000)

molto rara (<1/10'000).

Tabella 3. Riassunto delle reazioni avverse per classificazione per sistemi e organi e per frequenza

È molto importante segnalare eventuali reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del farmaco. In questo modo, infatti, è possibile continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio che offre il farmaco. Gli operatori sanitari sono tenuti a segnalare eventuali reazioni avverse sospette tramite il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Per ottenere informazioni al riguardo visitare www.swissmedic.ch.

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio nelle sperimentazioni cliniche.

Codice ATC

B06AC08

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti ematologici, medicamenti usati nell'angioedema ereditario.

Meccanismo d'azione

Sebetralstat è un inibitore reversibile e competitivo della callicreina plasmatica. La callicreina plasmatica è una serina proteasi che scinde il chininogeno ad alto peso molecolare (HK) rilasciando bradichinina (BK), che aumenta la permeabilità vascolare tramite l'attivazione dei recettori BK, causando edema. Sebetralstat inibisce la scissione da HK a BK, prevenendo l'attivazione dei recettori BK e arrestando la progressione degli attacchi di HAE. Sebetralstat inibisce anche l'attivazione del meccanismo di retroazione positiva del sistema callicreina-chinina da parte della callicreina plasmatica, riducendo così la produzione di fattore XIIa e di ulteriore callicreina plasmatica.

Farmacodinamica

L'inibizione concentrazione‑dipendente della callicreina plasmatica, misurata come riduzione rispetto al basale della specifica attività enzimatica, si è dimostrata rapida, con una soppressione quasi completa della callicreina plasmatica già 15 minuti dopo la somministrazione in pazienti con HAE.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio tQT, l'aumento medio più marcato dell'intervallo QTc è stato di 10,4 ms (intervallo di confidenza superiore al 90% = 15,3 ms) dopo la somministrazione di 3000 mg di Ekterly (5 volte la dose massima raccomandata) in soggetti sani. L'aumento dell'intervallo QTc era concentrazione‑dipendente.

Efficacia clinica

L'efficacia di Ekterly per il trattamento degli attacchi acuti in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni affetti da angioedema ereditario (HAE) è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo usando un disegno crossover a tre vie (KONFIDENT).

Dei 136 pazienti randomizzati nello studio, 110 hanno trattato almeno un attacco acuto, per un totale cumulativo di 264 attacchi (87 con 300 mg di Ekterly, 93 con 600 mg di Ekterly e 84 con placebo). Gli attacchi variavano in termini di severità, da lievi a molto gravi, e si sono verificati in tutte le sedi anatomiche.

Dopo il trattamento di ciascun attacco, se necessario era possibile assumere una dose aggiuntiva. L'endpoint primario di efficacia era il tempo all'inizio del sollievo dai sintomi, valutato mediante la scala dell'impressione globale di cambiamento espressa dal paziente (Patient Reported Global Impression of Change, PGI-C). La PGI‑C prevedeva che i pazienti valutassero i sintomi degli attacchi in base a una scala di sette punti (da «molto peggio» a «molto meglio»). Per raggiungere l'endpoint primario, un paziente doveva riferire una risposta positiva e sostenuta sulla scala PGI-C entro 12 ore.

È stato osservato un tempo all'inizio del sollievo dai sintomi più rapido in misura statisticamente significativa per Ekterly 300 mg (p < 0,0001 con correzione di Bonferroni) rispetto al placebo (Tabella 4, Figura 1).

Figura 1. Sperimentazione KONFIDENT – Curva di Kaplan-Meier per il tempo all'inizio del sollievo dai sintomi entro 12 ore dalla somministrazione

Tabella 4. Sperimentazione KONFIDENT - Tempo all'inizio del sollievo dai sintomi entro 12 ore dalla somministrazione

NV = non valutabile a 12 ore

Il primo endpoint secondario chiave era il tempo alla riduzione della severità sulla scala dell'impressione globale della severità espressa dal paziente (Patient Global Impression of Severity, PGI-S). È stato osservato un tempo alla riduzione della severità più rapido in misura statisticamente significativa per Ekterly 300 mg (p = 0,0036 con correzione) rispetto al placebo (Figura 2).

Figura 2. Sperimentazione KONFIDENT – Curva di Kaplan-Meier per il tempo alla riduzione della severità entro 12 ore dalla somministrazione

Il secondo endpoint secondario chiave era il tempo alla risoluzione completa dell'attacco, definito come «nessuna» sulla scala PGI-S. È stato osservato un tempo alla risoluzione completa dell'attacco più rapido in misura statisticamente significativa per Ekterly 300 mg (p = 0,0022 con correzione) rispetto al placebo (Figura 3).

Figura 3. Sperimentazione KONFIDENT – Curva di Kaplan-Meier per il tempo alla risoluzione completa dell'attacco entro 24 ore dalla somministrazione

Il trattamento con Ekterly ha ridotto l'ansia cumulativa nelle 12 ore successive alla somministrazione, rispetto al placebo.

La valutazione dei risultati degli endpoint di efficacia primari e secondari chiave nella sperimentazione KONFIDENT in tutti i sottogruppi, inclusi sesso, etnia, età, severità degli attacchi al basale, sede degli attacchi al basale, tempo dall'insorgenza del primo attacco al trattamento, uso di trattamento profilattico a lungo termine e regione geografica, era coerente con i risultati osservati nella popolazione complessiva.

Nella sperimentazione in aperto KONFIDENT‑S, i pazienti hanno trattato attacchi multipli con Ekterly per un massimo di 2 anni. In totale, 134 pazienti (inclusi 23 adolescenti) hanno trattato 1 706 attacchi. Il numero mediano di attacchi trattati era 8 e l'intervallo era compreso tra 1 e 61 attacchi. Il tempo mediano dall'insorgenza dell'attacco al trattamento è stato di 10 minuti. Per i pazienti adolescenti, il tempo mediano dall'insorgenza dell'attacco al trattamento è stato di 4 minuti. I risultati di efficacia erano coerenti con i risultati della sperimentazione KONFIDENT (Tabella 4). L'efficacia è stata mantenuta con i trattamenti ripetuti.

Quattro attacchi di HAE laringei sono stati trattati nella sperimentazione KONFIDENT (2 con 300 mg, 2 con 600 mg). Nella sperimentazione in aperto KONFIDENT‑S, 32 attacchi laringei sono stati trattati con 600 mg. In termini di tempo all'insorgenza del sollievo dai sintomi, i risultati sono stati simili a quelli osservati in pazienti con attacchi non laringei. Non sono stati segnalati eventi di difficoltà di deglutizione per le compresse di Ekterly.

Popolazione pediatrica

La sperimentazione KONFIDENT ha incluso 13 pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni. La sicurezza e l'efficacia nei pazienti adolescenti sono state coerenti con quelle osservate negli adulti.

La sicurezza e l'efficacia di Ekterly nei pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite.

Assorbimento

Dopo la somministrazione di una dose da 300 mg a digiuno, sono state raggiunte concentrazioni plasmatiche di picco di sebetralstat dopo circa 1 ora.

Effetto del cibo

Non è stata osservata alcuna differenza nell'AUC di sebetralstat dopo l'assunzione di una dose da 600 mg di sebetralstat con un pasto ad alto contenuto di grassi, tuttavia si sono verificati una riduzione del 29% della Cmax e un ritardo di 2 ore del valore Tmax mediano.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche nell'essere umano è di circa il 77%. Dopo una dose da 600 mg di sebetralstat radiomarcato, il rapporto sangue‑plasma della radioattività era circa 0,65. La media geometrica del volume di distribuzione apparente (Vz/F) era 208 L dopo una dose da 300 mg.

Metabolismo

Sebetralstat è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo una dose da 600 mg di sebetralstat radiomarcato, sebetralstat rappresentava il 64,1% dell'AUC_0-24 della radioattività nel plasma totale, con 11 metaboliti, ciascuno dei quali costituiva tra lo 0,39% e il 7,1% dell'AUC_0-24 della radioattività totale. Il metabolita prevalente nel plasma non è farmacologicamente attivo.

Eliminazione

Dopo una dose da 300 mg, la media geometrica dell'emivita di eliminazione di sebetralstat era 3,7 ore. La media geometrica della clearance apparente (CL/F) era 38,5 L/h.

Escrezione

Dopo una dose da 600 mg di sebetralstat radiomarcato somministrata a soggetti maschi sani, circa il 32% della radioattività è stato escreto nelle urine e il 63% nelle feci. Circa l'8,7% e il 12,5% della dose sono stati recuperati rispettivamente nelle urine e nelle feci come sebetralstat immodificato. Sebetralstat viene eliminato principalmente per metabolismo epatico nelle feci.

Linearità/non linearità

In un intervallo di dose compreso tra 5 mg e 600 mg, la Cmax di sebetralstat è risultata proporzionale alla dose; l'AUC era più che proporzionale alla dose, probabilmente a causa della comparsa di una fase di eliminazione terminale prolungata a dosi più elevate.

Cinetica in gruppi specifici di pazienti

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, non è stata riscontrata alcuna influenza di sesso, età (da 12 a 68 anni), peso (da 44,0 kg a 135 kg) o etnia sulla clearance o sul volume di distribuzione di sebetralstat.

Pazienti con disturbi epatici

La farmacocinetica di 600 mg di sebetralstat è stata studiata in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (Child‑Pugh Classe A o B). Nei pazienti con compromissione epatica lieve, la C_max risultava aumentata del 7% e l'AUC del 16%, rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la C_max risultava aumentata del 63% e l'AUC del 100%.

La farmacocinetica di sebetralstat non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica grave.

Pazienti con disturbi renali

La farmacocinetica di sebetralstat non è stata studiata nei pazienti con compromissione renale. Poiché sebetralstat non viene eliminato principalmente dai reni e non viene usato come terapia a lungo termine, non sono previsti effetti clinicamente rilevanti della funzionalità renale compromessa sulla farmacocinetica di sebetralstat.

Persone anziane

Sono disponibili solo dati limitati su un totale di 10 partecipanti di età pari o superiore a 65 anni (2 trattati con sebetralstat 300 mg e 8 trattati con sebetralstat 600 mg). Questi dati suggeriscono che non è necessario un adeguamento della dose in questa popolazione.

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'essere umano sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Il potenziale cancerogeno di sebetralstat è stato valutato in uno studio di 26 settimane nei topi transgenici rasH2 e in uno studio di 104 settimane nei ratti. Non è stato riscontrato un aumento dell'incidenza di tumori maligni e non vi è stata alcuna prova di un effetto cancerogeno a qualsiasi livello di dose in nessuna delle due specie. L'esposizione alle dosi massime (in relazione all'AUC del sebetralstat plasmatico non legato) nei topi maschi e femmine è stata rispettivamente 0,2 e 0,4 volte superiore all'esposizione negli esseri umani alla dose massima raccomandata nell'essere umano (MRHD) e 5,7 volte superiore nei ratti.

Uno studio sullo sviluppo embriofetale condotto su ratti gravidi a cui è stato somministrato sebetralstat quotidianamente a esposizioni (su base dell'AUC plasmatica non legata) pari a 3 volte la MRHD non ha rivelato alcuna prova di danno al feto in via di sviluppo. A un'esposizione più elevata (sulla base dell'AUC plasmatica non legata) pari a 12 volte la MRHD, si è verificata letalità embriofetale e una bassa incidenza di malformazioni (palatoschisi e difetti del setto ventricolare). Non sono stati osservati effetti in uno studio sullo sviluppo pre e post natale nei ratti, in cui l'esposizione in femmine di ratto gravide (sulla base dell'AUC plasmatica non legata) è stata almeno 3 volte superiore alla MRHD.

È stato condotto uno studio sullo sviluppo embriofetale con somministrazione quotidiana su coniglie gravide sottoposte a esposizioni (sulla base dell'AUC plasmatica non legata) fino a 6,8 volte la MRHD. È stata osservata una bassa incidenza di malformazioni maggiori in tutti i gruppi di dosaggio di sebetralstat. Tuttavia, non è stata osservata alcuna relazione dose-risposta e tutte le malformazioni rientravano nei dati di controllo storici. Pertanto, l'associazione con sebetralstat è dubbia e la rilevanza clinica incerta. Il coniglio non è una specie farmacologicamente rilevante.

Sebetralstat non ha avuto effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità nei ratti maschi e femmine a esposizioni (sulla base dell'AUC plasmatica non legata) pari a 7,7 volte la MRHD.

La somministrazione di una dose singola di sebetralstat radiomarcato a femmine di ratto in allattamento ha determinato concentrazioni simili di radioattività totale nel latte e nel plasma, con concentrazione massima osservata a 1 ora post‑dose. A 24 ore post‑dose, i livelli di radioattività sia nel latte che nel plasma erano prossimi a quelli di fondo.

Incompatibilità

Non pertinente.

Periodo di validità

Usare questo medicamento solo entro la data riportata sulla confezione dopo la dicitura «EXP».

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Istruzioni per la manipolazione

I medicamenti non usati e i rifiuti derivati da tali medicamenti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

69540 (Swissmedic)

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Baarerstrasse 135

6300, Zug

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Luglio 2025