KINPEYGO caps ret 4 mg (ec 02/26)

Principi attivi

Budesonide

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula

Zucchero sfere, ipromellosa, Macrogol 400, acido citrico monoidrato, etilcellulosa, trigliceridi a media catena, acido oleico.

Involucro della capsula

Ipromellosa, Macrogol 400, biossido di titanio (E 171), poli(acido metacrilico-co-metilmetacrilato), talco, dibutil decandioato

Inchiostro da stampa

Gommalacca, ossido di ferro nero (E 172).

1 capsula contiene 230 mg di saccarosio.

1 capsula rigida a rilascio modificato contiene 4 mg di budesonide.

Kinpeygo è indicato per il trattamento di adulti con nefropatia primaria da immunoglobulina A (IgAN) con eliminazione di proteine nelle urine ≥1,0 g/giorno (o un rapporto proteine/creatinina nelle urine ≥0,8 g/grammo).

La dose raccomandata è di 16 mg una volta al giorno, al mattino, almeno un'ora prima di un pasto, per un periodo iniziale di 9 mesi. Se si deve interrompere il trattamento, la dose deve essere ridotta a 8 mg una volta al giorno per 2 settimane di terapia; la dose può essere ridotta a 4 mg una volta al giorno per ulteriori 2 settimane, a discrezione del medico curante. A discrezione del medico curante, si può prendere in considerazione un nuovo trattamento.

Se il paziente dimentica di prendere Kinpeygo, dovrà assumere il medicamento il giorno successivo, al mattino, come di consueto. Il paziente non deve raddoppiare la dose giornaliera per compensare una dose dimenticata.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia delle capsule di Kinpeygo in pazienti con disturbi della funzionalità epatica non sono state studiate (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Kinpeygo è controindicato in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh). (Vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non si prevede un'alterazione della farmacocinetica di budesonide nei pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Le esperienze con l'uso di Kinpeygo negli anziani sono limitate. Tuttavia, in base ai dati clinici disponibili, si prevede che l'efficacia e la sicurezza di Kinpeygo siano simili a quelle riscontrate in altre fasce d'età studiate.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia delle capsule di Kinpeygo in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state finora dimostrate. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Kinpeygo va assunto oralmente. Le capsule rigide a rilascio modificato devono essere inghiottite con acqua al mattino, almeno 1 ora prima di un pasto, senza masticare (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). Le capsule non devono essere aperte, frantumate o masticate, in quanto ciò potrebbe alterarne il profilo di rilascio.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi dei componenti di Kinpeygo.

Pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh).

Ipercorticismo e soppressione dell'asse HPA

Durante l'uso cronico di glucocorticoidi possono verificarsi effetti sistemici quali ipercorticismo e soppressione dell'asse HPA. I glucocorticoidi possono ridurre la risposta allo stress dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). Nel caso in cui i pazienti siano sottoposti a intervento chirurgico o ad altre situazioni di stress, si raccomanda l'integrazione con un glucocorticoide sistemico.

Poiché Kinpeygo contiene un glucocorticoide, seguire le avvertenze generali relative ai glucocorticoidi riportate di seguito.

I pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati (classe B di Child-Pugh) devono essere monitorati per rilevare un eventuale aumento dei segni e/o sintomi di ipercorticismo.

Sintomi della sospensione di steroidi in pazienti passati da corticosteroidi sistemici alla budesonide.

I pazienti che passano da un trattamento con glucocorticoidi a elevata disponibilità sistemica a glucocorticoidi con disponibilità sistemica inferiore, come p. es. la budesonide, devono essere monitorati poiché potrebbero sviluppare sintomi riconducibili alla sospensione della terapia steroidea, tra cui sintomi di soppressione acuta dell'asse HPA o ipertensione endocranica benigna. In questi pazienti può essere necessario il monitoraggio della funzione adrenocorticale e la dose del trattamento a base di glucocorticoidi con elevati effetti sistemici deve essere ridotta con cautela.

La sostituzione dei glucocorticoidi sistemici con budesonide può far emergere allergie (ad es. rinite ed eczema) controllate in precedenza dal medicamento sistemico.

Disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati o severi (classe B o C di Child-Pugh) potrebbero essere a maggior rischio di ipercorticismo e soppressione dell'asse HPA a causa di una maggiore esposizione sistemica alla budesonide per via orale.

Infezioni

I pazienti che assumono immunosoppressori sono più soggetti a infezioni delle persone sane. La varicella e il morbillo, per esempio, possono avere un decorso più grave o anche fatale in pazienti sensibili o in pazienti che assumono dosi immunosoppressive di glucocorticoidi. Nei pazienti che non abbiano già avuto queste malattie, occorre prestare particolare attenzione a evitare l'esposizione.

Non è noto in che modo la dose, la via e la durata della somministrazione di glucocorticoidi incidano sul rischio di sviluppare un'infezione disseminata. Inoltre, non è noto in che misura la malattia di base e/o il precedente trattamento con glucocorticoidi favoriscano tale rischio. In caso di esposizione alla varicella, può essere indicata la terapia con immunoglobuline anti varicella zoster (VZIG) o immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) combinate, a seconda dei casi. In caso di esposizione al morbillo, può essere indicata la profilassi con immunoglobuline (IG) combinate per via intramuscolare. (Vedere i riassunti delle caratteristiche del prodotto di VZIG e IG). Se il paziente contrae la varicella, si può valutare un trattamento con medicamenti antivirali.

I glucocorticoidi, se necessari, devono essere usati con cautela in pazienti con tubercolosi attiva o quiescente, infezioni fungine, batteriche, sistemiche virali o parassitarie o da herpes simplex oculare non trattate.

In linea di principio, le vaccinazioni sono possibili. In caso di vaccinazioni bisogna tuttavia considerare che la reazione immunitaria, e quindi il successo della vaccinazione, può essere compromessa.

Cautela in presenza di patologie particolari

Occorre monitorare i pazienti con infezioni, ipertensione, diabete mellito, osteoporosi, ulcera peptica, glaucoma o cataratta, o con un'anamnesi familiare di diabete o glaucoma, o con qualsiasi altra malattia in cui l'uso di glucocorticoidi può essere associato a un rischio aumentato di effetti collaterali.

Disturbi visivi

Con l'uso sistemico e locale di corticosteroidi possono insorgere disturbi visivi. Se un paziente presenta sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, andrebbe riferito a un oculista per valutare le possibili cause del disturbo, che possono comprendere, tra l'altro, cataratta, glaucoma o malattie rare, come per esempio la corioretinopatia sierosa centrale (ZSCR), che sono state riferite in relazione all'uso di corticosteroidi sistemici o locali.

Trattamento concomitante con inibitori potenti del CYP3A4

È da attendersi che il trattamento concomitante a base di inibitori potenti del CYP3A4, come ketoconazolo e medicinali contenenti cobicistat, aumenti il rischio di effetti indesiderati sistemici attribuibili alla budesonide. La combinazione deve essere evitata, a meno che i benefici non superino il rischio aumentato di effetti collaterali sistemici dovuti al glucocorticoide. In caso contrario, il periodo che intercorre fra un trattamento e l'altro deve essere quanto più lungo possibile; inoltre si potrebbe prendere in considerazione una riduzione della dose di budesonide a 8 mg al giorno (vedere paragrafo «Interazioni»).

Dopo un abbondante consumo di succo di pompelmo (che inibisce l'attività del CYP3A4 prevalentemente nella mucosa intestinale), l'esposizione sistemica alla budesonide dopo somministrazione orale è aumentata di circa due volte. Come con altri medicamenti che vengono metabolizzati principalmente mediante il CYP3A4, il consumo regolare di pompelmo o di succo di pompelmo deve essere evitato in concomitanza con la somministrazione di Kinpeygo (altri succhi, come succo d'arancia o succo di mela, non inibiscono il CYP3A4). Vedere anche il paragrafo «Interazioni».

Test di stimolazione con ACTH

Poiché la funzione surrenalica può essere soppressa, un test di stimolazione con ACTH per la diagnosi d'insufficienza ipofisaria potrebbe dare risultati falsati (valori bassi).

Saccarosio

I pazienti affetti da rara intolleranza ereditaria al fruttosio/galattosio, di malassorbimento del glucosio-galattosio o di deficit di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicamento.

Il trattamento con budesonide può abbassare il livello sierico del potassio. Occorre tenere conto di tale riduzione quando Kinpeygo è somministrato in concomitanza con un medicamento i cui effetti farmacologici possono essere potenziati da livelli bassi di potassio sierico, come p. es. i glucosidi cardiaci, o quando è somministrato in concomitanza con diuretici che abbassano il potassio sierico.

Influsso di Kinpeygo su altri medicamenti

Data la bassa affinità di Kinpeygo per CYP3A4 e P-gp, nonché la formulazione, le caratteristiche farmacocinetiche e la bassa esposizione sistemica, è improbabile che Kinpeygo incida sull'esposizione sistemica di altri medicinali.

Effetto di altri medicamenti su Kinpeygo

Medicamenti/sostanze che inibiscono il CYP3A4

La budesonide viene metabolizzata tramite il CYP3A4. Potenti inibitori del CYP3A4 possono aumentare il livello plasmatico di budesonide. La somministrazione concomitante dell'inibitore potente del CYP3A4 ketoconazolo o il consumo di succo di pompelmo ha determinato un aumento di 6,5 e 2 volte, rispettivamente, della biodisponibilità di budesonide in confronto alla budesonide assunta da sola.

Pertanto, è possibile che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti con inibitori potenti del CYP3A, quali ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, indinavir, saquinavir, eritromicina, ciclosporina e succo di pompelmo, e tali interazioni possono aumentare le concentrazioni sistemiche di budesonide (vedere paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Medicamenti/sostanze che inducono il CYP3A4

Il trattamento concomitante con induttori del CYP3A4 come la carbamazepina può ridurre l'esposizione sistemica della budesonide.

Contraccettivi orali

I contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo, anch'essi metabolizzati dal CYP3A4, non influiscono sulla farmacocinetica della budesonide.

Inibitori della pompa protonica

La farmacocinetica della budesonide in combinazione con inibitori della pompa protonica (PPI) non è stata studiata. In uno studio di valutazione del pH intragastrico e intraduodenale in volontari sani, dopo dosi ripetute del PPI omeprazolo somministrato una volta al giorno alla dose di 40 mg, il pH intragastrico e intraduodenale non ha superato il valore necessario alla dissoluzione di Kinpeygo. Oltre il duodeno, è improbabile che PPI come l'omeprazolo influenzino il pH.

Gravidanza

L'uso in gravidanza dovrebbe essere evitato, a meno che vi siano motivi che rendano obbligatorio il trattamento con Kinpeygo. I dati sugli esiti della gravidanza dopo la somministrazione orale di budesonide negli esseri umani sono limitati. Sebbene i dati sull'uso di budesonide per via inalatoria in un gran numero di gravidanze esposte non indichino alcun effetto avverso, la concentrazione massima di budesonide nel plasma dovrebbe essere più elevata in associazione al trattamento con Kinpeygo rispetto alla budesonide per via inalatoria. Negli animali gravidi, la budesonide, come altri glucocorticoidi, ha dimostrato di causare anomalie dello sviluppo fetale (vedere paragrafo «Dati preclinici»). La rilevanza di questo risultato per l'essere umano non è stata stabilita.

Pertanto, Kinpeygo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della paziente non richiedano il trattamento con budesonide. I benefici attesi per la donna in gravidanza devono essere ponderati a fronte del rischio potenziale per il feto.

È stato osservato che la budesonide attraversa la barriera placentare. La rilevanza di questa osservazione per l'essere umano non è stata stabilita.

Poiché i neonati esposti a glucocorticoidi in utero possono manifestare iposurrenalismo, è necessario sottoporli ad attenta osservazione per rilevare eventuali segni e sintomi di tale patologia.

Allattamento

La budesonide è escreta nel latte materno.

Non sono stati condotti studi sull'allattamento con la budesonide per via orale, compreso Kinpeygo, e non sono disponibili informazioni riguardo agli effetti del medicamento sul neonato allattato al seno o agli effetti del medicamento sulla produzione di latte. Non si possono escludere rischi per i lattanti.

Se Kinpeygo viene usato durante l'allattamento al seno, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con budesonide. Ai fini della decisione occorre valutare il beneficio che dall'allattamento deriva al bambino rispetto al beneficio che la terapia offre alla madre.

Fertilità

Non ci sono dati sugli effetti della budesonide sulla fertilità umana.

Nei ratti non si evidenziavano effetti sulla fertilità dopo il trattamento con budesonide.

Non sono stati condotti studi sugli effetti di Kinpeygo sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Si prevede che Kinpeygo non alteri o alteri in modo trascurabile la capacità di condurre veicoli o di utilizzare macchine.

Nello studio clinico di fase III, che ha coinvolto 389 pazienti (di cui 195 trattati con Kinpeygo) con nefropatia primaria da immunoglobulina A, gli effetti collaterali segnalati più frequentemente durante il trattamento di durata fino a 9 mesi sono stati ipopotassiemia (13% nei pazienti trattati con Kinpeygo), acne (10%), edema periferico (5%), edema facciale (5%), aumento ponderale (5%) e aumento del numero di leucociti (5%); si trattava principalmente di eventi di severità lieve o moderata e reversibili, in linea con la bassa esposizione sistemica alla budesonide dopo la somministrazione orale.

Effetti indesiderati riportati nello studio clinico di fase III rilevante per l'autorizzazione con Kinpeygo o osservati dopo l'immissione in commercio di Kinpeygo sono elencati di seguito.

I dati provenienti da uno studio di estensione in aperto (Nef‑301 OLE) indicano che il profilo di sicurezza durante un nuovo trattamento con Kinpeygo era conforme a quello osservato nello studio clinico di fase 3.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza in base alla seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100,< 1/10),

«non comune» (≥1/ 1'000,< 1/100)

«raro» (≥1/10'000 ,< 1/1'000)

«molto raro» (<1/ 10'000)

«frequenza non nota» (non può essere stimata in base ai dati disponibili)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: aumento del numero dei leucociti, aumento del numero dei neutrofili.

Patologie endocrine

Molto comune: ipopotassiemia (13%)

Comune: sindrome di Cushing

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: diabete mellito*

Patologie dell'occhio

Raro: visione sfocata (vedere anche paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»)

Patologie vascolari

Comune: ipertensione

Patologie gastrointestinali

Comune: dispepsia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: reazioni cutanee (acne [10%], dermatite)

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa

Comune: spasmi muscolari

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edema periferico, edema facciale, aumento ponderale

* Tutti i pazienti con nuova insorgenza di diabete diagnosticata durante o dopo il trattamento con Kinpeygo presentavano livelli di Fasting Blood Glucose (FBG) e HbA1c prima dell'inizio del trattamento indicativi di pre-diabete (HbA1c ≥5,7% o FBG ≥100 mg/dl).

Effetti indesiderati rilevati con l'impiego dello stesso principio attivo per altre indicazioni, che tuttavia non sono stati finora osservati con il medicamento specifico (di cui quindi non si conosce la frequenza nell'indicazione IgAN):

reazioni anafilattiche, reazioni di ipersensibilità come angioedema

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Aumento dell'eliminazione di potassio, ridotta tolleranza al glucosio, ritenzione di sodio con formazione di edema, inattività o atrofia della corteccia surrenale

Disturbi psichiatrici

Depressione, euforia, irrequietezza, insonnia, sbalzi d'umore, stati ansiosi, aggressività

Patologie del sistema nervoso

Tremore, iperattività psicomotoria

Patologie dell'occhio

Visione offuscata, cataratta, compresa cataratta subcapsulare, glaucoma

Patologie cardiache:

Palpitazioni

Patologie vascolari

Aumento del rischio di trombosi, vasculite (sindrome infiammatoria post terapia a lungo termine)

Patologie gastrointestinali

Pancreatite, disturbi gastrici, ulcus ventriculi et duodeni

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Esantema allergico, orticaria, ecchimosi, striae rubrae, petecchie, acne da steroidi, ritardo nella guarigione delle ferite, dermatite da contatto

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa

Necrosi ossea asettica (della testa del femore e dell'omero), osteoporosi, ritardo nella crescita dei bambini

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Disturbi della secrezione di ormoni sessuali (p. es. amenorrea, disturbi mestruali, irsutismo e impotenza).

Potenziali effetti di classe:

Vengono elencati solo gli effetti di classe dei glucocorticoidi che finora non sono stati riferiti per la budesonide (per cui frequenza non nota). Questi effetti collaterali dipendono dalla dose, dalla durata del trattamento, dall'assunzione concomitante e precedente di glucocorticoidi e dalla sensibilità individuale: debolezza muscolare, malattie psichiche.

Popolazione pediatrica

Non ci sono dati disponibili.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Le segnalazioni di tossicità acuta o morte a seguito di sovradosaggio di glucocorticoidi sono rare. Non si prevede che il sovradosaggio acuto, anche in dosi eccessive, porti a conseguenze clinicamente significative. In caso di sovradosaggio acuto non è disponibile alcun antidoto specifico. Il trattamento consiste in una terapia di supporto e sintomatica.

Bisogna eseguire immediatamente una lavanda gastrica o indurre artificialmente il vomito, seguiti da una terapia di supporto e sintomatica.

In caso di posologia eccessiva cronica possono verificarsi effetti sistemici dei corticosteroidi come ipercorticismo e soppressione della funzionalità surrenale.

Codice ATC

A07EA06

Meccanismo d'azione

L'azione prevista di Kinpeygo è la soppressione dei linfociti B della mucosa, situati nelle placche di Peyer nell'ileo, dove si produce la maggior parte degli anticorpi IgA1 carenti di galattosio (Gd-IgA1). Dall'inibizione della loro proliferazione e differenziazione in cellule plasmatiche è attesa una diminuzione della comparsa di anticorpi Gd-IgA1 e di conseguenza della formazione di immunocomplessi nella circolazione sistemica, con conseguente prevenzione degli effetti a valle del deposito mesangiale a livello glomerulare di complessi immunitari contenenti Gd-IgA1, che si manifesta con glomerulonefrite e perdita della funzione renale.

Farmacodinamica

Kinpeygo è una formulazione orale in capsule rigide a rilascio modificato di budesonide che combina la dissoluzione ritardata della capsula con il rilascio prolungato del principio attivo budesonide nell'ileo. Indirizzando il rilascio di budesonide nell'ileo, caratterizzato da un'alta densità di placche di Peyer, è previsto un effetto farmacologico locale.

Efficacia clinica

Nefropatia da IgA primaria

L'efficacia di Kinpeygo è stata valutata nello studio NeflgArd randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo, condotto su pazienti adulti con IgAN primaria, confermata da biopsia, con persistente proteinuria (rapporto di proteina-creatinina nelle urine [UPCR] ≥0,8 g/g o proteinuria ≥1 g/24 h in due misurazioni successive in un periodo ≥2 settimane) e una eGFR di 35−90 ml/min/1,73 m², che ricevevano una dose ottimizzata (massima dose ammessa o massima dose tollerabile) di una terapia con inibitori del sistema renina-angiotensina (RAS) come terapia standard. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con diabete mellito di tipo 1 o 2 non sufficientemente regolato (HbA1c >8%), con IgAN secondaria o glomerulonefrite non IgAN, con ipertensione non regolata in modo ottimale (≥140/90 mmHg) o che avevano subito un trapianto di rene.

Lo studio valutava l'azione di Kinpeygo sulla riduzione della funzionalità renale sulla base del tasso di filtrazione glomerulare (eGFR) stimato e la riduzione della proteinuria sulla base del UPCR.

Lo studio NefIgArd, condotto su un numero complessivo di 364 pazienti nel set completo di analisi, si componeva di due parti.

La Parte A comprendeva un periodo di screening, seguito da un periodo di trattamento di 9 mesi in cieco, in cui 364 pazienti idonei venivano randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere Kinpeygo 16 mg/die (182 pazienti) o il placebo (182 pazienti), seguito da una fase di follow-up osservazionale di 3 mesi che comprendeva una fase di riduzione del dosaggio di 2 settimane. La randomizzazione è stata stratificata in base alla proteinuria al basale (<2 g/24 ore o ≥2 g/24 ore), all'eGFR al basale (<60 ml/min/1,73 m² o ≥60 ml/min/1,73 m²) e alla regione geografica (Europa, America settentrionale, America meridionale o Asia-Pacifico).

La Parte B comprendeva un'ulteriore fase di follow-up osservazionale in doppio cieco di 12 mesi senza trattamento, che portava così lo studio NeflgArd a una durata complessiva di 24 mesi. Per tutta la durata dello studio (Parte A e Parte B) i pazienti dovevano mantenere una dose stabile della terapia a base di inibitori del RAS.

Come end-point primario dello studio è stata considerata la media ponderata per il tempo di eGFR nell'arco di 2 anni, rappresentata come area sotto la curva (AUC) e calcolata come media ponderata per il tempo.

Il primo endpoint secondario di efficacia è stato definito come endpoint composito costituito dal tempo fino a una riduzione confermata del 30% dell'eGFR rispetto al valore iniziale oppure fino a un'insufficienza renale confermata.

Nel gruppo di trattamento con Kinpeygo la variazione media di eGFR rispetto al valore di partenza in un periodo di due anni (ml/min/1,73m²) era di -2,47 (95% IC: -3,88 - 1,02) rispetto a -7.52 (IC 95%: -8,83 - -6,18) nel gruppo di trattamento con il placebo. Di conseguenza l'effetto della terapia con Kinpeygo corrispondeva a una differenza media di eGFR nell'arco di due anni pari a 5,05 ml/min/1,73m² (95% IC: 3,24 - 7,38, p<0,0001) vs il placebo.

Nei pazienti che avevano ricevuto Kinpeygo il tempo fino a una riduzione confermata di eGFR oppure fino a un'insufficienza renale confermata del 30% risultava significativamente ritardato (HR 0,45; 95%-IC 0,26 - 0,75, p=0,0014).

Efficacia clinica della ripetizione del trattamento (Estensione in aperto dello studio Nef-301)

Nefropatia da IgA primaria

L'efficacia della ripetizione del trattamento con Kinpeygo è stata valutata in uno studio di estensione in aperto (OLE) condotto su pazienti che avevano completato lo studio autorizzativo di fase 3, sia con Kinpeygo che con placebo, e che hanno continuato a ricevere un trattamento con una dose stabile di terapia con inibitori del RAS (inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e/o antagonisti del recettore di tipo I dell'angiotensina II). I pazienti che avevano precedentemente ricevuto Kinpeygo nello studio di fase 3 sono stati sottoposti a una ripetizione del trattamento, mentre i pazienti che avevano precedentemente ricevuto il placebo hanno ricevuto Kinpeygo come primo ciclo. Sono stati arruolati in totale 119 pazienti (il 62,2% dei quali era stato precedentemente trattato con placebo e veniva trattato con Kinpeygo per la prima volta) che hanno ricevuto 16 mg/die di Kinpeygo per un periodo di 9 mesi, con la possibilità di ridurre la dose a 8 mg/die in caso di insorgenza di eventi avversi clinicamente rilevanti e causalmente correlati.

Per essere ammessi alla fase OLE dello studio Nef-301, i pazienti dovevano aver presentato proteinuria, accertata da due misurazioni consecutive a distanza di almeno 2 settimane l'una dall'altra, con valori ≥1 g/die (≥1 000 mg/die) o UPCR ≥0,8 g/grammo (≥90 mg/mmol). I pazienti dovevano inoltre aver presentato un eGFR ≥30 mL/min per 1,73 m² utilizzando la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).

L'analisi finale dello studio di estensione in aperto ha dimostrato un beneficio terapeutico simile per entrambi gli endpoint primari (eGFR e UPCR) dopo 9 mesi di trattamento con Kinpeygo, indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero ricevuto Kinpeygo o placebo nel precedente studio di fase 3. A 9 mesi, la variazione assoluta rispetto al basale relativa al valore dell'eGFR era di ‑1,28 mL/min/1,73 m² (IC al 95% da -3,20 a 0,72) per i pazienti precedentemente trattati con Kinpeygo da 16 mg e di -1,53 mL/min/1,73 m² (IC al 95% da -3,07 a 0,05) per i pazienti precedentemente trattati con placebo. Dopo 9 mesi di trattamento con Kinpeygo da 16 mg/die, il valore dell'UPCR è risultato ridotto rispetto al basale del 33,3% (IC al 95% da -44,4 a -19,9) nei pazienti precedentemente trattati con Kinpeygo da 16 mg e del 31,0% (IC al 95% da -40,2 a -20,2) nei pazienti precedentemente trattati con placebo.

Popolazione pediatrica

Kinpeygo non è stato studiato in bambini e adolescenti con IgAN.

Assorbimento

La formulazione di Kinpeygo è concepita in modo da somministrare la budesonide localmente nell'ileo. L'assorbimento orale di budesonide sembra essere completo e rapido, mentre la biodisponibilità sistemica, a causa dell'elevato metabolismo di primo passaggio, è limitata (ca. 10%).

Dopo una singola somministrazione orale di 16 mg di Kinpeygo a volontari sani, la media geometrica della Cmax era compresa tra 3,2 e 4,4 ng/ml, e l'AUC (0-24) era compresa tra 24,1 e24,8 ng/ml×h.

Non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante del cibo sull'esposizione sistemica complessiva di budesonide quando è stato consumato un pasto a contenuto moderato o elevato di grassi 1 ora dopo la somministrazione.

Distribuzione

La budesonide si distribuisce rapidamente e ampiamente nei tessuti e negli organi. Dall'85% al 90% circa della budesonide si lega alle proteine plasmatiche del sangue con un intervallo di concentrazione compreso tra 1 nmol/l e 100 nmol/l. Il volume di distribuzione allo steady state è di 3 - 4 l/kg.

Metabolismo

La budesonide viene metabolizzata rapidamente dal fegato (e in misura minore dall'intestino), principalmente attraverso vie ossidative mediate dal CYP3A4, in due metaboliti principali, il 16α-idrossiprednisolone e il 6β-idrossibudesonide, che mostrano meno dell'1% dell'affinità per il recettore dei glucocorticoidi e dell'attività antinfiammatoria della budesonide.

Il metabolismo della budesonide è da 2 a 5 volte più veloce di quello dell'idrocortisone e da 8 a 15 volte più veloce di quello del prednisolone.

Eliminazione

La budesonide presenta un elevato tasso di clearance di circa 72-80 l/h, che è simile al flusso sanguigno stimato del fegato, il che indica che la budesonide è un medicamento con elevata clearance epatica.

In studi su volontari sani il valore di T½ dopo la somministrazione di Kinpeygo era compreso tra 5 e 6,8 ore.

La budesonide viene eliminata sotto forma di metaboliti con le urine e con le feci. I principali metaboliti, fra cui il 16α-idrossiprednisolone e il 6β-idrossibudesonide, vengono eliminati principalmente attraverso i reni in forma immodificata o coniugata. Nell'urina non è stato possibile rilevare budesonide immodificata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La budesonide viene prevalentemente metabolizzata per biotrasformazione epatica.

In pazienti con moderato disturbo della funzionalità epatica (classe B di Child-Pugh) la disponibilità sistemica della budesonide somministrata oralmente era di 3,5 volte (27%) maggiore che nei volontari sani (disponibilità sistemica 7,4%); non si rilevava nessun aumento clinicamente rilevante della disponibilità sistemica in pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica (classe A di Child-Pugh).

I pazienti con disturbo grave della funzionalità epatica non sono stati studiati.

Disfunzioni renali

La budesonide immodificata non viene eliminata per via renale. I principali metaboliti della budesonide, che presentano un'attività glucocorticoide trascurabile, vengono escreti per la maggior parte (60%) con le urine.

Bambini e adolescenti

Kinpeygo non è stato studiato in bambini e adolescenti.

La sicurezza preclinica della budesonide è stata documentata in studi durante lo sviluppo di altre formulazioni di questo composto. Con la formulazione di Kinpeygo non sono stati effettuati studi preclinici.

I risultati di studi sulla tossicità acuta, subacuta e cronica dimostrano che gli effetti sistemici della budesonide, p. es. ridotto aumento ponderale e atrofia del tessuto linfatico e della corteccia surrenale, sono meno gravi o simili a quelli osservati dopo la somministrazione di altri glucocorticoidi.

La budesonide, che è stata studiata in sei diversi sistemi di test, non ha presentato segni di un'azione mutagena o clastogenica.

Un aumento dell'incidenza di gliomi cerebrali in ratti maschi, rilevato in uno studio di cancerogenicità, non è stato osservato nel corso di uno studio ripetuto in cui l'incidenza dei gliomi non differiva nei gruppi del trattamento attivo (budesonide, prednisolone, triamcinolone acetonide) rispetto al gruppo di controllo.

Alterazioni epatiche (neoplasie epatocellulari primarie) che erano state rilevate in ratti maschi nello studio di cancerogenicità originario, sono state nuovamente osservate nello studio di ripetizione con la budesonide, come pure con i glucocorticoidi di riferimento. Questi effetti sono molto probabilmente correlati a un effetto del recettore e pertanto rappresentano un effetto di classe in questa specie.

L'esperienza clinica disponibile dimostra che non ci sono indicazioni che la budesonide o altri glucocorticoidi inducano neoplasie epatocellulari primarie o gliomi cerebrali negli esseri umani.

La budesonide non aveva alcun effetto sulla fertilità dei ratti. In animali gravidi è stato dimostrato che la budesonide, come altri glucocorticoidi, causa la morte del feto e anomalie dello sviluppo fetale (riduzione del numero di nati, ritardo della crescita intrauterina dei feti e anomalie scheletriche). La rilevanza clinica di questi risultati per gli esseri umani non è stata dimostrata (vedere paragrafo «Gravidanza, allattamento»).

La tossicità delle capsule rigide a rilascio modificato di budesonide, con particolare attenzione al tratto gastrointestinale, è stata studiata nelle scimmie cynomolgus a dosi fino a 5 mg/kg (circa 15 volte la dose giornaliera di Kinpeygo raccomandata nell'essere umano in base al peso corporeo) dopo somministrazione orale ripetuta fino a 6 mesi. Non sono stati osservati effetti nel tratto gastrointestinale, né all'esame patologico macroscopico né all'esame istopatologico.

Incompatibilità

Non pertinente.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare al di sopra di 25 °C. Conservare nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

69205 (Swissmedic)

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Giugno 2026