OJEMDA pdr 25 mg/ml p susp (ec 07/26)

Principi attivi

Tovorafenib

Sostanze ausiliarie

Polvere per sospensione orale: aroma di fragola (contiene maltodestrina, triacetina, aroma artificiale), silice colloidale anidra, copovidone K-28, maltodestrina, mannitolo (E421), cellulosa microcristallina, simeticone, sodio laurilsolfato, sucralosio

Un flacone contiene al massimo 2,5 mg di sodio.

Compresse rivestite con film: silice colloidale anidra, copovidone K-28, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, film di rivestimento arancione (ipromellosa, macrogol 8000, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172)).

Una compressa rivestita con film contiene al massimo 8,46 mg di sodio.

Polvere per sospensione orale: dopo la ricostituzione, un flacone contiene 300 mg di tovorafenib. 1 ml di sospensione ricostituita contiene 25 mg di tovorafenib.
Polvere di colore da bianco a biancastro.

Compresse rivestite con film a rilascio immediato: una compressa rivestita con film contiene 100 mg di tovorafenib.
Compresse rivestite con film, di forma ovale, con la scritta «100» incisa su un lato e «D101» sull'altro lato.

OJEMDA è indicato per il trattamento di pazienti a partire dai 6 mesi di età affetti da glioma pediatrico di basso grado (LGG) con fusione o riarrangiamento di BRAF o mutazione BRAF V600, progredito dopo una o più terapie sistemiche.

A causa dell'incompletezza della documentazione in sede di valutazione della domanda, questa indicazione è stata omologata in via temporanea (art. 9a legge sugli agenti terapeutici).

L'omologazione temporanea è vincolata necessariamente all'adempimento tempestivo delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni, l'omologazione temporanea può essere trasformata in un'omologazione senza oneri particolari.

Il trattamento con tovorafenib deve essere avviato e monitorato da un medico qualificato con esperienza nell'uso di medicamenti antitumorali.

Prima della somministrazione di tovorafenib, i pazienti devono essere sottoposti a un test validato per confermare la presenza di una fusione di BRAF, un riarrangiamento di BRAF o una mutazione BRAF V600.

Posologia

La dose raccomandata di tovorafenib, in riferimento alla superficie corporea (body surface area, BSA), è di 380 mg/m² per via orale una volta alla settimana (la dose massima raccomandata è di 600 mg per via orale una volta alla settimana).

Il tovorafenib può essere somministrato sotto forma di compresse a rilascio immediato (cfr. Tabella 1) o di sospensione orale (cfr. Tabella 2).

Per i pazienti con una superficie corporea inferiore a 0,3 m² non è stata determinata alcuna dose raccomandata.

Tabella 1: Dose raccomandata in riferimento alla superficie corporea (compresse)

Tabella 2: Dose raccomandata in riferimento alla superficie corporea (sospensione orale)

*La dose massima per flacone è di 300 mg (12 ml).

Durata del trattamento

La somministrazione settimanale deve essere proseguita fino a progressione della malattia, perdita del beneficio clinico o comparsa di tossicità inaccettabile (cfr. rubrica «Efficacia clinica»).

Assunzione saltata o ritardata

Se non sono trascorsi più di 3 giorni, la dose dimenticata deve essere assunta il prima possibile e la dose successiva deve essere assunta nel giorno previsto.

Se sono trascorsi più di 3 giorni dall'assunzione dimenticata, la dose dimenticata deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta nel seguente giorno previsto.

L'intervallo di tempo tra le dosi deve essere di almeno quattro giorni.

Vomito

Se si verifica vomito immediatamente dopo l'assunzione della dose, la dose deve essere assunta di nuovo.

Modifiche della dose

Per la gestione degli effetti indesiderati può essere necessaria una riduzione della dose, la sospensione del trattamento o l'interruzione definitiva del trattamento.

Le riduzioni della dose raccomandate a causa di effetti indesiderati sono riportate nella Tabella 3 per il tovorafenib in compresse e nella Tabella 4 per la sospensione orale di tovorafenib.

Tabella 3: Riduzioni della dose raccomandate a causa di effetti indesiderati (compresse)

Tabella 4: Riduzioni della dose raccomandate a causa di effetti indesiderati (sospensione orale)

Le modifiche della dose raccomandate a causa di effetti indesiderati per il tovorafenib sono riportate nella Tabella 5.

Tabella 5: Modifiche della dose raccomandate a causa di effetti indesiderati

^a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versione 5.0.

^b Le riduzioni della dose raccomandate sono riportate nella Tabella 3 e nella Tabella 4.

Particolari gruppi di pazienti

Disturbi della funzionalità epatica

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con disturbi lievi della funzionalità epatica (bilirubina ≤ limite superiore della norma [upper limit of normal, ULN] e aspartato aminotransferasi [AST] > ULN o bilirubina da > 1 a 1,5 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST). Il tovorafenib non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati (bilirubina da > 1,5 a 3 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST) o gravi (bilirubina > 3 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST) (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). I pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati o gravi devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con il tovorafenib.

Disturbi della funzionalità renale

Per i pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m², calcolata con la formula di Schwartz o la formula MDRD) non si raccomanda alcun aggiustamento della dose. Il tovorafenib non è stato studiato nei pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia del tovorafenib nei bambini di età inferiore a 6 mesi o con una superficie corporea < 0,3 m² non sono state esaminate in studi clinici. Per i bambini di età compresa tra 6 mesi e 2 anni sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza e l'efficacia (cfr. le rubriche «Effetti indesiderati» ed «Efficacia clinica»).

Impiego

OJEMDA è formulato per uso orale. Le compresse rivestite con film e la polvere per sospensione orale sono intercambiabili.

Ai pazienti che non sono in grado di deglutire o con BSA inferiore a 0,9 m² deve essere fornita la sospensione orale. Se il paziente non è in grado di deglutire e ha un sondino nasogastrico in situ, la sospensione orale di OJEMDA può essere somministrata attraverso il sondino.

OJEMDA può essere assunto indipendentemente dai pasti (cfr. rubrica «Farmacocinetica») e deve essere assunto regolarmente una volta alla settimana alla stessa ora.

OJEMDA deve essere somministrato a pazienti pediatrici sotto la supervisione di un adulto.

Compresse

Le compresse devono essere deglutite intere con acqua e non devono essere masticate, divise o frantumate.

Polvere per sospensione orale

OJEMDA deve essere ricostituito in sospensione orale prima della somministrazione. Prima di utilizzare la sospensione orale per la prima volta, le persone che assistono il paziente (e, se del caso, i pazienti) devono essere istruite sulla corretta preparazione, posologia e somministrazione di OJEMDA.

Per ricostituire la sospensione orale, si aggiungono esattamente 14 ml di acqua a temperatura ambiente a ciascun flacone di polvere fornito. Dopo la ricostituzione, ogni flacone di sospensione orale contiene 300 mg di tovorafenib in 12 ml (25 mg/ml).

Per dosi superiori a 300 mg, occorre ricostituire due flaconi per ottenere la dose raccomandata. La dose deve essere suddivisa il più uniformemente possibile tra i due flaconi (ad es. 6 ml e 7 ml per una dose da 325 mg). È necessario preparare il primo flacone e somministrare la dose prima di preparare il secondo flacone.

La sospensione orale deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione, secondo le istruzioni per l'uso, in bocca con la siringa per somministrazione orale fornita (inclusa nella confezione) o tramite sondino gastrico (non incluso, minimo 12 Charrière, poliuretano; compatibilità dimostrata).

Se la sospensione orale non viene somministrata entro 15 minuti dalla preparazione, dare istruzioni al paziente di gettarla via. Se la somministrazione viene ritardata di oltre 15 minuti, potrebbe verificarsi la formazione di gel.

Le istruzioni per la ricostituzione di OJEMDA polvere per sospensione orale si trovano alla fine della presente informazione professionale e nell'informazione destinata ai pazienti.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione».

Emorragia intratumorale

Nei pazienti in trattamento con tovorafenib sono stati riportati molto comunemente eventi di emorragia intratumorale (inclusi i termini emorragia da tumore ed emorragia da tumore intracranico) (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti e le persone che li assistono devono essere informati del rischio di emorragia intratumorale durante il trattamento con il tovorafenib. Il rischio di emorragie tumorali può aumentare in caso di uso concomitante di anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici. Il monitoraggio dei segni e sintomi di emorragia e la loro valutazione, se clinicamente indicato, devono essere effettuati periodicamente. Il verificarsi di eventi emorragici deve essere gestito sospendendo la somministrazione o interrompendo definitivamente il trattamento (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Altri eventi emorragici

Nei pazienti che assumono il tovorafenib sono stati riportati eventi emorragici di frequenza molto comune. Se si verifica un'emorragia, i pazienti devono essere trattati secondo l'indicazione clinica (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

I pazienti e le persone che li assistono devono essere informati del rischio di emorragia durante il trattamento con il tovorafenib. Il rischio di emorragia può aumentare in caso di uso concomitante di anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici. Il monitoraggio dei segni e sintomi di emorragia e la loro valutazione, se clinicamente indicato, devono essere effettuati periodicamente. Il verificarsi di eventi emorragici deve essere gestito sospendendo la somministrazione o interrompendo definitivamente il trattamento (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Effetto sulla crescita

Nei pazienti in trattamento con il tovorafenib è stata riportata con frequenza molto comune una riduzione del tasso di crescita (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti e le persone che li assistono devono essere informati del rischio di effetti sulla crescita durante il trattamento con il tovorafenib. Il monitoraggio della crescita e dello sviluppo deve essere effettuato prima dell'inizio del trattamento con il tovorafenib, periodicamente durante il trattamento, e dopo la sua interruzione (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Eventi correlati al fegato

Nei pazienti in trattamento con il tovorafenib sono stati riportati con frequenza molto comune eventi correlati al fegato, in particolare alanina aminotransferasi (ALT) aumentata, aspartato aminotransferasi (AST) aumentata e bilirubina aumentata (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Il monitoraggio dei test di funzionalità epatica, compresi i valori di AST, ALT e bilirubina, deve essere effettuato prima dell'inizio del trattamento con tovorafenib, un mese dopo il suo inizio e periodicamente durante il trattamento. A seconda del grado di severità, il trattamento deve essere sospeso, ripreso dopo il miglioramento alla stessa posologia o a una posologia ridotta, oppure interrotto definitivamente (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Tossicità cutanea, compresa fotosensibilità

Nei pazienti in trattamento con tovorafenib sono stati riportati, con frequenza molto comune, eruzione cutanea, inclusi eventi di fotosensibilità (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per rilevare la nuova insorgenza o il peggioramento di reazioni cutanee. Se clinicamente indicato, si devono prendere in considerazione una consulenza dermatologica e l'avvio di cure di supporto. I pazienti e le persone che li assistono devono essere informati del rischio di eruzione cutanea e fotosensibilità durante il trattamento con tovorafenib. Durante il trattamento con tovorafenib si raccomanda l'adozione di misure protettive contro le radiazioni ultraviolette, come l'applicazione di una crema solare (SPF ≥50), l'uso di occhiali da sole e/o indumenti protettivi. A seconda del grado di severità dell'effetto indesiderato, il trattamento deve essere sospeso, ripreso a dosaggio ridotto o interrotto definitivamente (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Tossicità embrio-fetale e donne in età fertile/contraccezione nella donna e nell'uomo

Sulla base dei dati sperimentali sugli animali e del meccanismo d'azione, OJEMDA può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza (cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»). Di conseguenza, le donne in età fertile devono essere sottoposte a un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con tovorafenib. Prima di avviare il trattamento, le donne in età fertile o i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono ricevere un'appropriata consulenza sui metodi contraccettivi efficaci, inclusi metodi non ormonali (cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Tumori associati alla neurofibromatosi di tipo 1 (NF1)

I dati preclinici in modelli NF1 senza alterazioni di BRAF hanno dimostrato che il tovorafenib può favorire la crescita tumorale nei pazienti con tumori associati a NF1 (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»). Prima di iniziare il trattamento con tovorafenib, occorre confermare le evidenze di un'alterazione di BRAF.

Sodio

OJEMDA compresse rivestite con film contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

OJEMDA sospensione orale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flacone di OJEMDA polvere per sospensione orale, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Studi in vitro

Effetti di altri medicamenti sul tovorafenib

Il tovorafenib è un substrato dell'enzima metabolizzante CYP2C8.

Inibitori potenti o moderati del CYP2C8

La conoscenza meccanicistica dell'escrezione del tovorafenib fa prevedere che inibitori potenti o moderati del CYP2C8 aumentino l'esposizione al tovorafenib, il che può aumentare il rischio di effetti indesiderati con il tovorafenib (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). La co-somministrazione di tovorafenib con un inibitore potente o moderato del CYP2C8 deve essere evitata.

Induttori potenti o moderati del CYP2C8

La conoscenza meccanicistica dell'escrezione del tovorafenib fa prevedere che induttori potenti o moderati del CYP2C8 riducano l'esposizione al tovorafenib, il che può ridurre l'efficacia del tovorafenib (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). La co-somministrazione di tovorafenib con un induttore potente o moderato del CYP2C8 deve essere evitata.

Sistemi di trasporto

Il tovorafenib non è un substrato della proteina di resistenza del cancro della mammella (breast cancer resistance protein, BCRP), della glicoproteina P (P-gp), di OATP1B1 e di OATP1B3. Il tovorafenib non è stato valutato come substrato di OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K e OCT2.

Effetti del tovorafenib su altri medicamenti

Substrati del CYP3A

Il tovorafenib è un induttore del CYP3A. Si prevede che la co-somministrazione di tovorafenib riduca l'esposizione ad alcuni substrati del CYP3A e possa quindi ridurre l'efficacia di questi substrati. Deve essere evitata la co-somministrazione di tovorafenib con determinati substrati del CYP3A in cui minime variazioni di concentrazione possono portare a gravi fallimenti terapeutici. Se l'uso concomitante è inevitabile, monitorare il paziente per la perdita di efficacia, a meno che l'informazione professionale per i substrati del CYP3A non contenga altre raccomandazioni.

L'uso concomitante di tovorafenib con contraccettivi ormonali (substrati del CYP3A) può causare l'inefficacia dei contraccettivi ormonali (cfr. rubriche «Gravidanza, allattamento» e «Farmacocinetica»). L'uso concomitante di contraccettivi ormonali con tovorafenib deve essere evitato. Se l'uso concomitante è inevitabile, deve essere utilizzato un ulteriore metodo contraccettivo non ormonale efficace durante l'uso concomitante e per 28 giorni dopo l'interruzione del tovorafenib.

Substrati di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19

Il tovorafenib inibisce CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A, ma non CYP1A2, CYP2B6 e CYP2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Il tovorafenib induce CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 e CYP2C19 a concentrazioni clinicamente rilevanti. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Si raccomanda un monitoraggio appropriato quando il tovorafenib è co-somministrato con medicamenti metabolizzati da questi enzimi.

Substrati di trasportatori

Il tovorafenib può potenzialmente inibire BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e MATE1. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Si raccomanda un monitoraggio appropriato quando il tovorafenib è co-somministrato con medicamenti che sono substrati di questi trasportatori.

Approcci basati su modelli

Substrati del CYP3A: la C_max e la AUC del midazolam (substrato del CYP3A4) allo stato stazionario dovrebbero diminuire di almeno il 20% dopo la co-somministrazione con tovorafenib.

Donne in età fertile / contraccezione nella donna e nell'uomo

Le donne in età fertile devono essere sottoposte a un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con tovorafenib.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con tovorafenib e per 28 giorni dopo la sua interruzione. Il tovorafenib può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali, pertanto deve essere utilizzato un metodo contraccettivo non ormonale efficace (cfr. rubrica «Interazioni»). I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono usare il preservativo e metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con il tovorafenib e per 2 settimane dopo l'ultima dose.

Gravidanza

Finora non sono disponibili dati sull'uso del tovorafenib nelle donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali hanno messo in evidenza una tossicità per la riproduzione (cfr. rubrica «Dati preclinici»). Il tovorafenib non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se il tovorafenib sia escreto nel latte materno. Poiché non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con tovorafenib e per 2 settimane dopo l'ultima dose.

Fertilità

Finora non sono disponibili dati sugli effetti del tovorafenib sulla fertilità umana. Sulla base degli studi sugli animali, il tovorafenib può avere effetti sulla fertilità degli uomini e delle donne in età fertile (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Il tovorafenib ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Lo stato clinico dei pazienti e il profilo di effetti collaterali del tovorafenib devono essere presi in considerazione nel valutare la capacità del paziente di svolgere attività che richiedono capacità di giudizio, abilità motorie o abilità cognitive. I pazienti devono essere informati che il tovorafenib può causare stanchezza, la quale può influire su queste attività.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza del tovorafenib si basa sui dati aggregati di 137 pazienti di età pari o superiore a 6 mesi con LGG pediatrico recidivato o refrattario con alterazione di BRAF in uno studio clinico (FIREFLY-1, bracci 1 e 2). La durata mediana del trattamento è stata di 22,5 mesi (intervallo: da 0,7 a 32,1 mesi). La popolazione di sicurezza comprendeva pazienti con un'età mediana di 9 anni (intervallo: da 1 a 24 anni); 3 pazienti (2%) avevano un'età compresa tra 6 mesi e < 2 anni, 93 pazienti (68%) avevano un'età compresa tra 2 e < 12 anni e 41 pazienti (30%) avevano un'età superiore a 12 anni.

Gli effetti indesiderati gravi più comuni sono stati ritardo di crescita (6,6%), vomito (6,6%) ed emorragia da tumore (5,1%).

Gli effetti indesiderati più comuni secondo la definizione individuale MedDRA sono stati cambiamento del colore dei capelli (77,4%), creatinfosfochinasi ematica aumentata (62,0%), stanchezza (60,6%), anemia (60,6%), vomito (56,2%), cefalea (52,6%), ipofosfatemia (52,6%), esantema maculo-papuloso (50,4%), febbre (46,7%), ritardo di crescita (43,1%), cute secca (40,9%), aspartato aminotransferasi aumentata (38,0%), latticodeidrogenasi ematica aumentata (38,0%), nausea (37,2%), stipsi (36,5%), infezione delle vie respiratorie superiori (35,8%), dermatite acneiforme (34,3%), epistassi (32,1%), appetito ridotto (29,9%), paronichia (29,9%).

L'effetto indesiderato più comune che ha comportato una riduzione della dose di tovorafenib in > 5% dei pazienti è stato l'eruzione cutanea maculo-papulare (5,1%). Gli effetti indesiderati più comunemente riportati che hanno portato alla sospensione della somministrazione di tovorafenib in > 5% dei pazienti sono stati piressia (13,9%), eruzione cutanea maculo-papulare (10,2%), vomito (10,2%), stanchezza (5,8%), nausea (5,1%), cefalea (5,1%) e alanina aminotransferasi aumentata (5,1%). Gli effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione definitiva del tovorafenib in più di un paziente sono stati emorragia da tumore (2,9%) e ritardo di crescita (2,9%).

Elenco degli effetti indesiderati

Nella classificazione per sistemi e organi, gli effetti collaterali sono elencati in base alla frequenza e classificati come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1'000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1'000), molto raro (< 1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 6: Effetti indesiderati segnalati in pazienti pediatrici con LGG nello studio clinico cardine (n = 137)

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Emorragia intratumorale (intratumoural haemorrhage, ITH)

Nello studio FIREFLY-1, l'emorragia intratumorale (inclusi i termini emorragia da tumore ed emorragia da tumore intracranico) è stata osservata nel 13,9% dei pazienti. Il 3,6% dei pazienti ha riferito eventi di grado ≥3 e lo 0,7% dei pazienti ha riferito eventi di grado 5. Il tovorafenib è stato interrotto definitivamente nel 2,9% dei pazienti a causa di eventi ITH. Dall'inizio del trattamento con tovorafenib, il tempo medio all'insorgenza è stato di 239,2 giorni (mediana: 206 giorni; intervallo da 23 a 671 giorni) e la durata media della comparsa iniziale di ITH è stata di 30,8 giorni (mediana 19,5 giorni; intervallo: da 1 giorno a 88 giorni).

Altri eventi emorragici

Nello studio FIREFLY-1 sono stati osservati altri eventi emorragici nel 40,1% dei pazienti pediatrici, con eventi di grado ≥3 nel 2,2% dei pazienti. L'evento emorragico più comune (epistassi) è stato riportato nel 32,1% dei pazienti. Si trattava per lo più di eventi di grado 1. Un paziente ha avuto un evento di epistassi di grado 3. Dall'inizio del trattamento con tovorafenib, il tempo medio all'insorgenza è stato di 124,5 giorni (mediana: 77 giorni; intervallo da 4 a 617 giorni) e la durata media della comparsa iniziale di emorragie è stata di 78,1 giorni (mediana 9 giorni; intervallo: da 1 giorno a 428 giorni).

Ritardo di crescita

I pazienti trattati con tovorafenib per un periodo massimo di 24 mesi hanno mostrato riduzioni degli z-score dell'altezza rispetto ai corrispondenti dati normativi specifici per età e sesso, sebbene i bambini con LGG pediatrico possano presentare tassi di crescita alterati rispetto ai bambini senza tumore. Nello studio FIREFLY-1 è stato riportato un ritardo di crescita nel 44,5% dei pazienti di età fino ai 18 anni. Il ritardo di crescita ha comportato la sospensione della somministrazione nel 5,1% dei pazienti e una riduzione della dose nel 2,2% dei pazienti. Nei pazienti con un ritardo di crescita sottoposti a radiografia della mano per determinare l'età ossea non vi è stata evidenza di chiusura prematura delle cartilagini di accrescimento o di progressione dell'età ossea. Il ritardo di crescita ha portato all'interruzione definitiva del trattamento nel 2,9% dei pazienti. I pazienti osservati dopo l'interruzione del trattamento con tovorafenib hanno presentato un nuovo aumento del tasso di crescita e un aumento degli z-score.

Eventi correlati al fegato

Nello studio FIREFLY-1, l'aumento di ALT è stato riportato nel 24,8% dei pazienti trattati con tovorafenib. I valori di AST sono aumentati nel 38% dei pazienti trattati con tovorafenib. Rispettivamente nel 5,8% e nel 2,9% dei pazienti sono stati osservati aumenti di ALT e AST di grado ≥3. Inoltre, è stato riportato un aumento dei livelli di bilirubina nel 14,6% dei pazienti. Il tempo medio alla comparsa di valori aumentati di ALT è stato di 215,3 giorni (intervallo da 1 giorno a 672 giorni), alla comparsa di valori aumentati di AST di 123,4 giorni (intervallo da 12 a 813 giorni) e alla comparsa di livelli di bilirubina aumentati di 79,6 giorni (intervallo: da 13 a 645 giorni). L'aumento dei valori di ALT ha comportato una sospensione della somministrazione nel 5,1% dei pazienti e una riduzione della dose nell'1,5% dei pazienti; l'aumento dei valori di AST ha comportato una sospensione della somministrazione nel 2,9% dei pazienti e una riduzione della dose nello 0,7% dei pazienti. L'aumento dei livelli di bilirubina ha comportato una sospensione della somministrazione nello 0,7% dei pazienti e in nessun paziente è stata necessaria una riduzione della dose.

Creatinfosfochinasi ematica aumentata

Nello studio FIREFLY-1, il 62,0% dei pazienti ha riportato eventi di aumento della creatinfosfochinasi ematica. Il 12,4% dei pazienti ha riportato eventi di grado ≥3. Tutti gli eventi non sono stati gravi. Tra i pazienti che hanno riportato un aumento della CPK, la maggior parte (61,2%) ha riferito un aumento entro le prime 4 settimane dall'inizio del trattamento con tovorafenib. Alcuni pazienti hanno avuto diversi episodi. Un aumento della CPK ha comportato una sospensione della somministrazione nel 3,6% dei pazienti. Il tempo medio all'insorgenza dall'inizio del trattamento con tovorafenib è stato di 98,5 giorni (mediana: 29 giorni; intervallo da 4 a 701 giorni). La durata media della prima comparsa dell'evento è stata di 238,4 giorni (mediana: 122 giorni; intervallo: da 8 a 926 giorni).

Anemia

Nello studio FIREFLY-1 è stata riportata anemia nel 61,3% dei pazienti. Il 13,1% dei pazienti ha riportato eventi di anemia di grado ≥3. La maggior parte di questi pazienti (54,8%) ha riportato un evento di anemia entro 60 giorni dall'inizio del trattamento con tovorafenib. In un paziente si è verificato un evento grave. Nessuno dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di anemia; il 2,2% dei pazienti ha riportato anemia che ha richiesto una sospensione del trattamento o un aggiustamento della dose. Il tempo medio all'insorgenza dall'inizio del trattamento con tovorafenib è stato di 107,4 giorni (mediana 57 giorni; intervallo da 8 a 737 giorni). La durata media della prima comparsa di anemia è stata di 207,1 giorni (mediana: 89,5 giorni; intervallo: da 1 giorno a 826 giorni).

Tossicità cutanea, compresa fotosensibilità

Nello studio FIREFLY-1, l'eruzione cutanea si è manifestata nell'83,2% dei pazienti. La maggior parte degli eventi è stata di lieve entità, con eventi di grado ≥3 riportati nel 12,4% dei pazienti. L'eruzione cutanea ha comportato una sospensione della somministrazione nel 16,1% dei pazienti e una riduzione della dose nell'8,8% dei pazienti. Un paziente (0,7%) ha interrotto il trattamento a causa di un'eruzione cutanea pruriginosa. Il tempo medio all'insorgenza dell'eruzione cutanea dall'inizio del trattamento con tovorafenib è stato di 87,6 giorni (mediana: 14,5 giorni; intervallo: da 1 giorno a 617 giorni) e la durata media della prima comparsa dell'eruzione cutanea è stata di 103 giorni (mediana: 43 giorni; intervallo da 1 giorno a 777 giorni). La fotosensibilità si è manifestata nel 14,6% dei pazienti, incluso un evento di grado 3 in un singolo paziente (0,7%) e ha portato alla sospensione della somministrazione in un paziente (0,7%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il trattamento con tovorafenib deve essere sospeso e, se necessario, il paziente deve essere sottoposto a trattamento di supporto e monitoraggio. Poiché il tovorafenib presenta un elevato legame alle proteine plasmatiche, è improbabile che l'emodialisi sia efficace nel trattamento del sovradosaggio di tovorafenib.

Codice ATC

L01EC04

Meccanismo d'azione

Il tovorafenib è un inibitore della chinasi RAF di tipo II delle chinasi BRAF V600E mutata, BRAF wild type e CRAF wild type, con valori di IC₅₀ rispettivamente di 7,1, 10,1 e 0,7 nM.

Il tovorafenib ha mostrato attività antitumorale in colture cellulari e in modelli oncologici xenograft con mutazioni BRAF V600E e V600D. Il tovorafenib ha mostrato attività antitumorale anche in un modello oncologico xenograft con fusione di BRAF. Gli studi preclinici su modelli oncologici con alterazioni di BRAF indicano che il tovorafenib non induce un'attivazione paradossale della via di segnalazione della proteina chinasi attivata dai mitogeni (MAPK), come osservato con gli inibitori di BRAF di tipo I.

In vitro il tovorafenib ha aumentato a concentrazioni clinicamente rilevanti la fosforilazione della chinasi regolata da segnali extracellulari (ERK) in cellule con perdita funzionale da neurofibromatosi di tipo 1 (NF1-LOF). Ciò indica un'attivazione e non un'inibizione della via di segnalazione delle MAP-chinasi. In un modello murino di NF1 geneticamente modificato del neurofibroma plessiforme senza alterazione di BRAF, il tovorafenib non ha mostrato alcuna attività antitumorale e in 2/12 topi (circa il 17%) è stato osservato un aumento del volume tumorale, che tuttavia non era statisticamente significativo.

Farmacodinamica

Rapporti esposizione-effetto

Nei pazienti pediatrici, l'esposizione al tovorafenib è associata a una riduzione degli z-score altezza/età. Durante il trattamento con tovorafenib permane il rischio di un ridotto z-score altezza/età.

Una maggiore esposizione al tovorafenib è associata a un rischio più elevato di eruzione cutanea, enzimi epatici (AST e ALT) aumentati e creatinfosfochinasi aumentata.

I rapporti esposizione-effetto per il tasso di risposta globale in base a RAPNO-LGG (Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology) e RANO-LGG (Response Assessment in Neuro-Oncology) non sono stati clinicamente significativi nell'intervallo di dosaggio da 290 a 476 mg/m² (da 0,76 a 1,25 volte la dose raccomandata).

Elettrofisiologia cardiaca

Alla dose raccomandata di tovorafenib di 380 mg/m² per via orale una volta alla settimana (massimo 600 mg), non è stato osservato alcun prolungamento medio dell'intervallo QT superiore a 20 millisecondi.

Efficacia clinica

L'efficacia del tovorafenib è stata valutata in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi in uno studio clinico di fase II, multicentrico, in aperto e a braccio singolo (FIREFLY-1 [braccio 1]). I pazienti idonei (n = 76) dovevano avere un glioma pediatrico di basso grado (LGG) recidivato o refrattario con un'alterazione attivante di BRAF. Il risultato è stato accertato mediante esami eseguiti in laboratori locali. I pazienti dovevano inoltre presentare almeno una lesione misurabile secondo i criteri RANO del 2010. Tutti i pazienti avevano ricevuto almeno una precedente linea di terapia sistemica e in tutti i pazienti la progressione della malattia era radiograficamente dimostrata. Sono stati esclusi i pazienti con tumori che presentavano una o più ulteriori alterazioni molecolari attivanti (ad es. mutazioni di IDH1 e IDH2, mutazioni di FGFR) o i pazienti con diagnosi nota o sospetta di neurofibromatosi di tipo 1 (NF1).

I pazienti hanno ricevuto tovorafenib alla dose di circa 420 mg/m² per via orale una volta alla settimana (intervallo: da 290 a 476 mg/m², da 0,76 a 1,25 volte la dose raccomandata), in base alla superficie corporea, con una dose massima di 600 mg fino a progressione della malattia, perdita del beneficio clinico o comparsa di tossicità inaccettabile. Sebbene nello studio FIREFLY-1 (braccio 1) siano state somministrate dosi di tovorafenib da 290 mg/m² a 476 mg/m², la dose raccomandata di tovorafenib è di 380 mg/m² per via orale una volta alla settimana, perché questa dose è stata giudicata sicura ed efficace per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 6 mesi con LGG pediatrico recidivato o refrattario che presenta fusione di BRAF, riarrangiamento di BRAF o mutazione BRAF V600 (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Le valutazioni del tumore sono state effettuate ogni 12 settimane.

L'endpoint primario era il tasso di risposta globale (overall response rate, ORR) dei pazienti, valutato mediante revisione indipendente sulla base di RANO-HGG (Response Assessment in Neuro Oncology for High-Grade Glioma). L'ORR è stato valutato come endpoint secondario in base a RAPNO-LGG e come endpoint esplorativo in base a RANO-LGG. Ulteriori endpoint di efficacia sono stati verificati sulla base dei tre Response Assessment.

L'età mediana era di 8,5 anni (intervallo: da 2 a 21 anni); 14 pazienti avevano meno di 6 anni, 42 tra 6 e 12 anni, 15 tra 12 e 16 anni e 6 pazienti avevano più di 16 ma meno di 25 anni. Il 53% era di sesso maschile; il 61% era di pelle bianca e il 93% aveva un performance status Karnofsky/Lansky da 80 a 100. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 3 precedenti regimi di trattamento sistemico (intervallo: 1-9): il 22% ne aveva ricevuto uno, il 26% due, il 21% tre e il 30% più di tre. 46 pazienti (60%) avevano ricevuto un precedente trattamento con un inibitore della MAP chinasi. Nella maggior parte dei casi, i tumori erano localizzati all'interno della via ottica (51%), delle strutture profonde della linea mediana (12%), del tronco encefalico (8%), del cervelletto (7%) e di un emisfero cerebrale (5%). 63 pazienti (83%) presentavano una fusione o un riarrangiamento di BRAF e 13 pazienti (17%) presentavano una mutazione V600.

La durata mediana del trattamento è stata di 23,7 mesi (intervallo: da 0,7 a 32,1 mesi). Secondo il protocollo, i pazienti potevano effettuare una pausa terapeutica opzionale anche dopo 26 cicli terapeutici/24 mesi e a discrezione dello sperimentatore: il 43% dei pazienti (33/76) ha fatto la pausa terapeutica e il 14% dei pazienti (11/76) ha continuato a ricevere il trattamento. Dei pazienti che hanno effettuato la pausa terapeutica, 3 pazienti (9,1%) sono stati trattati nuovamente con tovorafenib sulla base delle evidenze cliniche o radiografiche di progressione della malattia.

I risultati di efficacia basati sul periodo di follow-up di 2 anni sono riassunti nella Tabella 7.

Tabella 7: Risultati di efficacia basati sulla verifica indipendente condotta in FIREFLY-1 (braccio 1)

Abbreviazioni: RANO-HGG = Response Assessment in Neuro-Oncology for High-Grade Glioma; RAPNO-LGG = Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology for Low-Grade Glioma; NA= non applicabile; IC = intervallo di confidenza; NE= non stimabile.

* Al basale almeno una lesione misurabile con il criterio di imaging pertinente secondo i criteri RAPNO-LGG e RAPNO-HGG.

^a Sulla base dell'intervallo di confidenza esatto di Clopper-Pearson.

^b Sulla base di CR, PR o malattia stabile di durata ≥12 mesi per i criteri RANO-HGG. Sulla base di CR, PR, MR o malattia stabile di durata ≥12 mesi per i criteri RAPNO-LGG.

^c Sulla base della stima di Kaplan-Meier.

Tra i responder in base ai criteri RANO-HGG, il tempo mediano alla risposta è stato di 5,3 mesi (intervallo: da 2,6 a 19,4). L'ORR è stato del 74,6% nei pazienti con fusione o riarrangiamento di BRAF (n = 59) e del 50% nei pazienti con mutazione BRAF V600E (n = 10). L'ORR è stato del 73% nei pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia diretta contro la MAPK (n = 41) e del 67,9% nei pazienti che non avevano ricevuto una precedente terapia diretta contro la MAPK (n = 28).

Tra i responder in base ai criteri RAPNO-LGG, il tempo mediano alla risposta è stato di 5,4 mesi (intervallo: da 1,6 a 17,5). L'ORR è stato del 53% (IC 95%: 40,2; 65,7) nei pazienti con fusione o riarrangiamento di BRAF (n = 64) e del 50% (IC 95%: 21,1; 78,9) nei pazienti con mutazione BRAF V600E (n = 12). L'ORR è stato del 51% (IC 95%: 35,8; 66,3) nei pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia diretta contro la MAPK (n = 45) e del 55% (IC 95%: 36,0; 72,7) nei pazienti che non avevano ricevuto una precedente terapia diretta contro la MAPK (n = 31). La DoR mediana è stata di 16,6 mesi (IC 95%: 11,3; 19,4) nei pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia diretta contro la MAPK (n = 45) e di 22,8 mesi (IC 95%: 8,4; -) nei pazienti che non avevano ricevuto una precedente terapia diretta contro la MAPK (n = 31).

Sulla base dei criteri RANO-LGG (2011) (n = 76), l'ORR è stato del 54% (IC 95%: 42; 65), con 23 pazienti con PR e 18 pazienti con MR. 22 pazienti (29%) presentavano una malattia stabile. Tre pazienti di età compresa tra 11 mesi e 2 anni sono stati trattati con tovorafenib nel braccio 2 e hanno avuto come miglior risposta una malattia stabile, una risposta completa e una risposta parziale (rispettivamente n = 1) sulla base dei criteri RANO-HGG valutati dallo sperimentatore.

Salvo diversa indicazione, i parametri farmacocinetici del tovorafenib sono espressi come media (CV%). La concentrazione massima di tovorafenib allo stato stazionario (C_max) è di 6,9 μg/ml (23%) e l'area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) è di 508 μg*h/ml (31%). Il tempo al raggiungimento dello steady state è di 12 giorni (33%). L'esposizione al tovorafenib aumenta proporzionalmente alla dose. Non si verifica un accumulo clinicamente significativo di tovorafenib.

Assorbimento

Il tempo mediano (minimo, massimo) fino al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima del tovorafenib (T_max) è di 3 ore (1,5; 4 ore) dopo una singola dose di compresse o sospensione orale.

Influsso del cibo

Non sono state rilevate differenze clinicamente significative nella C_max e nell'AUC del tovorafenib dopo somministrazione di compresse con un pasto ad alto contenuto di grassi (circa 859 calorie totali, 54% di grassi) rispetto alla somministrazione a digiuno, ma il T_max è stato prolungato a 6,5 ore.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione del tovorafenib è di 60 l/m² (23%). In vitro il tovorafenib si lega per il 97,5% alle proteine plasmatiche umane.

Metabolismo

In vitro il tovorafenib viene metabolizzato principalmente dall'aldeide ossidasi e dal CYP2C8. CYP3A, CYP2C9 e CYP2C19 metabolizzano il tovorafenib in piccola misura.

Eliminazione

L'emivita terminale del tovorafenib è di circa 56 ore (33%) e la clearance apparente è di 0,7 l/h/m² (31%). Dopo una singola dose di tovorafenib radiomarcato, il 66,1% della dose totale radiomarcata è stato recuperato nelle feci (8,6% immodificato) e il 28,7% della dose nelle urine (0,2% immodificato).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Popolazione pediatrica

Per il tovorafenib non sono state osservate differenze clinicamente significative in base all'età (intervallo: da 1 a 94 anni). La C_max e l'AUC nei pazienti pediatrici di età compresa tra 11 mesi e 17 anni rientravano nell'intervallo dei valori osservati negli adulti che avevano ricevuto la stessa dose per unità di superficie corporea.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono state osservate differenze clinicamente significative con tovorafenib nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m², calcolata con la formula di Schwartz o la formula MDRD).

Il tovorafenib non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità renale gravi (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono state osservate differenze clinicamente significative con tovorafenib nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità epatica (bilirubina ≤ limite superiore della norma [upper limit of normal, ULN] e aspartato aminotransferasi [AST] > ULN o bilirubina da > 1 a 1,5 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST).

Il tovorafenib non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati (bilirubina da > 1,5 a 3 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST) o gravi (bilirubina totale > 3 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST) (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Appartenenza etnica

Non sono state osservate differenze clinicamente significative con tovorafenib in relazione all'appartenenza etnica. In un'analisi farmacocinetica di popolazione, non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica del tovorafenib dovute alla diversa etnia (bianca, nera, asiatica).

Sesso

Non sono state osservate differenze clinicamente significative tra i sessi nella farmacocinetica del tovorafenib.

Mutagenicità

Il tovorafenib non è risultato mutageno nel test di retromutazione batterica in vitro (test di Ames). Il tovorafenib ha causato aberrazioni cromosomiche in vitro in linfociti umani in coltura solo con attivazione metabolica alla massima concentrazione accompagnata da precipitati. Il tovorafenib non è risultato genotossico in un test del micronucleo in vivo nel midollo osseo di ratto. Pertanto, nel complesso il tovorafenib non è considerato genotossico.

Cancerogenicità

Il tovorafenib non è risultato cancerogeno in uno studio di 26 settimane su topi transgenici a esposizioni pari a circa 0,6 volte l'esposizione umana (AUC) alla dose raccomandata nell'uomo. È attualmente in corso uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni nel ratto.

Fertilità

Finora non sono disponibili dati sugli effetti del tovorafenib sulla fertilità umana. Sulla base degli studi sperimentali sugli animali, il tovorafenib può avere effetti sulla fertilità degli uomini e delle donne in età fertile. I dati preclinici indicano che l'effetto sulla fertilità potrebbe non essere reversibile.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sullo sviluppo embriofetale in femmine di ratto gravide, a dosi ≥37,5 mg/kg/giorno (in riferimento alla AUC, circa 0,8 volte l'esposizione umana alla dose raccomandata) è stata osservata in tutti gli animali la perdita dell'intera cucciolata dovuta ad assorbimento precoce.

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale iniziale in femmine di ratto, il tovorafenib ha ridotto il numero di gravidanze, corpi lutei, impianti ed embrioni vivi e ha aumentato il numero di perdite post-impianto a dosi di 37,5 mg/kg/giorno (in riferimento alla AUC, circa 0,8 volte l'esposizione umana alla dose raccomandata).

In studi tossicologici nel ratto a dosi ripetute fino a 3 mesi, nei ratti femmina trattati con tovorafenib a dosi ≥50 mg/kg una volta ogni due giorni (corrispondenti, in riferimento alla AUC, a circa 0,4 volte l'esposizione umana alla dose raccomandata), sono stati osservati un aumento reversibile dello spessore della mucosa vaginale, un aumento delle dimensioni e/o del numero dei corpi emorragici e delle emorragie, follicoli cistici non reversibili, riduzione dei corpi lutei e iperplasia delle cellule interstiziali nelle ovaie. Nei ratti maschi, a dosi ≥50 mg/kg una volta ogni due giorni (corrispondenti, in riferimento alla AUC, a circa 0,3 volte l'esposizione umana alla dose raccomandata), il tovorafenib ha causato una riduzione del peso di epididimi e testicoli, correlata alla degenerazione/atrofia tubulare reversibile dei testicoli e alla riduzione degli spermatozoi epididimali.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Polvere per sospensione orale

Conservare a temperature non superiori a 25 °C e nella confezione originale.

Il flacone è di vetro. Questo medicamento non deve essere utilizzato se il flacone è rotto o danneggiato o se il sigillo di sicurezza sotto il tappo è rotto o mancante.

Usare la sospensione orale ricostituita entro 15 minuti dalla ricostituzione. Se la somministrazione viene ritardata di oltre 15 minuti, potrebbe verificarsi la formazione di gel.

Compresse rivestite con film

Conservare a temperature non superiori a 25 °C e nella confezione originale.

Estrarre le compresse dal blister solo immediatamente prima dell'assunzione.

70241, 70260 (Swissmedic)

IPSEN Pharma Schweiz GmbH, Zug

Gennaio 2026

OJEMDA polvere per sospensione orale – Istruzioni per la ricostituzione

Legga attentamente per intero le istruzioni per la ricostituzione ogni volta prima di preparare una dose di OJEMDA.

Il medico o il farmacista deve mostrare al paziente o alla persona che lo assiste come ricostituire, misurare e somministrare correttamente una dose di OJEMDA. La dose ricostituita può essere somministrata per via orale o tramite un sondino nasogastrico (poliuretano; compatibilità dimostrata) con una dimensione minima di 12 Charrière, utilizzando una siringa ENFIT.

OJEMDA polvere per sospensione orale deve essere ricostituito come descritto di seguito.

Nota: se è necessario ricostituire più di un flacone, ricostituire un flacone alla volta.

Eseguire la procedura su una superficie di lavoro piana e pulita, con mani pulite.

Passo 1: riempire mezzo bicchiere di acqua a temperatura ambiente. Non utilizzare acqua fredda.

Passo 2: tirare indietro il pistone della siringa per somministrazione orale per aspirare l'acqua fino alla tacca che indica 14 ml.

Passo 3: girare la siringa per somministrazione orale con la punta rivolta verso l'alto e verificare la presenza di bolle d'aria. Se nella siringa per somministrazione orale sono presenti grandi bolle d'aria, svuotare la siringa nel bicchiere, quindi aspirare di nuovo l'acqua fino alla tacca indicante 14 ml. Ripetere questo passo fino a quando non saranno più presenti grandi bolle d'aria. Non è necessario eliminare le bolle d'aria piccole (cfr. figura 1).

Passo 4: aprire il flacone contenente la polvere. A tale scopo, premere con decisione il tappo e ruotarlo contemporaneamente verso sinistra (in senso antiorario). Il prodotto non deve essere utilizzato se il flacone è rotto o danneggiato o se il sigillo di sicurezza sotto il tappo è danneggiato o mancante. Non buttare via il tappo.

Passo 5: con la siringa per somministrazione orale iniettare esattamente 14 ml di acqua nel flacone (cfr. figura 2). Richiudere immediatamente il flacone. A tale scopo, premere sul tappo e ruotarlo contemporaneamente verso destra (in senso orario). Agitare bene il flacone in tutte le direzioni per 60 secondi.

Capovolgere il flacone per controllare se la polvere aderisce alla parete interna del flacone (cfr. figura 3). Se si vede ancora polvere nel flacone, agitare il flacone per altri 15 secondi fino a quando non si vede più polvere nel flacone. Agitare il flacone in totale per non più di 2 minuti. Se si vede ancora polvere nel flacone, chiedere un nuovo flacone.

Passo 6: capovolgere nuovamente il flacone e farlo oscillare per 30 secondi (cfr. figura 4). Togliere il tappo e controllare che al collo del flacone non siano attaccate particelle solide. Se durante la rimozione del tappo si vedono delle particelle solide nel collo del flacone, richiudere il flacone, capovolgerlo e farlo oscillare per altri 15 secondi.

Lasciar riposare il flacone per 60 secondi, in modo che la schiuma possa in gran parte sgonfiarsi. Nota: la formazione di schiuma nel flacone riduce la quantità di OJEMDA sospensione orale.

Passo 7: inserire saldamente l'adattatore nel collo del flacone. Il bordo superiore dell'adattatore deve essere a filo con la parte superiore del flacone.

Non rimuovere più l'adattatore dopo averlo inserito nel flacone.

Passo 8: verificare la dose prescritta in millilitri (ml). Aspirare aria nella siringa per somministrazione orale. A tale scopo, tirare indietro il pistone fino alla dose prescritta.

Passo 9: inserire la punta della siringa per somministrazione orale nell'adattatore del flacone. La punta della siringa per somministrazione orale deve adattarsi perfettamente al foro dell'adattatore. Tenere il flacone con la siringa per somministrazione orale inserita nel punto in cui la punta della siringa è inserita nell'adattatore e far oscillare la sospensione orale per 30 secondi (cfr. figura 5).

Passo 10: spingere nel flacone l'aria contenuta nella siringa per somministrazione orale (cfr. figura 6). Mantenere la siringa per somministrazione orale in posizione e capovolgere il flacone. Per misurare la dose prescritta, tenere la siringa per somministrazione orale con la punta rivolta verso l'alto e tirare il pistone verso il basso fino a quando la parte superiore del pistone non si allinea con la dose prescritta in millilitri.

Passo 11: con la siringa ancora inserita nell'adattatore del flacone, rimuovere eventuali bolle d'aria dalla siringa per somministrazione orale. A tale scopo, spingere delicatamente la sospensione di OJEMDA nel flacone e poi tirare nuovamente il pistone verso il basso per aspirare la dose prescritta.

Ripetere questo passo fino a quando non si vedrà che sono rimaste solo poche bolle d'aria o nessuna, oppure se è stata aspirata la dose sbagliata nella siringa per somministrazione orale. Non utilizzare più di 12 ml di OJEMDA da ogni flacone ricostituito.

Passo 12: lasciare la punta della siringa per somministrazione orale inserita nell'adattatore e ruotare delicatamente il flacone in posizione verticale. Riappoggiare il flacone sulla superficie di lavoro piana. Tirare delicatamente verso l'alto la punta della siringa per somministrazione orale ed estrarla lentamente dall'adattatore. OJEMDA è pronto per la somministrazione.