ULTIVA subst sèche 1 mg

Principi attivi

Remifentanilum ut remifentanili hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Glycinum, acidum hydrochloridum.

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Flaconcini da 1 mg, 2 mg e 5 mg di sostanza secca liofilizzata.

Se la ricostituzione avviene conformemente alle istruzioni (cfr. «Posologia/impiego»), si formano soluzioni limpide, incolori, contenenti 1 mg di remifentanil (come remifentanil cloridrato) ogni ml.

Induzione e/o mantenimento dell'anestesia durante interventi chirurgici, inclusi interventi di cardiochirurgia, e, sotto stretto monitoraggio, prosecuzione dell'analgesia nell'immediato post-operatorio durante il passaggio ad analgesici a più lunga durata d'azione.

Mantenimento dell'anestesia nei bambini di 1-12 anni.

Analgesia e sedazione fino a un massimo di 72 ore in pazienti in ventilazione meccanica con insufficienza epatica o renale ricoverati in terapia intensiva.

Obiettivi del trattamento e sospensione del trattamento

Prima di iniziare il trattamento con Ultiva, occorre concordare con il paziente una strategia terapeutica che sia conforme alle linee guida per la gestione del dolore e che includa la durata e gli obiettivi del trattamento.

Durante il trattamento deve essere mantenuto un contatto regolare tra medico e paziente per valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerare l'interruzione del medicamento ed eventualmente adeguare la posologia. Laddove in un paziente venga meno la necessità del trattamento con Ultiva, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per evitare sintomi da astinenza (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Se il controllo del dolore è insufficiente, occorre considerare la possibilità di un'assuefazione (tolleranza) e di una progressione della malattia di base (cfr. la rubrica. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Generale

Ultiva deve essere somministrato esclusivamente in presenza di tutte le apparecchiature necessarie per il monitoraggio e il supporto della funzione respiratoria e delle funzioni cardiovascolari e soltanto da personale specificamente addestrato nell'uso di anestetici e nell'individuazione e nel trattamento degli effetti indesiderati prevedibili degli oppioidi forti, inclusa la rianimazione respiratoria e cardiovascolare. Tale addestramento deve includere anche la capacità di instaurare e mantenere la pervietà delle vie aeree e la ventilazione artificiale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ultiva non deve essere utilizzato come unico medicamento nell'anestesia generale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ultiva è destinato solo alla somministrazione endovenosa e non deve essere somministrato mediante iniezione epidurale o intratecale (cfr. «Controindicazioni»).

Ultiva può essere somministrato anche mediante infusione controllata mirata (target-controlled infusion, TCI) utilizzando un dispositivo di infusione omologato e integrando il modello farmacocinetico di Minto con covariate per l'età e la massa corporea magra (lean body mass, LBM) (Anesthesiology 1997; 86: 10-23/24-33). Gli utilizzatori devono conoscere i fondamenti dei modelli di farmacocinetica e avere esperienza di dispositivi infusionali «target-controlled» (per la somministrazione a pazienti con adiposità patologica, cfr. la sottorubrica «Istruzioni posologiche speciali»).

Per avviare la TCI, il modello farmacocinetico presuppone che il paziente presenti una concentrazione iniziale di remifentanil pari a zero. Pertanto, per i pazienti che nei 15 minuti precedenti a questo momento hanno ricevuto remifentanil, sia mediante TCI sia mediante infusione a controllo manuale, si deve scegliere una concentrazione target iniziale più bassa con titolazione in funzione della risposta del paziente.

Dopo che la polvere si è disciolta, il prodotto va controllato visivamente (se il contenitore lo consente) per escludere la presenza di componenti solidi, alterazioni di colore e danni del contenitore. Se si osservano tali alterazioni, la soluzione va eliminata. La soluzione pronta è esclusivamente monouso. Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa nazionale vigente.

Impiego

Ultiva viene preparato per la somministrazione endovenosa a partire da una soluzione madre ricostituita con una concentrazione di remifentanil di 1 mg/ml (equivalente a 1000 μg/ml).

Dopo la ricostituzione di:

•Ultiva in flaconcini da 1 mg con 1 ml di solvente*,

•Ultiva in flaconcini da 2 mg con 2 ml di solvente*,

•Ultiva in flaconcini da 5 mg con 5 ml di solvente*,

ogni flaconcino contiene 1 mg di remifentanil per ml.

* La ricostituzione del flaconcino di Ultiva e la diluizione della soluzione madre (1 mg/ml o 1000 μg/ml) avviene con le seguenti soluzioni per infusione:

aqua ad iniect.

destrosio al 5%

destrosio al 5% e NaCl allo 0,9%

NaCl allo 0,9%

NaCl allo 0,45%

Per l'infusione a controllo manuale Ultiva può essere diluito a concentrazioni comprese tra 20 e 250 µg/ml (la diluizione raccomandata è 50 µg/ml per gli adulti e 20-25 µg/ml per i pazienti pediatrici a partire da un anno di età).

Per la TCI negli adulti si raccomanda una diluizione di Ultiva di 20-50 µg/ml.

Posologia

Posologia nell'anestesia generale

La posologia di Ultiva deve essere aggiustata individualmente in funzione della risposta del paziente.

Non si raccomanda l'utilizzo di Ultiva come unico medicamento nell'anestesia generale.

Direttive posologiche per gli adulti

Somministrazione mediante infusione a controllo manuale

La somministrazione di Ultiva in infusione in bolo per l'induzione dell'anestesia deve durare almeno 30 secondi.

Alle dosi raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantità di ipnotici necessari per il mantenimento dell'anestesia. Per evitare un'eccessiva profondità dell'anestesia, isoflurano e propofol devono pertanto essere dosati come raccomandato (cfr. «Terapia concomitante»).

Non sono disponibili dati relativamente a una raccomandazione posologica per la somministrazione concomitante di altri ipnotici con remifentanil.

Induzione dell'anestesia

Per l'induzione dell'anestesia, Ultiva deve essere somministrato assieme a un ipnotico come propofol, tiopental o isoflurano. Ultiva può essere somministrato a una velocità di infusione di 0,5-1 µg/kg/min con o senza infusione in bolo iniziale (1 µg/kg per un tempo non inferiore a 30 secondi). L'infusione in bolo non è necessaria in caso di ricorso all'intubazione endotracheale a più di 8-10 minuti dall'inizio dell'infusione.

Mantenimento dell'anestesia

Dopo l'intubazione endotracheale, la velocità di infusione di Ultiva deve essere ridotta come da procedura anestetica riportata in tabella. Data la rapida insorgenza d'azione e la breve durata d'azione di Ultiva, la velocità di infusione durante l'anestesia può essere aggiustata del 25-100% verso l'alto o del 25-50% verso il basso ogni 2-5 minuti al fine di esplicare l'attività desiderata sul recettore µ-oppioide. Per contrastare un'anestesia in calo, ogni 2-5 minuti è possibile somministrare un'infusione in bolo aggiuntiva.

Anestesia in pazienti anestetizzati che respirano spontaneamente con supporto per le vie aeree (ad es. anestesia con maschera laringea)

Nei pazienti anestetizzati che respirano spontaneamente con supporto per le vie aeree può verificarsi depressione respiratoria. Pertanto è richiesta grande cautela nell'adeguamento della posologia alle esigenze individuali del paziente ed è possibile che si debba fornire un supporto respiratorio. La velocità di infusione iniziale raccomandata per l'analgesia di supporto in pazienti anestetizzati che respirano spontaneamente è di 0,04 microgrammi/kg/min, con titolazione in base all'effetto. Sono state esaminate velocità di infusione comprese tra 0,025 e 0,1 microgrammi/kg/min. Le iniezioni in bolo non sono raccomandate per pazienti anestetizzati che respirano spontaneamente.

Prosecuzione dell'analgesia nell'immediato post-operatorio

Se al termine dell'intervento chirurgico non è già in corso un'analgesia a più lunga durata d'azione, per il mantenimento dell'analgesia può essere necessario proseguire Ultiva nell'immediato post-operatorio sotto stretto monitoraggio fino a completare il passaggio e al raggiungimento dell'effetto massimo dell'analgesia a più lunga durata d'azione.

Se Ultiva viene impiegato nell'immediato post-operatorio come analgesico e.v. in pazienti che respirano spontaneamente, deve essere inizialmente somministrato come infusione continua a una velocità di 0,1 µg/kg/min.

La velocità di infusione può essere aggiustata ogni 5 minuti in incrementi di massimo 0,025 µg/kg/min per bilanciare l'entità dell'analgesia con il grado di depressione respiratoria.

Non si raccomanda l'utilizzo di infusioni in bolo per il trattamento del dolore nel post-operatorio.

Ultiva deve essere utilizzato per il trattamento del dolore nell'immediato post-operatorio esclusivamente in presenza di tutte le apparecchiature necessarie per il monitoraggio e il supporto della funzione respiratoria e delle funzioni cardiovascolari e sotto stretto monitoraggio da parte di personale specificamente addestrato nell'individuazione e nel trattamento degli effetti respiratori degli oppioidi forti.

Direttive per l'interruzione di Ultiva

Per via della breve durata d'azione di Ultiva, entro 5-10 minuti dall'interruzione non è più presente alcun effetto oppioide. Pertanto, in caso di interventi chirurgici nei quali è normalmente prevista la comparsa di dolori post-operatori, prima o immediatamente dopo l'interruzione di Ultiva si devono somministrare altri analgesici, prevedendo un tempo sufficiente affinché gli analgesici a più lunga durata d'azione possano esplicare la piena efficacia. La scelta dell'analgesico deve essere adattata all'intervento chirurgico e al grado di assistenza di cui il paziente necessita nel post-operatorio.

Terapia concomitante

Remifentanil riduce le quantità o le dosi di anestetici inalatori, ipnotici e benzodiazepine necessarie per l'anestesia (cfr. «Interazioni»).

L'uso concomitante di remifentanil consente di ridurre fino al 75% le dosi di isoflurano, tiopental, propofol e temazepam.

Somministrazione mediante infusione controllata mirata (TCI)

Induzione e mantenimento dell'anestesia in pazienti ventilati

Durante l'induzione e il mantenimento di un'anestesia in adulti ventilati, Ultiva in somministrazione TCI deve essere associato a un ipnotico per via endovenosa o inalatoria (cfr. la tabella nella rubrica «Posologia/impiego»). In concomitanza con questi principi attivi, un'analgesia adeguata all'induzione dell'anestesia e ai fini dell'intervento chirurgico può in genere essere ottenuta con concentrazioni ematiche target di remifentanil comprese tra 3 e 8 ng/ml. La somministrazione di Ultiva deve essere basarsi sulla risposta individuale del paziente. Per procedure chirurgiche particolarmente stimolanti possono essere necessarie concentrazioni ematiche target fino a 15 ng/ml.

Concentrazioni ematiche di remifentanil in infusione controllata mirata (TCI) derivate da diverse velocità di infusione a controllo manuale equivalenti in equilibrio dinamico

* Concentrazione ematica di remifentanil in equilibrio dinamico (in ng/ml) stimata in un paziente di sesso maschile di 40 anni, con peso corporeo pari a 70 kg e altezza di 170 cm, dopo un'infusione a controllo manuale di remifentanil della durata di 25 minuti (secondo il modello farmacocinetico di Minto).

In pazienti anziani o in pazienti di classe ASA III o IV si deve usare una concentrazione target iniziale più bassa, pari a 1,5-4 ng/ml, per poi titolarla in base alla risposta del paziente.

Alla posologia corrispondente alla raccomandazione posologica di cui sopra, remifentanil determina una riduzione significativa della quantità di ipnotico necessaria per il mantenimento dell'anestesia. Pertanto, per evitare un'eccessiva profondità dell'anestesia, isoflurano e propofol devono essere somministrati in base alle suddette raccomandazioni (cfr. la tabella e la sottorubrica «Terapia concomitante» in «Posologia/impiego»).

Data l'insufficienza dei dati, non è possibile formulare raccomandazioni per l'uso della TCI ai fini dell'anestesia in caso di respirazione spontanea.

Direttive per l'interruzione di Ultiva

Al termine dell'intervento chirurgico, alla fine dell'infusione TCI o una volta ridotta la concentrazione target, si prevede che la respirazione spontanea riprenda a concentrazioni di remifentanil calcolate nell'intervallo di 1-2 ng/ml. Come per l'infusione a controllo manuale, anche in questo caso si devono somministrare, prima della fine dell'intervento, analgesici a più lunga durata d'azione per garantire un'analgesia post-operatoria (cfr. le direttive per l'interruzione di Ultiva in caso di somministrazione mediante infusione a controllo manuale in «Posologia/impiego»).

Prosecuzione dell'analgesia nell'immediato post-operatorio

Data l'insufficienza dei dati, non è possibile formulare raccomandazioni per l'uso della TCI ai fini dell'analgesia post-operatoria.

Pazienti pediatrici (1-12 anni)

Induzione dell'anestesia

I dati disponibili sono insufficienti per fornire una raccomandazione posologica. Poiché non sono disponibili studi su Ultiva somministrato mediante TCI in pazienti pediatrici, Ultiva non deve essere somministrato mediante TCI nei bambini.

Mantenimento dell'anestesia

Direttive posologiche per il mantenimento dell'anestesia in pazienti pediatrici (1-12 anni)

La somministrazione di Ultiva in infusione in bolo deve durare almeno 30 secondi. Se in concomitanza non è stata somministrata una dose in bolo, si devono attendere almeno 5 minuti dopo l'inizio dell'infusione di Ultiva prima di procedere con l'intervento chirurgico. I pazienti pediatrici devono essere monitorati e la velocità di somministrazione deve essere adattata al grado di analgesia necessario, a seconda dell'intervento chirurgico.

Terapia concomitante

Alle dosi raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantità di ipnotici necessari per il mantenimento dell'anestesia. Per evitare un'eccessiva profondità dell'anestesia, isoflurano, alotano e sevoflurano devono pertanto essere dosati come raccomandato.

Non sono disponibili dati relativamente a una raccomandazione posologica per la somministrazione concomitante di altri ipnotici con remifentanil (cfr. «Posologia nell'anestesia generale, Adulti – Terapia concomitante»).

Direttive per l'interruzione di Ultiva

Una volta interrotta l'infusione, l'effetto analgesico di Ultiva cala rapidamente, come nei pazienti adulti. Pertanto, prima o immediatamente dopo l'interruzione di Ultiva, si devono somministrare altri analgesici (cfr. «Posologia nell'anestesia generale, Adulti – Direttive per l'interruzione di Ultiva»).

Neonati/bambini di età inferiore a 1 anno

Il profilo farmacocinetico di remifentanil nei neonati/bambini di età inferiore a 1 anno è comparabile a quello degli adulti, adattato al peso corporeo corrente. Tuttavia, i dati clinici disponibili sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche per questa fascia di età.

L'uso per il mantenimento dell'anestesia nei bambini di età inferiore a 1 anno non è raccomandato.

Cardiochirurgia

Adulti

Somministrazione mediante infusione a controllo manuale

Direttive posologiche per l'anestesia nella cardiochirurgia

Induzione dell'anestesia

Dopo somministrazione di un ipnotico per l'induzione dell'anestesia, Ultiva deve essere somministrato a una velocità iniziale di 1 µg/kg/min. La somministrazione di Ultiva in infusione in bolo per l'induzione in contesto cardiochirurgico non è raccomandata. L'intubazione endotracheale deve iniziare almeno 5 minuti dopo l'inizio dell'infusione.

Mantenimento dell'anestesia

Dopo l'intubazione endotracheale, la velocità di infusione deve essere impostata individualmente a seconda della risposta del paziente. È anche possibile somministrare infusioni in bolo. I pazienti cardiaci ad alto rischio, ad esempio quelli con compromissione della funzione ventricolare, devono ricevere una dose in bolo massima di 0,5 µg/kg. Queste direttive posologiche valgono anche durante un intervento di bypass cardiopolmonare in ipotermia (cfr. «Farmacocinetica – Cardiochirurgia»).

Prosecuzione dell'analgesia post-operatoria prima dell'estubazione

Si raccomanda di mantenere l'infusione di Ultiva durante il trasferimento in sala risveglio all'ultima velocità impostata nel peri-operatorio. Dopo l'arrivo in sala risveglio, il grado di analgesia e di sedazione del paziente deve essere attentamente monitorato e la velocità di infusione di Ultiva deve essere adattata alle necessità individuali del paziente.

Direttive per l'interruzione di Ultiva

Prima dell'interruzione di Ultiva occorre somministrare al paziente, con sufficiente anticipo, analgesici e sedativi alternativi. La scelta e la posologia dell'analgesico o del sedativo devono essere adattate al grado di assistenza di cui il paziente necessita nel post-operatorio (cfr. «Posologia nell'anestesia generale, Adulti – Direttive per l'interruzione di Ultiva»).

Si raccomanda di terminare l'infusione di Ultiva riducendo la velocità con decrementi del 25% alla volta, a intervalli di almeno 10 minuti fino a completa interruzione dell'infusione. Durante l'interruzione del respiratore la velocità di infusione di Ultiva non deve essere aumentata, bensì soltanto titolata verso il basso. Al contempo si devono somministrare analgesici alternativi.

Si raccomanda di trattare alterazioni emodinamiche come ipertensione e tachicardia con medicamenti alternativi.

Terapia concomitante

Alle posologie indicate, remifentanil riduce in misura significativa le quantità o le dosi di anestetici inalatori necessarie per l'anestesia. Pertanto, per evitare un'eccessiva profondità dell'anestesia, isoflurano e propofol devono essere dosati come raccomandato. Non sono disponibili dati relativamente a una raccomandazione posologica per la somministrazione concomitante di altri ipnotici con remifentanil (cfr. «Posologia nell'anestesia generale, Adulti – Terapia concomitante»).

Somministrazione mediante infusione controllata mirata (TCI)

Induzione e mantenimento dell'anestesia

Durante l'induzione e il mantenimento di un'anestesia in adulti ventilati, Ultiva in somministrazione TCI deve essere associato a un ipnotico per via endovenosa o inalatoria (cfr. la tabella in «Posologia/impiego»). In concomitanza con questi principi attivi, un'analgesia sufficiente per la cardiochirurgia viene generalmente raggiunta solo con concentrazioni ematiche target di remifentanil più elevate che negli interventi di chirurgia generale. Nell'ambito di studi clinici sono state impiegate concentrazioni ematiche nell'intervallo di 3-20 ng/ml e sono state impostate concentrazioni target in funzione della risposta individuale del paziente.

Alla posologia corrispondente alla raccomandazione posologica di cui sopra, remifentanil determina una riduzione significativa della quantità di ipnotico necessaria per il mantenimento dell'anestesia. Pertanto, per evitare un'eccessiva profondità dell'anestesia, isoflurano e propofol devono essere somministrati in base alle suddette raccomandazioni (cfr. la tabella e la sottorubrica «Terapia concomitante» in «Posologia/impiego»).

Direttive per l'interruzione di Ultiva

Al termine dell'intervento chirurgico, alla fine dell'infusione TCI o una volta ridotta la concentrazione target, si prevede che la respirazione spontanea riprenda a concentrazioni di remifentanil calcolate nell'intervallo di 1-2 ng/ml. Come per l'infusione a controllo manuale, anche in questo caso si devono somministrare, prima della fine dell'intervento, analgesici a più lunga durata d'azione per garantire un'analgesia post-operatoria (cfr. le direttive per l'interruzione di Ultiva in caso di somministrazione mediante infusione a controllo manuale in «Posologia/impiego»).

Prosecuzione dell'analgesia nell'immediato post-operatorio

Data l'insufficienza dei dati, non è possibile formulare raccomandazioni per l'utilizzo della TCI ai fini dell'analgesia post-operatoria.

Pazienti pediatrici

I dati disponibili sull'uso per interventi di cardiochirurgia sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche.

Uso in Terapia intensiva

Ultiva può essere utilizzato per l'analgesia e la sedazione in pazienti in ventilazione meccanica con insufficienza epatica o renale ricoverati in terapia intensiva.

Si raccomanda di iniziare Ultiva a una velocità di infusione compresa tra 0,1 µg/kg/min e 0,15 µg/kg/min. La velocità di infusione deve essere aumentata con incrementi di 0,025 µg/kg/min alla volta per ottenere il grado desiderato di analgesia e sedazione. Gli adeguamenti della dose devono avvenire a intervalli di almeno 5 minuti. Il grado di analgesia e sedazione deve essere attentamente monitorato e rivalutato regolarmente, adattando la velocità di infusione di Ultiva di conseguenza. Se si è raggiunta una velocità di infusione di 0,2 µg/kg/min senza ottenere il grado di sedazione desiderato, si raccomanda di avviare un trattamento con un sedativo adatto. La dose del sedativo deve essere titolata in modo da raggiungere il grado desiderato di sedazione. Se è necessaria un'analgesia aggiuntiva, è possibile aumentare ulteriormente la velocità di infusione di Ultiva in incrementi di 0,025 µg/kg/min alla volta.

Ultiva (n = 151) è stato esaminato in pazienti (in totale n = 304) ricoverati in terapia intensiva nell'ambito di studi clinici controllati per un periodo fino a tre giorni. Ulteriori dati da studi clinici per una maggiore durata di trattamento sono disponibili in misura solo limitata.

La tabella seguente fornisce una panoramica delle velocità iniziali di infusione e dell'intervallo posologico abituale per l'analgesia e la sedazione nei singoli pazienti:

Direttive posologiche per l'uso di Ultiva in terapia intensiva

Non si raccomandano dosi in bolo di Ultiva nel contesto della terapia intensiva.

L'uso di Ultiva riduce la dose necessaria dei sedativi somministrati in concomitanza. Le dosi iniziali abituali dei sedativi, se necessari, sono indicate di seguito.

Dose iniziale raccomandata per sedativi al bisogno

Per consentire una titolazione separata dei singoli medicamenti, i sedativi non devono essere preparati e somministrati come miscela nella stessa sacca per infusione.

Analgesia aggiuntiva per pazienti ventilati sottoposti a procedure terapeutiche stimolanti

Per offrire una protezione analgesica aggiuntiva a pazienti ventilati sottoposti a procedure terapeutiche stimolanti e/o dolorose, ad es. aspirazione endotracheale, bendaggio di ferite e fisioterapia, può essere necessario aumentare la velocità di infusione corrente di Ultiva. Si raccomanda di mantenere una velocità di infusione di almeno 0,1 µg/kg/min per almeno 5 minuti prima di iniziare la procedura terapeutica stimolante. Possono seguire ulteriori adeguamenti della dose ogni 2-5 minuti con incrementi graduali del 25-50% qualora si preveda la necessità di un'anestesia aggiuntiva o come reazione a quest'ultima. Durante procedure terapeutiche stimolanti, al fine di ottenere un'anestesia aggiuntiva, è stata utilizzata una velocità di infusione media di 0,25 µg/kg/min e massima di 0,75 µg/kg/min.

Direttive per l'interruzione di Ultiva

Prima dell'interruzione di Ultiva i pazienti devono ricevere analgesici e sedativi alternativi, somministrati preventivamente a sufficiente distanza temporale. Studi clinici hanno dimostrato che fino al 37% dei pazienti accusa un aumento del dolore nel passaggio da Ultiva ad altri oppiacei. Occorre pertanto pianificare ed effettuare a priori la scelta e la posologia adatte del/i medicamento/i.

Nell'uso in terapia intensiva, dopo la somministrazione di remifentanil bisogna tener presente la possibilità di un'iperalgesia, comprese le alterazioni emodinamiche associate (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per garantire un risveglio tranquillo da un trattamento a base di Ultiva, si raccomanda di titolare la velocità di infusione di Ultiva in gradini fino a 0,1 µg/kg/min per un periodo fino a 1 ora prima dell'estubazione.

Dopo l'estubazione, la velocità di infusione deve essere ridotta con decrementi del 25% alla volta, a intervalli di almeno 10 minuti, fino a completa interruzione dell'infusione. Durante lo svezzamento dal respiratore, la velocità di infusione di Ultiva non deve essere aumentata, bensì solo dosata gradualmente e, se del caso, il paziente deve essere trattato anche con analgesici alternativi.

Non sono disponibili studi sull'us di Ultiva mediante TCI in pazienti in terapia intensiva. Pertanto, in questi pazienti non se ne raccomanda l'uso.

Pazienti pediatrici

Non sono disponibili dati sull'uso in pazienti pediatrici ricoverati in terapia intensiva.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In pazienti con compromissione della funzionalità renale, inclusi pazienti in terapia sostitutiva renale, ricoverati in terapia intensiva non è necessario alcun adeguamento delle dosi raccomandate sopra.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti di età superiore a 65 anni

Anestesia generale

Poiché nelle persone anziane è stata riscontrata una maggiore sensibilità a Ultiva, nei pazienti di età superiore a 65 anni la dose deve essere ridotta alla metà della dose raccomandata negli adulti e quindi titolata individualmente, in base alle necessità del paziente.

Questo adeguamento della dose vale per l'utilizzo in tutte le fasi dell'anestesia (induzione dell'anestesia, mantenimento e analgesia nell'immediato post-operatorio).

A causa della più alta sensibilità dei pazienti anziani a Ultiva, in questo gruppo di pazienti la somministrazione di Ultiva mediante TCI deve essere iniziata a una concentrazione target iniziale di 1,5-4 ng/ml, per poi essere titolata in base alla risposta del paziente.

Cardiochirurgia

Non è necessario alcun adeguamento iniziale della posologia.

Terapia intensiva

Non è necessaria alcuna riduzione iniziale della dose (cfr. «Utilizzo in terapia intensiva»).

Pazienti obesi

Somministrazione mediante infusione a controllo manuale

Nei pazienti obesi (con peso superiore del 30% rispetto al peso ideale) si raccomanda una posologia basata sul peso corporeo ideale, poiché la farmacocinetica di remifentanil correla meglio con il peso corporeo ideale anziché quello effettivo.

Somministrazione mediante infusione controllata mirata (TCI)

Se la massa corporea magra viene calcolata con l'ausilio del modello di Minto, in pazienti di sesso femminile con un indice di massa corporea (IMC) superiore a 35 kg/m² e in pazienti di sesso maschile con IMC superiore a 40 kg/m² sussiste la probabilità che la massa corporea magra venga sottostimata. Al fine di evitare un sottodosaggio in questi pazienti, remifentanil deve essere titolato con cautela tramite TCI in base alla risposta individuale del paziente.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della posologia. Il profilo farmacocinetico di remifentanil non subisce variazioni nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario modificare la dose iniziale, poiché il profilo farmacocinetico di remifentanil in pazienti con disturbi della funzionalità epatica non subisce variazioni. Tuttavia, i pazienti con funzionalità epatica fortemente compromessa possono essere leggermente più sensibili a un'eventuale depressione respiratoria provocata da remifentanil. Pertanto, questi pazienti evono essere attentamente monitorati e la dose di remifentanil deve essere titolata a seconda delle necessità del paziente.

Pazienti di classe ASA III/IV

Anestesia generale

Ultiva deve essere usato con cautela in quanto è possibile supporre che in questi pazienti gli effetti emodinamici degli oppioidi potenti siano più marcati. Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose iniziale per poi titolarla individualmente, in base alle necessità del paziente.

Cardiochirurgia

Non è necessario alcun adeguamento iniziale della posologia (cfr. «Cardiochirurgia – Direttive posologiche»).

Somministrazione mediante infusione controllata mirata (TCI)

Nei pazienti di classe ASA III/IV, la somministrazione di Ultiva mediante TCI deve iniziare a una concentrazione target iniziale di 1,5-4 ng/ml, da titolare successivamente in base alla risposta del paziente.

Poiché la formulazione contiene glicina, la somministrazione epidurale e intratecale di Ultiva è controindicata.

Ultiva non deve essere usato in pazienti con ipersensibilità nota a uno dei componenti del preparato o ad altri analoghi del fentanil.

Ultiva deve essere somministrato esclusivamente in presenza di tutte le apparecchiature necessarie per il monitoraggio e il supporto della funzione respiratoria e delle funzioni cardiovascolari e soltanto da personale specificamente addestrato nell'uso di anestetici e nell'individuazione e nel trattamento degli effetti indesiderati prevedibili degli oppioidi forti, inclusa la rianimazione respiratoria e cardiovascolare. Tale addestramento deve includere anche la capacità di instaurare e mantenere la pervietà delle vie aeree e la ventilazione artificiale.

Come tutti gli oppioidi, neppure Ultiva viene raccomandato come unico medicamento nell'anestesia generale.

I pazienti con ipersensibilità nota agli oppioidi di un'altra classe possono sviluppare una reazione da ipersensibilità dopo la somministrazione di remifentanil. Si raccomanda pertanto cautela nella somministrazione di remifentanil a questi pazienti (cfr. «Controindicazioni»).

Alla posologia raccomandata può subentrare un aumento del tono muscolare. Come per altri oppioidi, l'incidenza di una rigidità muscolare correla con la dose e la velocità di somministrazione. Pertanto, le infusioni in bolo devono essere somministrate nell'arco di almeno 30 secondi.

Una rigidità muscolare indotta da remifentanil deve essere trattata con adeguate misure di supporto, tenendo conto delle condizioni cliniche del paziente.

Qualora durante l'induzione dell'anestesia si sviluppi rigore muscolare, questo deve essere trattato con la somministrazione di un bloccante neuromuscolare e/o la somministrazione aggiuntiva di un ipnotico.

Un rigore muscolare osservato durante l'uso di remifentanil come analgesico può essere risolto con l'interruzione del preparato o riducendo la velocità di infusione. Una volta interrotta l'infusione, il rigore muscolare regredisce nell'arco di alcuni minuti. In alternativa, è possibile somministrare un antagonista oppioide, il che può tuttavia attenuare o antagonizzare l'effetto analgesico di remifentanil.

Depressione respiratoria

Come per tutti gli oppioidi, l'uso di Ultiva è associato a un rischio di depressione respiratoria clinicamente rilevante. Una depressione respiratoria, se non immediatamente riconosciuta e trattata, può portare all'arresto respiratorio e alla morte. A seconda delle condizioni cliniche del paziente, il trattamento della depressione respiratoria prevede un monitoraggio rigoroso, misure di supporto e la somministrazione di antagonisti oppioidi. Sebbene una depressione respiratoria grave, potenzialmente pericolosa per la vita o fatale possa insorgere in qualsiasi momento durante la terapia, il rischio è massimo all'inizio della terapia o dopo un aumento della dose.

Come per tutti gli oppioidi forti, un'analgesia profonda si accompagna a una marcata depressione respiratoria. Pertanto remifentanil dovrebbe essere impiegato solo laddove siano disponibili apparecchiature adeguate per il monitoraggio e il trattamento di una depressione respiratoria. L'insorgenza di una depressione respiratoria dovrebbe essere trattata in maniera adeguata, anche riducendo la velocità di infusione del 50% o interrompendo temporaneamente l'infusione. A differenza di altri analoghi del fentanil, non è stato riscontrato che remifentanil induca una depressione respiratoria ricorrente dopo utilizzo esteso. Il recupero post-operatorio può tuttavia essere influenzato da molti fattori. Per questo motivo è importante assicurarsi che il paziente, prima di lasciare la sala risveglio, sia pienamente cosciente e respiri spontaneamente.

L'ipotensione e la bradicardia (cfr. «Effetti indesiderati») possono essere trattate diminuendo la velocità di infusione, riducendo altri anestetici utilizzati in concomitanza o mediante apporto di liquidi parenterali, medicamenti vasopressori o anticolinergici.

I pazienti debilitati, ipovolemici e anziani possono mostrare una maggiore sensibilità agli effetti cardiovascolari di remifentanil.

Per via della breve durata d'azione di Ultiva, entro 5-10 minuti dall'interruzione non è praticamente più presente alcun effetto oppioide. Pertanto, in caso di interventi chirurgici nei quali è normalmente prevista la comparsa di dolori post-operatori, prima o immediatamente dopo l'interruzione di Ultiva si devono somministrare altri analgesici. La scelta dell'analgesico deve essere adattata all'intervento chirurgico e al grado di assistenza di cui il paziente necessita nel post-operatorio.

Nell'uso in terapia intensiva, bisogna tener presente la possibilità di un'iperalgesia, comprese le alterazioni emodinamiche associate (cfr. la rubrica «Posologia/impiego - Direttive per l'interruzione di Ultiva»).

Interruzione della terapia e sindrome da astinenza

La somministrazione ripetuta a brevi intervalli per periodi prolungati può portare allo sviluppo di una sindrome da astinenza dopo l'interruzione della terapia. In seguito a una brusca interruzione della terapia, in particolare dopo somministrazione prolungata di remifentanil, in rari casi sono stati segnalati sintomi quali tachicardia, ipertensione e agitazione. Sono risultate utili (ove segnalate) misure quali la ripresa dell'infusione di remifentanil e quindi una lenta e graduale interruzione del medicamento.

Dopo l'interruzione di Ultiva, nella linea infusionale o nello spazio morto della cannula può restare una quantità di sostanza sufficiente a causare depressione respiratoria, apnea e/o rigidità muscolare durante il lavaggio della linea con soluzioni per infusione o altre sostanze. Ciò può essere evitato somministrando Ultiva in un'infusione a rapido deflusso o tramite un accesso endovenoso separato che, al termine dell'infusione, venga liberato da eventuali quantità residuali di remifentanil o altrimenti rimosso.

Dipendenza dal medicamento e potenziale d'abuso

L'uso ripetuto di oppioidi può portare allo sviluppo di tolleranza e dipendenza fisica e/o psichica. L'uso di oppioidi può portare a una dipendenza iatrogena. Come altri oppioidi, Ultiva è associato a un potenziale di abuso e tutti i pazienti che ricevono oppioidi devono essere monitorati per segni di abuso e di dipendenza. I pazienti a rischio aumentato di abuso di oppioidi possono comunque essere adeguatamente trattati con oppioidi, ma devono essere sottoposti a monitoraggio addizionale per eventuali segni di uso errato, abuso o dipendenza. L'uso ripetuto di Ultiva può portare a un disturbo da uso di oppioidi. L'abuso o l'uso errato intenzionale di Ultiva può portare al sovradosaggio e/o alla morte. Il rischio di sviluppare un disturbo da uso di oppioidi è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli/sorelle) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), nei fumatori o nei pazienti con anamnesi personale di altri disturbi psichici (ad es. depressione maggiore, disturbi d'ansia e disturbi della personalità). I pazienti devono essere monitorati per segni di comportamento di dipendenza (drug-seeking behaviour) (ad es. richiesta prematura di rinnovo della ricetta). Ciò prevede anche il controllo di oppioidi e di medicamenti psicoattivi utilizzati in concomitanza (ad es. benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di un disturbo da uso di oppioidi deve essere considerato il consulto con uno specialista in dipendenze.

Disturbi respiratori nel sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori nel sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L'uso di oppioidi è associato a un aumento dose-dipendente del rischio di apnea centrale nel sonno.

Nei pazienti con apnea centrale nel sonno deve essere considerata una riduzione della dose totale di oppioidi.

Uso concomitante con altri depressori del sistema nervoso centrale

L'uso concomitante di oppioidi e benzodiazepine o altri depressori del sistema nervoso centrale può portare a forte sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. In considerazione di questi rischi gli oppioidi e le benzodiazepine o altri medicamenti ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale possono essere somministrati in concomitanza solo a quei pazienti per cui non possano essere considerate opzioni terapeutiche alternative. Qualora si decida di prescrivere la somministrazione concomitante di Ultiva con benzodiazepine o altri medicamenti ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale, si dovrà scegliere la posologia minima efficace delle singole sostanze e una durata di utilizzo concomitante minima. I pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione (cfr. la rubrica «Interazioni»)

Esposizione accidentale

I pazienti e le persone che li assistono devono essere informati che Ultiva contiene una quantità di principio attivo che può essere fatale, in particolare per i bambini. I pazienti e le persone che li assistono devono essere istruiti a tenere tutte le unità di dosaggio fuori dalla portata dei bambini e a smaltire correttamente le unità di dosaggio aperte e non utilizzate.

Sindrome da astinenza di oppioidi nel neonato

L'uso prolungato di Ultiva in gravidanza può portare a una sindrome da astinenza di oppioidi nel neonato, che è potenzialmente fatale se non diagnosticata e trattata tempestivamente. La terapia deve essere effettuata in base ai protocolli sviluppati dagli esperti in neonatologia. Nel caso in cui l'impiego prolungato di oppioidi durante una gravidanza dovesse risultare necessario, occorre informare la paziente del rischio di sindrome da astinenza di oppioidi nel neonato e accertarsi della disponibilità di un trattamento adeguato, laddove necessario.

Iperalgesia

L'iperalgesia indotta da oppioidi (OIH) compare quando un analgesico oppioide causa un aumento paradosso del dolore o della dolorabilità. Questa condizione si distingue dalla tolleranza che, per il mantenimento di un determinato effetto, richiede dosi di oppioidi superiori. I sintomi di OIH comprendono, tra gli altri, aumento del dolore in risposta a un aumento della dose di oppioidi, riduzione del dolore in risposta a una diminuzione della dose di oppioidi o dolore in risposta a stimoli normalmente non dolorosi (allodinia). Qualora si sospetti la presenza OIH, occorre valutare una riduzione della dose o una rotazione degli oppioidi.

Insufficienza surrenalica

Gli oppioidi possono causare un'insufficienza surrenalica reversibile, che richiede il monitoraggio e la terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di un'insufficienza surrenalica possono includere, tra gli altri: nausea, vomito, perdita di appetito, stanchezza, debolezza, vertigini o ipotensione arteriosa.

Diminuzione degli ormoni sessuali e aumento della prolattina

L'uso prolungato di oppioidi può essere associato a una riduzione dei livelli degli ormoni sessuali e a un aumento dei livelli di prolattina. I sintomi includono libido diminuita, impotenza o amenorrea.

Spasmo dello sfintere di Oddi/pancreatite

Gli oppioidi possono causare disfunzione e spasmo dello sfintere di Oddi, con conseguente aumento della pressione intrabiliare e del rischio di sintomi delle vie biliari e di pancreatite.

Remifentanil non è degradato dalle colinesterasi plasmatiche. Pertanto, non si prevedono interazioni con medicamenti metabolizzati da questo tipo di enzima.

Come altri oppioidi, remifentanil, somministrato sia mediante infusione a controllo manuale sia mediante TCI, riduce le quantità o le dosi sia di anestetici inalatori ed e.v. sia delle benzodiazepine necessarie per l'anestesia (cfr. «Istruzioni posologiche – Adulti – Terapia concomitante»). Se la dose delle sostanze ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale somministrate in concomitanza con remifentanil non viene ridotta, l'incidenza degli effetti collaterali associati a queste sostanze può aumentare.

L'uso concomitante di altri medicamenti che agiscono sul SNC, come altri oppioidi, sedativi come le benzodiazepine o gli ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, miorilassanti, antistaminici ad azione sedativa, gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) o alcol può indurre effetti depressivi additivi, che possono evolvere in depressione respiratoria, ipotensione, forte sedazione o coma e talvolta possono avere decorso fatale (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione concomitante di oppioidi con inibitori della monoaminoossidasi (MAO-inibitori) e agenti serotoninergici, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) e gli antidepressivi triciclici (TCA) può sfociare in una sindrome da serotonina, i cui sintomi possono includere alterazioni dello stato di coscienza, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

I MAO-inibitori irreversibili devono essere interrotti almeno due settimane prima dell'utilizzo di remifentanil.

La somministrazione concomitante di sostanze cardiodepressive (beta-bloccanti, calcio-antagonisti), può potenziare gli effetti cardiovascolari di remifentanil (ipotensione, bradicardia).

Gravidanza

Studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati sul feto e non sono disponibili studi controllati su donne in gravidanza. Il potenziale rischio per l'uomo non è noto. Ultiva non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

L'uso prolungato di Ultiva in gravidanza può portare a una sindrome da astinenza di oppioidi nel neonato che è potenzialmente fatale se non diagnosticata e trattata tempestivamente. La terapia deve essere effettuata in base ai protocolli sviluppati dagli esperti in neonatologia. Nel caso in cui l'impiego prolungato di oppioidi durante una gravidanza dovesse risultare necessario, occorre informare la paziente del rischio di sindrome da astinenza di oppioidi nel neonato e accertarsi della disponibilità di un trattamento adeguato, laddove necessario (cfr. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)

Travaglio e parto

La sicurezza di remifentanil durante il travaglio e il parto non è stata dimostrata.

Non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare l'uso di remifentanil durante il travaglio e in caso di parto cesareo.

Remifentanil attraversa la barriera placentare ed è noto che gli analoghi del fentanil possono causare depressione respiratoria nel bambino.

Nel caso in cui venga comunque somministrato remifentanil, la paziente e il neonato devono essere monitorati per l'insorgenza di segni di eccessiva sedazione o di depressione respiratoria (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

Non è noto se remifentanil sia escreto nel latte materno. Poiché tuttavia gli analoghi del fentanil sono escreti nel latte materno e i metaboliti di remifentanil sono stati ritrovati nel latte di ratto dopo somministrazione di remifentanil, remifentanil non deve essere usato durante l'allattamento.

Se dopo un trattamento ambulatoriale con anestetici viene presa in considerazione una dimissione anticipata, occorre consigliare al paziente di non guidare veicoli o utilizzare macchine. Il paziente deve essere accompagnato a casa e non deve assumere alcol.

Gli effetti indesiderati più comuni associati a remifentanil sono conseguenze dirette della farmacologia di un agonista del recettore µ-oppioide. Questi eventi indesiderati si risolvono entro pochi minuti dalla sospensione o dalla riduzione della dose somministrata di remifentanil. Le frequenze riportate di seguito sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000) e molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Dati di studi clinici

Di seguito sono indicate le frequenze complessive riscontrate in studi controllati (tutte le fasi) di anestesiologia alla posologia raccomandata.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: rigidità muscolare della muscolatura scheletrica.

Raro: sedazione (nella fase del risveglio dopo un'anestesia generale).

Patologie cardiache

Comune: bradicardia.

Patologie vascolari

Molto comune: ipotensione (12%).

Comune: ipertensione post-operatoria.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: depressione respiratoria acuta, apnea, tosse.

Non comune: ipossia.

Non nota: depressione respiratoria, sindrome di apnea centrale nel sonno

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (24%), vomito (11%).

Non comune: stitichezza.

Non nota: pancreatite

Patologie epatobiliari

Non nota: spasmo dello sfintere di Oddi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito.

Patologie generali

Comune: tremore post-operatorio.

Non comune: dolore post-operatorio, capogiro, cefalea, sudorazione.

Dati dell'esperienza post-marketing

I seguenti eventi indesiderati e le frequenze delle segnalazioni derivano dall'esperienza.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: sono state segnalate reazioni allergiche, inclusa anafilassi, in pazienti che hanno ricevuto remifentanil insieme a uno o più anestetici.

Non nota: shock anafilattico

Patologie cardiache

Raro: sono stati segnalati asistolia/arresto cardiaco, generalmente in seguito a bradicardia, in pazienti che hanno ricevuto remifentanil assieme ad altri anestetici.

Non nota: aritmia

Disturbi psichiatrici

Non nota: sindrome da astinenza, dipendenza

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Come con tutti gli analgesici oppioidi forti, un sovradosaggio di Ultiva si manifesta con un aumento degli effetti farmacologicamente prevedibili. A causa della brevissima durata d'azione di Ultiva, il potenziale di effetti deleteri dovuti a un sovradosaggio sul periodo di tempo immediatamente successivo alla somministrazione del preparato è limitato. La reazione all'interruzione è rapida, con un ritorno ai valori basali entro 10 minuti.

In caso di sovradosaggio di oppioidi è stata osservata leucoencefalopatia tossica.

Trattamento

In caso di sovradosaggio o di sospetto sovradosaggio, occorre adottare le seguenti misure: interrompere la somministrazione di Ultiva, mantenere la pervietà delle vie aeree, avviare la ventilazione assistita o controllata con ossigeno e preservare una sufficiente funzionalità cardiocircolatoria. Se alla depressione respiratoria si accompagna rigidità muscolare, può essere necessario un bloccante neuromuscolare per facilitare la respirazione. Un'ipotensione può essere trattata mediante apporto di liquidi per via endovenosa, somministrazione di vasopressori e ulteriori misure di supporto.

La somministrazione endovenosa di un antagonista oppioide come naloxone può essere indicata come antidoto specifico per il trattamento di una grave depressione respiratoria o rigidità muscolare. È improbabile che, dopo un sovradosaggio di Ultiva, la durata della depressione respiratoria superi la durata d'azione dell'antagonista oppioide.

Codice ATC

N01AH06

Meccanismo d'azione

Remifentanil è un agonista µ-oppioide selettivo con rapida insorgenza d'azione e brevissima durata d'azione. L'attività di remifentanil sul recettore µ può essere antagonizzata con antagonisti oppioidi come, ad esempio, il naloxone.

Farmacodinamica

Determinazioni del livello di istamina in pazienti e in volontari sani non hanno evidenziato aumenti dei livelli di istamina dopo somministrazione di remifentanil in bolo a dosi fino a 30 µg/kg.

Efficacia clinica

Nessuna indicazione.

Assorbimento

La concentrazione ematica di remifentanil nell'intervallo posologico raccomandato è proporzionale alla dose somministrata. Ogni incremento di 0,1 µg/kg/min della velocità di infusione determina un aumento di 2,5 ng/ml del livello ematico di remifentanil.

Distribuzione

Il volume di distribuzione centrale è di 100 ml/kg e il volume di distribuzione allo stato stazionario di 350 ml/kg. Il legame alle proteine plasmatiche è circa del 70%.

Metabolismo

Remifentanil è metabolizzato per idrolisi mediante esterasi ematiche e tissutali aspecifiche. La metabolizzazione determina la formazione di un derivato inattivo dell'acido carbossilico (1/4600 dell'attività), che nell'adulto sano presenta un'emivita di eliminazione di 2 ore. Il 95% circa di una dose di remifentanil è recuperato nelle urine sotto forma del metabolita carbossilato.

Remifentanil non è degradato dalla colinesterasi plasmatica.

Eliminazione

La clearance media in giovani adulti sani è di 40 ml/kg/min. L'emivita biologica effettiva di remifentanil dopo somministrazione delle dosi raccomandate è di 3-10 minuti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Cardiochirurgia

Durante un intervento di bypass cardiopolmonare in ipotermia (28 °C), la clearance di remifentanil risulta ridotta fino al 20%. Un abbassamento della temperatura corporea riduce la clearance di eliminazione del 3% per ogni °C.

Disturbi della funzionalità epatica

Il profilo farmacocinetico di remifentanil in pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica in attesa di trapianto epatico è invariato. Ciò vale anche per la fase anepatica di un trapianto epatico. I pazienti con funzionalità epatica fortemente compromessa possono risultare leggermente più sensibili agli effetti di depressione respiratoria di remifentanil. Pertanto, questi pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di remifentanil deve essere titolata a seconda delle necessità del paziente.

Disfunzioni renali

Il rapido recupero dalla sedazione e dall'analgesia indotte da remifentanil non è influenzato dalla funzionalità renale.

La farmacocinetica di remifentanil in pazienti con diverso grado di disturbo della funzionalità renale non risulta significativamente alterata neppure dopo un utilizzo fino a tre giorni nel contesto della terapia intensiva.

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale, la clearance del metabolita carbossilato è ridotta. In pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado moderato/severo ricoverati in terapia intensiva, la concentrazione del metabolita carbossilato in alcuni casi potrebbe superare di 250 volte il livello di remifentanil allo stato stazionario. Dati clinici evidenziano che, neppure dopo un utilizzo fino a tre giorni delle infusioni di remifentanil, l'accumulo del metabolita in questi pazienti non determina effetti µ-oppioidi clinicamente rilevanti.

Non vi sono evidenze che remifentanil venga eliminato nel corso una terapia di sostituzione renale.

Il metabolita carbossilato è eliminato per almeno il 30% durante un'emodialisi.

Pazienti anziani

La clearance di remifentanil in pazienti di età superiore a 65 anni è ridotta di circa il 25% rispetto ai pazienti più giovani. L'attività farmacodinamica di remifentanil aumenta con l'aumentare dell'età.

Per questi motivi, nei pazienti anziani la dose iniziale deve essere ridotta del 50% e la dose di mantenimento deve essere titolata individualmente, in base alle necessità del paziente.

Bambini e adolescenti

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 5 giorni e 17 anni, la clearance media e il volume di distribuzione di remifentanil allo stato stazionario nei bambini più piccoli risultano aumentate. La clearance e il volume di distribuzione diminuiscono fino all'età di 17 anni, raggiungendo i valori dei giovani adulti sani. Nei neonati, l'emivita di remifentanil non è significativamente diversa, il che lascia presupporre che, variando la velocità di infusione di remifentanil, l'effetto analgesico cambi rapidamente e sia comparabile a quello dei giovani adulti sani. Nei pazienti pediatrici nella fascia di età di 2-17 anni, la farmacocinetica del metabolita acido carbossilico, previa correzione per il più basso peso corporeo, corrisponde a quella degli adulti.

Pazienti obesi

Nei pazienti obesi, la farmacocinetica di remifentanil non si differenzia da quella dei normopeso, se normalizzata al peso ideale. Pertanto, nei pazienti obesi (con peso superiore del 30% rispetto al peso ideale) la posologia deve essere determinata sulla base del peso corporeo ideale.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità a lungo termine.

Tossicità per la riproduzione

Dopo iniezione giornaliera di remifentanil per un periodo di 70 giorni, è stato osservato un calo della fertilità nei ratti maschi. Questo effetto si è manifestato a tutte le dosi valutate. Nei ratti femmina la fertilità non è stata influenzata. Non sono stati osservati effetti teratogeni né in ratti né in conigli. La somministrazione di remifentanil a ratti nella fase avanzata della gestazione e durante l'allattamento non ha avuto effetti significativi sul tasso di sopravvivenza, sul processo di sviluppo o sulla capacità riproduttiva della generazione F1.

Dopo somministrazione di remifentanil, nel latte materno di ratti non sono state riscontrate sostanze correlate a remifentanil. Studi sul passaggio placentare in ratti e conigli hanno evidenziato che, durante la crescita e lo sviluppo, la progenie è esposta a remifentanil e/o ai prodotti del suo metabolismo.

Genotossicità

Una serie di test di genotossicità in vitro e in vivo non ha evidenziato risultati positivi per remifentanil, ad eccezione del test TK del linfoma di topo in vitro, che è risultato positivo con attivazione metabolica. Poiché non è stato possibile confermare il risultato positivo al test del linfoma di topo in ulteriori test in vitro e in vivo, non si ritiene che il trattamento con remifentanil comporti un rischio genotossico per il paziente.

Incompatibilità

Ultiva deve essere ricostituito, diluito o miscelato esclusivamente con le soluzioni per infusione raccomandate in «Posologia/impiego». Ultiva non deve essere miscelato con altri medicamenti prima dell'utilizzo.

Se somministrato in un'infusione continua mediante un raccordo laterale a Y nella linea infusionale, Ultiva è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione, ma non deve essere ricostituito, diluito o miscelato con loro:

•Ringer lattato.

•Ringer lattato e destrosio al 5%.

Ultiva è risultato compatibile anche con propofol quando somministrato in un catetere e.v. continuo. Tuttavia, non deve essere miscelato con propofol nella stessa sacca per infusione prima della somministrazione.

L'infusione di Ultiva nella stessa linea infusionale con sangue, siero o plasma non è raccomandata, poiché le esterasi aspecifiche presenti negli emoderivati possono convertire remifentanil per idrolisi nel suo metabolita inattivo.

Stabilità

Stabilità della sostanza secca

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità delle soluzioni preparate

Dopo ricostituzione e ulteriore diluizione con una delle soluzioni per infusione indicate in «Posologia/impiego», sottorubrica «Impiedo», Ultiva è stabile (chimicamente e fisicamente) per 24 ore a temperatura ambiente (15-25 °C). Poiché tuttavia il preparato non contiene conservanti, le soluzioni devono essere usate quanto prima, smaltendo le eventuali quantità residue.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare Ultiva a temperatura ambiente (15-25 °C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

53747 (Swissmedic).

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar

Agosto 2024