REPATHA sol inj 140 mg/ml stylo

Principi attivi

Evolocumab, un anticorpo monoclonale IgG2 umano, ottenuto tramite la tecnologia del DNA ricombinante da cellule ovariche di criceto cinese (CHO, Chinese Hamster Ovary).

Sostanze ausiliarie

Prolina, acido acetico glaciale, polisorbato 80, idrossido di sodio (per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Soluzione iniettabile (iniezione). Per impiego sottocutaneo.

Soluzione da trasparente a opalescente, da incolore a giallognolo, praticamente priva di particelle.

Ciascuna penna pre-riempita contiene 140 mg di evolocumab in 1 ml di soluzione (140 mg/ml) monouso.

Repatha è indicato insieme a una dieta e in aggiunta a una dose massima tollerata di statine, con o senza altre terapie ipolipemizzanti, per il trattamento di:

• adulti affetti da ipercolesterolemia (compresa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote)
• pazienti pediatrici a partire dai 10 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote
• adulti e pazienti pediatrici a partire dai 10 anni di età con ipercolesterolemia familiare omozigote,

che necessitano di un'ulteriore riduzione del colesterolo LDL (Low Density Lipoprotein, lipoproteine a bassa densità) (LDL‑C).

Repatha è indicato per la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (infarto miocardico, ictus e rivascolarizzazione coronarica) nei pazienti con rischio cardiovascolare elevato. Per gli effetti sulla mortalità cardiovascolare, vedere «Proprietà/Effetti».

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti prodotti con le biotecnologie, si consiglia di documentare il nome commerciale e il numero di lotto per ciascun trattamento.

Posologia abituale

Riduzione del rischio di eventi cardiovascolari in adulti con rischio cardiovascolare elevato

La dose iniziale consigliata di Repatha è di 140 mg ogni due settimane o 420 mg una volta al mese; le due posologie sono clinicamente equivalenti.

Ipercolesterolemia (compresa HeFH) negli adulti, ipercolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici a partire dai 10 anni di età o ipercolesterolemia familiare omozigote negli adulti e nei pazienti pediatrici a partire dai 10 anni di età

La dose iniziale consigliata di Repatha è di 140 mg ogni due settimane o di 420 mg una volta al mese. La dose può essere aumentata a 420 mg ogni due settimane se non si ottiene una risposta clinicamente significativa. I pazienti in aferesi possono iniziare il trattamento con 420 mg ogni due settimane per mantenere la corrispondenza con il programma di aferesi.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica moderata è stata riscontrata un'esposizione ridotta a evolocumab, che potrebbe portare a una riduzione dell'effetto di abbassamento del valore di LDL-C. Questi pazienti devono essere monitorati con attenzione; vedere «Avvertenze e misure precauzionali» per i pazienti con una grave insufficienza epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Repatha nei pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) o ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) di età inferiore ai 10 anni o nei pazienti pediatrici con altre forme di iperlipidemia non sono state dimostrate.

Per istruzioni sull'impiego vedere «Altre indicazioni» e le istruzioni per l'uso contenute nella confezione.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie presenti nella sezione «Composizione».

Somministrazione concomitante con altre terapie per la riduzione dei lipidi

Se Repatha viene somministrato contemporaneamente con una statina o con un'altra terapia ipolipemizzante (ad es. ezetimibe), il medico prescrittore deve fare riferimento alle sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali» delle informazioni professionali di ciascuno degli altri medicamenti.

Disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con insufficienza epatica grave (Child‑Pugh C) non sono stati studiati (vedere «Farmacocinetica»). Repatha deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Caucciù naturale secco

Repatha 140 mg soluzione per iniezione in penna pre-riempita

Il cappuccio dell'ago della penna pre-riempita è realizzato in caucciù naturale secco (derivato del lattice) che potrebbe causare reazioni allergiche.

Sodio

Il medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose di 1 ml, quindi è pressoché «privo di sodio».

Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni di Repatha con altri medicamenti.

Interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche

Le interazioni farmacocinetiche fra statine ed evolocumab sono state valutate negli studi clinici su Repatha. Nei pazienti a cui venivano co-somministrate statine è stato notato un aumento di circa il 20% della clearance di evolocumab. Questo aumento della clearance veniva in parte mediato dalle statine che determinavano l'aumento della concentrazione della pro-proteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9). Questo non influenzava l'effetto farmacodinamico di evolocumab sui lipidi. Quando vengono utilizzate in associazione con Repatha, non è necessario alcun aggiustamento della dose per le statine.

Non sono stati condotti studi sulle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche di evolocumab e medicamenti ipolipemizzanti, fatta eccezione per le statine ed ezetimibe.

Gravidanza

Repatha non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non rendano necessario il trattamento con Repatha.

Non sono disponibili dati sull'uso di Repatha nelle donne in gravidanza.

Fare riferimento alla sezione «Gravidanza, allattamento» nell'informazione professionale di altri medicamenti, comprese altre terapie ipolipemizzanti, prima di somministrare tali medicamenti e terapie insieme a Repatha nelle donne in età fertile.

Gli studi sugli animali non hanno fornito indicazioni in merito a effetti diretti o indiretti nell'ambito della tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»).

Allattamento

Non è noto se Repatha venga escreto nel latte materno.

Non è possibile escludere un rischio per neonati/lattanti.

Occorre decidere se interrompere l'allattamento al seno o sospendere il trattamento con Repatha considerando i benefici dell'allattamento al seno per il bambino e i benefici della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di Repatha sulla fertilità nell'uomo. Gli studi sugli animali non hanno mostrato evidenze di disturbi della fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Sulla base dei possibili effetti indesiderati, la capacità di reazione, di condurre veicoli e impiegare macchine potrebbe risultare compromessa.

Il profilo di sicurezza è coerente nei pazienti con alto rischio cardiovascolare, nei pazienti con ipercolesterolemia (compresa HeFH) e nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Gli effetti indesiderati segnalati più di frequente durante gli studi di omologazione e nelle segnalazioni spontanee, alle dosi consigliate, erano: nasofaringite (7,4%), infezioni delle vie respiratorie superiori (4,6%), dolore alla schiena (4,4%), dolori articolari (3,9%), influenza (3,2%) e reazioni nel sito di iniezione (2,2%). Altri effetti indesiderati, riscontrati in una revisione medica, erano: rash cutaneo e orticaria.

Gli effetti indesiderati segnalati sono stati suddivisi per classe di sistema di organi e frequenza, utilizzando la classificazione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000) e molto raro (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Comuni: influenza, nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie superiori.

Disturbi del sistema immunitario

Comuni: rash cutaneo.

Non comuni: orticaria.

Disturbi del sistema nervoso

Comuni: capogiri.

Disturbi del tratto gastrointestinale

Comuni: nausea.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comuni: dolore alla schiena, dolori articolari.

Disturbi generali e condizioni del sito di somministrazione

Comuni: reazioni nel sito di iniezione (ematomi, eritemi, emorragie, dolore, gonfiori).

Dati di sicurezza post-marketing

Il profilo di sicurezza è stato coerente nei pazienti con un valore basale di LDL‑C <25 mg/dl (0,65 mmol/l) o <40 mg/dl (1,03 mmol/l) rispetto ai pazienti con valore basale di LDL‑C più elevato (≥40 mg/dl (1,03 mmol/l)). La durata mediana (Q1, Q3) dell'esposizione a Repatha è stata di 84,2 (78,1; 89,8) mesi nel gruppo di pazienti che hanno continuato ad assumere Repatha e di 59,8 (52,8; 60,3) mesi nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto placebo e sono passati a Repatha in uno studio di estensione in aperto (FOURIER‑OLE).

Nel complesso, gli studi FOURIER‑OLE non hanno evidenziato nuovi risultati in termini di sicurezza, anche nei pazienti che hanno raggiunto un valore di LDL‑C <25 mg/dl (0,65 mmol/l) o <40 mg/dl (1,03 mmol/l).

Immunogenicità

Negli studi clinici lo 0,3% dei pazienti (48 su 17'992 pazienti) che aveva ricevuto almeno una dose di Repatha è risultato positivo allo sviluppo di anticorpi leganti. I pazienti risultati positivi al test sierologico per gli anticorpi leganti sono stati successivamente valutati per gli anticorpi neutralizzanti e nessuno di questi pazienti è risultato positivo al test per gli anticorpi neutralizzanti. Non sono state ottenute evidenze del fatto che la presenza di anticorpi leganti contro evolocumab abbia un impatto sul profilo farmacocinetico e sulla risposta clinica o sulla sicurezza di Repatha. Le conseguenze a lungo termine della terapia con Repatha e della simultanea formazione di anticorpi leganti non sono note. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende dalla sensibilità e dalla specificità dell'analisi. Inoltre, l'incidenza osservata per la positività agli anticorpi in un test può essere influenzata da vari fattori, compresi i metodi di analisi, il trattamento e la manipolazione dei campioni, il momento del prelievo del campione, i medicamenti concomitanti e le malattie sottostanti. Per questi motivi, potrebbe risultare fuorviante un confronto dell'incidenza dello sviluppo di anticorpi contro Repatha con la formazione di anticorpi contro altri prodotti.

Negli studi clinici condotti su pazienti pediatrici trattati con Repatha non è stata rilevata la formazione di anticorpi anti-evolocumab.

Pazienti anziani

Del totale di 18'546 pazienti trattati con Repatha negli studi clinici in doppio cieco, 7'656 (41,3%) erano di età ≥65 anni, mentre 1'500 (8,1%) erano di età ≥75 anni. Nel complesso non sono state osservate differenze per quanto riguarda sicurezza ed efficacia fra questi pazienti e quelli più giovani.

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia di Repatha in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote e omozigote sono state dimostrate in uno studio clinico. Uno studio clinico per valutare l'effetto di Repatha è stato condotto su 158 pazienti pediatrici di età compresa tra ≥10 e <18 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote. Non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza e i dati di sicurezza in questa popolazione pediatrica sono coerenti con il profilo di sicurezza noto del farmaco negli adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote. 26 pazienti di età ≥10 anni e <18 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote sono stati trattati con Repatha negli studi clinici. Non è stata riscontrata alcuna differenza fra i pazienti pediatrici e adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote per quanto riguarda la sicurezza.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Disturbi del sistema immunitario

Comuni: ipersensibilità.

Rari: angioedema.

Disturbi del sistema nervoso

Comuni: cefalea.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comuni: dolori muscolari.

Disturbi generali e reazioni nel sito di iniezione

Non comuni: malattia simil-influenzale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Negli studi su animali, con esposizioni fino a 300 volte superiori a quelle dei pazienti che venivano trattati una volta al mese con una dose di Repatha di 420 mg, non sono stati osservati effetti collaterali.

Trattamento

Non esiste un trattamento specifico in caso di posologia eccessiva con Repatha. Nel caso di una posologia eccessiva occorre trattare i sintomi del paziente e avviare misure di supporto secondo quanto necessario.

Codice ATC

C10AX13

Gruppo farmacoterapeutico: altre sostanze modificanti i lipidi.

Meccanismo d'azione

Evolocumab si lega selettivamente e con elevata affinità alla PCSK9 e impedisce alla PCSK9 circolante di legarsi al recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDLR, Low Density Lipoprotein Receptor) sulla superficie delle cellule epatiche, impedendo quindi la degradazione dell'LDLR mediata dalla PCSK9. L'aumento dei livelli di LDLR nel fegato porta alla riduzione del colesterolo LDL (LDL-C) nel siero.

Farmacodinamica

Studi clinici hanno dimostrato che livelli elevati di colesterolo totale (TC), Non-HDL-C (colesterolo non HDL), LDL-C e apolipoproteina B (ApoB), la componente proteica più importante delle LDL, favoriscono l'insorgenza dell'aterosclerosi nell'uomo. Inoltre, una riduzione dei livelli di HDL-C è associata allo sviluppo dell'aterosclerosi. Negli studi epidemiologici è stato stabilito che la morbilità e la mortalità cardiovascolari sono direttamente proporzionali con i valori di TC, Non-HDL-C, LDL-C, ApoB e lipoproteina a (Lp(a)) e sono inversamente proporzionali ai valori di HDL-C. Come per le LDL, anche le lipoproteine arricchite di colesterolo e ricche di trigliceridi, comprese le lipoproteine a densità molto bassa (VLDL, Very Low Density Lipoprotein), le lipoproteine a densità intermedia (IDL, Intermediate Density Lipoprotein) e residui, possono favorire lo sviluppo di aterosclerosi.

Con Repatha, già alla Settimana 1 si ottiene una riduzione dei valori di LDL-C fino a circa il 55−75% che viene mantenuta durante la terapia a lungo termine. La risposta massima è stata ottenuta da 1 a 2 settimane dopo la somministrazione di una dose pari a 140 mg ogni 2 settimane e/o 420 mg una volta al mese. Repatha risultava efficace in tutti i sottogruppi rispetto al placebo e a ezetimibe. Non sono state riscontrate differenze significative fra i diversi sottogruppi.

Efficacia clinica

Effetto di riduzione di LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia

LAPLACE-2 era uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, di 12 settimane condotto su 1'896 pazienti con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista che, dopo la randomizzazione, hanno ricevuto Repatha in associazione con statine (rosuvastatina, simvastatina o atorvastatina). Nel gruppo della rosuvastatina e in quello della simvastatina Repatha è stato confrontato con il placebo, nel gruppo della atorvastatina è stato confrontato con placebo ed ezetimibe.

Dal basale alla media delle Settimane 10 e 12 (p<0,001) Repatha ha ridotto significativamente il livello di LDL-C nel gruppo rosuvastatina e nel gruppo simvastatina rispetto al placebo e rispetto al placebo ed ezetimibe nel gruppo della atorvastatina (Tabella 1 e Tabella 2).

RUTHERFORD-2 era uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, di 12 settimane su 329 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote che ricevevano una terapia ipolipemizzante. Dal basale alla media delle Settimane 10 e 12 Repatha ha ridotto significativamente il livello di LDL-C rispetto al placebo (p<0,001) (Tabella 1).

Tabella 1. Effetto del trattamento con Repatha rispetto al placebo nei pazienti con ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista – variazione percentuale media dal basale alla media dei valori dalle Settimane 10 e 12 (%, IC 95%)

Legenda: Q2W = ogni 2 settimane, QM = una volta al mese, HMD = ipercolesterolemia primaria e displipidemia mista, HeFH = ipercolesterolemia familiare eterozigote, ^a valore p <0,001 rispetto al placebo.

GAUSS-2 era uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con ezetimibe, di 12 settimane su 307 pazienti che presentavano un'intolleranza alle statine o non riuscivano a tollerare una dose efficace di statine. Repatha ha ridotto significativamente il valore di LDL‑C rispetto ad ezetimibe (p<0,001) (Tabella 2).

MENDEL-2 era uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo ed ezetimibe, di 12 settimane su Repatha in 614 pazienti con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista. Dal basale alla media delle Settimane 10 e 12 Repatha ha ridotto significativamente il livello di LDL-C rispetto al placebo e a ezetimibe (p<0,001) (Tabella 2).

Tabella 2. Effetto del trattamento con Repatha rispetto a ezetimibe in pazienti con ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista – variazione percentuale media dal basale al valore medio delle Settimane 10 e 12 (%, IC 95%)

Legenda: Q2W = ogni 2 settimane, QM = una volta al mese, HMD = ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista, ^a valore p <0,001 rispetto a ezetimibe, ^b valore p nominale <0,001 rispetto a ezetimibe.

DESCARTES era uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, di 52 settimane su 901 pazienti con iperlipidemia che venivano trattati solo con una dieta o con atorvastatina oppure un'associazione di atorvastatina ed ezetimibe. Dal basale alla Settimana 52, il trattamento con Repatha 420 mg una volta al mese ha ridotto significativamente il livello di LDL‑C rispetto al placebo (p<0,001) (Tabella 3).

Tabella 3. Effetto del trattamento con Repatha rispetto al placebo nei pazienti con ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista − variazione percentuale media dal basale alla Settimana 52 (%, IC 95%)

Legenda: QM = una volta al mese, ^a valore p <0,001 rispetto al placebo.

TAUSSIG era uno studio multicentrico, di estensione in aperto, di 5 anni per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia a lungo termine di Repatha in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti con grave ipercolesterolemia familiare (FH), compresa l'ipercolesterolemia familiare omozigote. L'ipercolesterolemia familiare eterozigote grave (HeFH) era definita come una ipercolesterolemia familiare (FH) diagnosticata con un valore di LDL-C (in trattamento concomitante con altre terapie ipolipemizzanti) ≥100 mg/dl (2,6 mmol/l) in pazienti con malattia cardiaca coronarica o rischio equivalente, oppure con un valore di LDL-C ≥130 mg/dl (3,4 mmol/l).

In totale, sono stati arruolati nello studio TAUSSIG 194 pazienti con ipercolesterolemia familiare grave (non omozigote) con un valore medio di LDL-C al basale di 188,5 mg/dl (DS 63,3) e 106 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote con un valore medio di LDL-C al basale di 253,6 mg/dl (DS 122,5). Tutti i pazienti dello studio hanno ricevuto inizialmente un trattamento con Repatha 420 mg una volta al mese, ad eccezione dei pazienti che venivano sottoposti a lipidoaferesi all'arruolamento che hanno ricevuto inizialmente Repatha 420 mg ogni due settimane. La dose nei pazienti che non ricevevano aferesi poteva essere titolata fino a un massimo di 420 mg ogni 2 settimane, sulla base della risposta di LDL-C e dei livelli di PCSK9. L'utilizzo a lungo termine di Repatha nei pazienti con ipercolesterolemia familiare grave (non omozigote) ha evidenziato un effetto duraturo, come risulta dalla riduzione di LDL-C (Tabella 4).

Anche le variazioni di altri parametri lipidici (TC, ApoB, Non-HDL-C, TC/HDL-C e ApoB/ApoA1) evidenziavano un effetto sostenuto del trattamento a lungo termine con Repatha nei pazienti con ipercolesterolemia familiare grave (non omozigote).

Tabella 4. Effetto di Repatha su LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia familiare grave (non omozigote) – variazione media percentuale fra inizio e Settimana 216 dello studio di estensione in aperto (OLE)

Legenda: OLE = Open-Label-Extension (Estensione in aperto), N (n) = numero di pazienti valutabili (N) e pazienti con valori LDL-C misurati nelle visite pianificate dello studio (n) nel set di analisi finale dei pazienti con ipercolesterolemia familiare grave (non omozigote).

Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici

HAUSER-RCT era uno studio randomizzato, multicentrico, controllato con placebo, in doppio cieco, a gruppi paralleli, della durata di 24 settimane su 158 pazienti pediatrici di età compresa tra ≥10 e <18 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote. I pazienti dovevano seguire una dieta a basso contenuto di grassi e ricevere una terapia di base ottimizzata per la riduzione dei lipidi (dose ottimale di statine, senza aumento graduale della dose). I pazienti arruolati sono stati randomizzati 2:1 a ricevere 420 mg di Repatha o placebo per via sottocutanea una volta al mese per 24 settimane.

L'endpoint primario di efficacia in questo studio era la variazione percentuale rispetto al basale dei livelli di LDL-C a 24 settimane. La variazione percentuale media dei livelli di LDL-C con Repatha rispetto al placebo dal basale alla Settimana 24 è stata del 38% (IC 95%: 45%, 31%; p<0,0001). La riduzione media (SF) dei livelli di LDL-C tra il basale e la Settimana 24, determinata con il metodo dei minimi quadrati (p<0,0001), è stata del 44% (2%) nel gruppo Repatha e del 6% (3%) nel gruppo placebo. I livelli medi assoluti di LDL-C alla Settimana 24 erano di 2,69 mmol/l (104 mg/dl) nel gruppo Repatha e di 4,45 mmol/l (172 mg/dl) nel gruppo placebo.

HAUSER-OLE era uno studio multicentrico in aperto, a braccio singolo, della durata di 80 settimane, condotto su 150 pazienti pediatrici di età compresa tra i 10 e i 17 anni affetti da HeFH, provenienti dallo studio HAUSER-RCT, e in cui sono stati arruolati 13 nuovi pazienti pediatrici affetti da HoFH. I pazienti dovevano seguire una dieta a basso contenuto di grassi e ricevere una terapia di base per la riduzione dei lipidi. Tutti i pazienti di questo studio affetti da HeFH hanno ricevuto 420 mg di Repatha per via sottocutanea una volta al mese (durata media dell'esposizione: 18,4 mesi). Le variazioni percentuali medie (SE) dei valori di LDL-C calcolati rispetto al basale sono state: ‑44,1% (1,7%) alla Settimana 12, ‑41,0% (2,1%) alla Settimana 48 e -35,2% (2,5%) alla Settimana 80. La variazione percentuale media (SE) dei valori degli altri endpoint associati ai lipidi è stata: ‑32,1% (2,3%) Non-HDL-C, ‑25,1% (2,3%) ApoB, ‑28,5% (2,0%) rapporto TC/HDL-C, ‑30,3% (2,2%) rapporto ApoB/ApoA1 e ‑24,9% (1,9%) TC. Repatha non ha avuto effetti clinicamente significativi sulle concentrazioni di vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K e ormoni steroidei, tra cui estradiolo, testosterone, cortisolo, LH, ACTH, DHEA-S e FSH.

Effetto di riduzione di LDL-C in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote

TESLA era uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, di 12 settimane su 49 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) di età compresa fra 12 e 65 anni. Repatha 420 mg una volta al mese come completamento di altre terapie ipolipemizzanti (ad es. statine, sequestranti degli acidi biliari) ha ridotto significativamente LDL-C e ApoB alla Settimana 12 rispetto al placebo (p<0,001) (Tabella 5). Anche le variazioni di altri parametri lipidici (TC, Non-HDL-C, TC/HDL-C e ApoB/ApoA1) evidenziavano un effetto terapeutico della somministrazione di Repatha nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Tabella 5. Effetto del trattamento con Repatha rispetto al placebo nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote – variazione media percentuale fra il valore basale e la Settimana 12 (%, IC 95%)

Legenda: HoFH = ipercolesterolemia familiare omozigote, QM = una volta al mese, ^a valore p nominale<0,001 rispetto al placebo, ^b valore p<0,001 rispetto al placebo.

HAUSER-OLE era uno studio multicentrico in aperto, a braccio singolo, per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di Repatha della durata di 80 settimane per la riduzione dei livelli di LDL-C in pazienti pediatrici di età compresa tra ≥10 e <18 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti dovevano seguire una dieta a basso contenuto di grassi e ricevere una terapia di base per la riduzione dei lipidi. In questo studio sono stati arruolati 13 pazienti con HoFH: 12 pazienti hanno ricevuto 420 mg di Repatha per via sottocutanea una volta al mese; 1 paziente non ha ricevuto Repatha. Il livello mediano (Q1, Q3) di LDL-C al basale era di 398 (343, 475) mg/dl. La variazione percentuale mediana (Q1, Q3) del valore di LDL-C rispetto al valore basale è stata: -12% (-32%, 3%) alla Settimana 12, -15% (-39%, 4%) alla Settimana 48 e -14% (-41%, 4%) alla Settimana 80. Le riduzioni di LDL-C sono state osservate alla prima valutazione alla Settimana 12 e sono state mantenute per tutta la durata dello studio. La variazione percentuale mediana (Q1, Q3) degli altri parametri lipidici dal basale alla Settimana 80 è stata: -13% (-41%, 3%) Non-HDL-C, ‑19% (-33%, 12%) ApoB, 4% (-41%, 8%) rapporto TC/HDL-C, -3% (-36%, 9%) rapporto ApoB/ApoA1 e -14% (‑38%, 2%) TC.

Nello studio TAUSSIG l'impiego a lungo termine di Repatha ha dimostrato un effetto terapeutico sostenuto con una riduzione di LDL-C di circa il 20‑30% nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote senza aferesi e di circa il 15‑25% nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote sotto aferesi (Tabella 6). Anche le variazioni di altri parametri lipidici (TC, ApoB, Non-HDL-C, TC/HDL‑C e ApoB/ApoA1) evidenziavano un effetto terapeutico stabile del trattamento a lungo termine con Repatha nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. La riduzione di LDL-C e le variazioni di altri parametri lipidici nei 14 pazienti adolescenti (età da ≥12 a <18 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote sono confrontabili con quelle della popolazione generale di pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Tabella 6. Effetto di Repatha su LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote – variazione percentuale mediana fra il valore al basale e quello alla Settimana 216 dello studio OLE

Legenda: OLE = Estensione in aperto, N (n) = numero di pazienti valutabili (N) e di pazienti con valori LDL-C misurati nelle visite pianificate dello studio (n) nel set di analisi finale dei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote grave (HoFH).

Riduzione del rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con rischio cardiovascolare elevato

Il Repatha Outcomes Study (FOURIER) era uno studio randomizzato, guidato da eventi (event-driven), in doppio cieco su 27'564 pazienti di età compresa fra 40 e 86 anni (età media: 62,5 anni) con un rischio cardiovascolare molto elevato; nell'81% dei pazienti si era già verificato in precedenza un infarto miocardico, nel 19% un ictus e il 13% presentava una arteriopatia ostruttiva periferica. Più del 99% dei pazienti riceveva una dose di statine da media a elevata nonché ulteriori medicamenti come antiaggreganti piastrinici, beta bloccanti, inibitori ACE o ARB; la mediana (Q1, Q3) del valore LDL-C al basale era 2,4 mmol/l (2,1; 2,8). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere Repatha (140 mg ogni 2 settimane o 420 mg una volta al mese) oppure un placebo corrispondente. La durata dello studio era in media 26 mesi.

Durante lo studio è stata osservata una riduzione del valore di LDL-C. Il valore di LDL-C raggiunto rientrava nell'intervallo da 0,8 a 0,9 mmol/l; il 25% dei pazienti ha raggiunto una concentrazione di LDL‑C inferiore a 0,5 mmol/l.

Il trattamento con Repatha ha ridotto il rischio di eventi cardiovascolari come infarto miocardico, ictus e rivascolarizzazione coronarica. Per quanto riguarda la mortalità cardiovascolare complessiva e il ricovero ospedaliero da angina pectoris instabile non è stata riscontrata alcuna differenza (Tabella 7).

Tabella 7. Effetto del trattamento con Repatha sulla frequenza degli eventi cardiovascolari gravi

^a Basato su un modello di Cox.

^b Test Log-Rank bilaterale.

^c Significatività nominale.

^d La valutazione del tempo al ricovero ospedaliero per angina pectoris instabile è stata condotta mediante un'analisi ad-hoc.

FOURIER‑OLE (Studio 1 e Studio 2) consisteva in due studi di estensione multicentrici in aperto, a braccio singolo, per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia a lungo termine di Repatha in pazienti con malattia cardiovascolare consolidata che avevano precedentemente completato lo studio FOURIER. I pazienti arruolati nello studio hanno ricevuto Repatha 140 mg ogni 2 settimane o 420 mg una volta al mese per circa 5 anni e hanno continuato una terapia statinica di base moderata (22,2%) o ad alta intensità (74,8%). Al termine dello studio 1 e dello studio 2, l'esposizione complessiva a Repatha è stata rispettivamente di 8,4 anni e 8,0 anni nei pazienti che hanno ricevuto Repatha nello studio FOURIER, e di 5,25 anni e 4,9 anni nei pazienti che hanno ricevuto placebo.

La riduzione percentuale media del LDL‑C rispetto al basale è rimasta stabile per tutta la durata dello studio OLE, con valori compresi tra 53,4% e 59,1% nello studio 1 e tra 62,5% e 67,2% nello studio 2, indipendentemente dal braccio di trattamento originale a cui i pazienti erano stati assegnati nello studio FOURIER. L'incidenza dei pazienti che hanno raggiunto un livello di LDL‑C <40 mg/dl (1,03 mmol/l) dopo il trattamento è stata coerente indipendentemente dal braccio di trattamento a cui erano stati assegnati nello studio FOURIER, con valori compresi tra 54,6% e 62,3% nello studio 1 e tra 66,3% e 76,1% nello studio 2. La riduzione dei livelli di colesterolo LDL ottenuta con Repatha è durata fino a 8,4 anni.

Effetto su LDL-C durante la fase acuta di una sindrome coronarica acuta (ACS, Acute Coronary Syndrome)

EVOPACS era uno studio multicentrico, svolto in un solo Paese, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, condotto per 8 settimane su 308 pazienti affetti da ACS, a cui veniva somministrato evolocumab in ospedale entro 24‑72 ore dalla loro presentazione.

Se prima dello screening i pazienti non stavano ricevendo una terapia con statine o stavano ricevendo una terapia con statine diverse da 40 mg di atorvastatina, tale trattamento è stato interrotto ed è stata iniziata una terapia con 40 mg di atorvastatina una volta al giorno. La randomizzazione è stata stratificata in base al centro dello studio e alla presenza di una terapia statinica stabile nelle ≥4 settimane precedenti l'inclusione nello studio. La maggior parte dei pazienti (241 [78%]) non ha ricevuto una terapia statinica stabile per ≥4 settimane prima dello screening e la maggior parte (235 [76%]) non stava assumendo statine all'inizio dello studio. Alla Settimana 4, 281 pazienti (97%) erano in terapia statinica ad alta intensità. Evolocumab 420 mg una volta al mese ha ridotto significativamente l'LDL-C dal basale alla Settimana 8 rispetto al placebo (p<0,001). La riduzione media (DS) dell'LDL-C calcolata dal basale alla Settimana 8 è stata del 77,1% (15,8%) nel gruppo evolocumab e del 35,4% (26,6%) nel gruppo placebo, con una differenza media (IC 95%) del 40,7% (36,2%, 45,2%) determinata con il metodo dei minimi quadrati. I valori basali di LDL-C erano 3,61 mmol/l (139,5 mg/dl) nel gruppo evolocumab e 3,42 mmol/l (132,2 mg/dl) nel gruppo placebo. Le riduzioni di LDL-C in questo studio sono state coerenti con quelle riscontrate negli studi precedenti in cui evolocumab è stato aggiunto a una terapia stabile per la riduzione dei lipidi, come dimostrato dai livelli di LDL-C di 0,79 mmol/l (30,5 mg/dl) nel gruppo che ha ricevuto evolocumab più atorvastatina o 2,06 mmol/l (79,7 mg/dl) nel gruppo che riceveva placebo più atorvastatina, durante il trattamento alla Settimana 8 in questo studio (che riflette l'effetto Steady-State della terapia statinica ad alta intensità in entrambi i bracci di trattamento).

Gli effetti di evolocumab in questo gruppo di pazienti sono stati coerenti con quelli osservati negli studi precedenti del programma di sviluppo clinico di evolocumab e non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza.

Effetti sulla morfologia delle placche aterosclerotiche coronariche

Gli effetti di 420 mg di Repatha una volta al mese sulle placche aterosclerotiche coronariche, determinate mediante tomografia a coerenza ottica (optical coherence tomography, OCT), sono stati valutati in uno studio di 52 settimane in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo. Sono stati inclusi i pazienti adulti che avevano iniziato la terapia con la statina massima tollerata entro 7 giorni da una sindrome coronarica acuta senza innalzamento del segmento ST (non-ST-segment elevation acute coronary syndrome, NSTEACS). Per l'endpoint primario della variazione assoluta dello spessore minimo della calotta fibrosa (fibrous cap thickness, FCT) in un segmento arterioso corrispondente rispetto all'inizio dello studio, il valore medio (IC 95%) rispetto al basale, determinato con il metodo dei minimi quadrati, è aumentato di 42,7 μm (32,4; 53,1) nel gruppo Repatha e di 21,5 μm (10,9; 32,1) nel gruppo placebo, un ulteriore 21,2 μm (4,7; 37,7) rispetto al placebo (p = 0,015; 38% di differenza [p = 0,041]). Gli esiti secondari riportati mostrano differenze da trattamento, tra cui una variazione della FCT minima media (aumento di 32,5 μm (12,7; 52,4); p = 0,016) e una variazione assoluta dell'arco lipidico massimo (-26° [-49,6; -2,4]; p = 0,041).

Studi osservazionali in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica

Lo studio prospettico osservazionale svizzero in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica era uno studio osservazionale prospettico multicentrico della durata di un anno condotto in Svizzera. È stato somministrato evolocumab a 100 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica confermata o con rischio cardiovascolare alto o molto alto e LDL-C elevato nonostante le dosi massime di statine tollerate.

A tutti i pazienti è stato somministrato evolocumab ed il 65% di essi è stato pretrattato con un inibitore di PCSK9 (PCSK9i) al basale. I pazienti naïve a PCSK9i hanno ottenuto una riduzione mediana delle LDL del 60% entro 3 mesi dal trattamento con evolocumab; tale riduzione si è mantenuta in seguito. Il 74% dei pazienti naïve a PCSK9i ha raggiunto un livello di LDL-C <1,8 mmol/l almeno una volta durante l'osservazione e il 69% ha raggiunto un livello <1,4 mmol/l. Nei pazienti pretrattati con PCSK9i, il livello di LDL-C è rimasto stabile per tutto il periodo. Un numero maggiore di pazienti ha raggiunto l'obiettivo con una qualsiasi combinazione di evolocumab, statine e/o ezetimibe. Complessivamente, l'89% dei pazienti ha riferito di aderire al trattamento. Gli effetti indesiderati associati al trattamento (TAUE) sono stati riportati nel 30% dei pazienti, con un paziente in cui si sono verificati due TAUE gravi. Tre pazienti hanno interrotto il trattamento con evolocumab a causa di TAUE.

Studi osservazionali in pazienti con rischio cardiovascolare alto o molto alto

Lo studio HEYMANS era uno studio di registro prospettico condotto su 1'951 adulti. Il valore mediano (Q1, Q3) di LDL-C al basale era di 3,98 (3,17; 5,07) mmol/l (154,0 [122,5; 196,0] mg/dl). L'ipercolesterolemia familiare (FH) era stata diagnosticata nel 44,8% dei pazienti.

Lo scopo dello studio era descrivere le caratteristiche cliniche dei pazienti all'inizio del trattamento con Repatha. I dati sono stati raccolti da 6 mesi prima dell'inizio del trattamento fino a 30 mesi dopo il trattamento. La maggior parte dei pazienti (97,8%) ha iniziato il trattamento con evolocumab alla dose di 140 mg ogni due settimane. I livelli mediani (Q1, Q3) dei valori di LDL-C durante il trattamento sono scesi a 1,63 (1,03; 2,53) mmol/l (63,0 [40,0; 98,0] mg/dl) entro 1‑3 mesi dal basale per rimanere stabili per il resto del periodo di studio. La persistenza al trattamento con Repatha è rimasta elevata (92,7%) dopo 12 mesi. Nel complesso, non sono stati identificati nuovi risultati rilevanti per la sicurezza.

Assorbimento

Dopo la somministrazione per via sottocutanea di una dose singola di 140 mg o 420 mg di Repatha in adulti sani, la concentrazione sierica di picco mediana si raggiungeva in 3-7 giorni e la biodisponibilità totale stimata era del 72%. La somministrazione della dose da 140 mg ha portato a un valore C_max (DS) medio di 18,6 (7,3) µg/ml e a un valore di AUC_last (DS) medio di 188 (98,6) giorno • µg/ml. La somministrazione della dose da 420 mg ha portato a un valore C_max (DS) medio di 59,0 (17,2) µg/ml e a un valore di AUC_last (DS) medio di 924 (346) giorno • µg/ml.

Distribuzione

Dopo la somministrazione endovenosa di una dose singola da 420 mg il volume medio di distribuzione (DS) allo stato di equilibrio dinamico (Steady-State) è stato stimato in 3,3 (0,5) l; ciò suggerisce che evolocumab abbia una limitata distribuzione nei tessuti.

Metabolismo

Come anticorpo IgG2 completamente umano, la clearance di evolocumab risulta probabilmente mediata dal legame specifico e dalla formazione di complessi con il suo ligando target PCSK9, nonché dai tipici processi di clearance delle IgG nel sistema reticolo-endoteliale (RES). Si prevede che tramite queste vie cataboliche evolocumab venga scomposto in piccoli peptidi e amminoacidi.

Eliminazione

Dopo la somministrazione endovenosa di una singola dose da 420 mg, la clearance sistemica (DS) media è stata stimata a 12 (2) ml/h. L'emivita effettiva di evolocumab è stata valutata dagli 11 ai 17 giorni. Nei pazienti che vengono trattati contemporaneamente con statine è stato osservato un aumento della clearance di evolocumab pari a circa il 20%. Questo aumento della clearance viene probabilmente in parte mediato dalle statine, che innalzano la concentrazione di PCSK9 e non esercita alcun impatto negativo sull'effetto farmacodinamico di evolocumab sui lipidi. L'analisi farmacocinetica delle popolazioni non ha evidenziato differenze degne di nota nella concentrazione sierica di evolocumab nei pazienti con ipercolesterolemia (non familiare e familiare) in trattamento concomitante con statine.

Linearità/non linearità

In studi clinici con somministrazioni sottocutanee ripetute in un periodo di 12 settimane sono stati riscontrati aumenti dell'esposizione approssimativamente proporzionali alla dose con dosaggi compresi fra 140 e 420 mg. Un accumulo di 2-3 volte è stato riscontrato nelle concentrazioni minime nel siero dopo la somministrazione di 140 mg ogni 2 settimane (C_min [DS] 7,21 [6,6]) o la somministrazione di 420 mg una volta al mese (C_min [DS] 11,2 [10,8]). La concentrazione minima nel siero ha raggiunto lo stato di equilibrio dinamico (Steady-State) dopo una somministrazione per 12 settimane.

In un periodo di 124 settimane non sono state riscontrate variazioni tempo-dipendenti delle concentrazioni nel siero.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Le analisi farmacocinetiche per popolazione suggeriscono che non sono necessari aggiustamenti della dose per età, etnia o genere. La farmacocinetica di evolocumab è influenzata dal peso corporeo, senza che questo abbia un effetto degno di nota sulla riduzione di LDL-C. Per questo motivo non sono necessari aggiustamenti della dose in funzione del peso corporeo.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A o B) non sono necessari aggiustamenti della dose. Repatha è stato valutato a una singola dose sottocutanea da 140 mg in 8 pazienti con insufficienza epatica lieve, in 8 pazienti con insufficienza epatica moderata e in 8 soggetti sani. L'esposizione a evolocumab era inferiore del 40-50% nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata rispetto a quella dei soggetti sani. La concentrazione di PCSK9 all'inizio dello studio, nonché il livello e la tempistica di neutralizzazione di PCSK9 risultavano tuttavia simili nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata e nei soggetti sani. Questo ha portato a una riduzione assoluta di LDL-C simile per entità e tempistica nei due gruppi. Repatha non è stato valutato nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C).

Disturbi della funzionalità renale

Un'analisi farmacocinetica per popolazione condotta sui dati integrati degli studi clinici su Repatha non ha evidenziato differenze per quanto riguarda la farmacocinetica di evolocumab fra pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata e pazienti senza alcuna compromissione della funzionalità renale.

In uno studio clinico su 18 pazienti, che presentavano una funzionalità renale normale (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²) o una funzionalità renale gravemente compromessa (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) o erano in trattamento con la dialisi, l'esposizione a evolocumab dopo la somministrazione sottocutanea di una dose singola da 140 mg di evolocumab risultava ridotta nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa o in dialisi. Non è stata osservata una differenza clinicamente significativa nella riduzione dei valori di LDL-C.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di Repatha è stata studiata in 103 pazienti pediatrici di età compresa tra ≥10 e <18 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HAUSER-RCT). Dopo la somministrazione sottocutanea di 420 mg di Repatha una volta al mese, i livelli sierici medi (DS) sono risultati pari a 22,4 (14,7) µg/ml, 64,9 (34,4) µg/ml e 25,8 (19,2) µg/ml alla Settimana 12, alla Settimana 22 e alla Settimana 24, rispettivamente. La farmacocinetica di Repatha è stata studiata in 12 pazienti pediatrici di età compresa tra ≥10 e <18 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote (HAUSER-OLE). Dopo la somministrazione sottocutanea di 420 mg di Repatha una volta al mese, i livelli sierici medi (DS) erano pari a 20,3 (14,6) µg/ml e 17,6 (28,6) µg/ml alla Settimana 12 e alla Settimana 80, rispettivamente.

Tossicità a lungo termine

Non sono stati osservati effetti avversi nei criceti (fino a 3 mesi) e nei macachi di Giava (fino a 6 mesi) con esposizioni molto più elevate (46 e 300 volte, rispettivamente) di quelle raggiunte nei pazienti che ricevevano la dose di 420 mg di evolocumab una volta al mese. L'effetto farmacologico desiderato di riduzione dei valori di LDL-C e di colesterolo totale nel siero è stato osservato in questi studi ed è risultato reversibile alla cessazione del trattamento.

Non sono stati osservati effetti avversi nei macachi di Giava con una somministrazione del medicamento in associazione con rosuvastatina per 3 mesi a esposizioni molto più elevate (21 volte) rispetto a quelle raggiunte dai pazienti che ricevevano 420 mg di evolocumab una volta al mese. Le concentrazioni di LDL-C e colesterolo totale nel siero evidenziavano una riduzione più forte rispetto alla somministrazione del solo evolocumab e l'effetto è risultato reversibile alla cessazione del trattamento.

Mutagenicità

Il potenziale mutageno di evolocumab non è stato valutato.

Cancerogenicità

Evolocumab non è risultato cancerogeno nei criceti a esposizioni molto più elevate (15 volte) di quelle raggiunte dai pazienti che ricevevano 420 mg di evolocumab una volta al mese.

Tossicità per la riproduzione

Nei criceti e nei macachi di Giava, in presenza di esposizioni molto più elevate (15 e 300 volte, rispettivamente) di quelle raggiunte dai pazienti che ricevevano 420 mg di evolocumab una volta al mese, non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile.

Nel trattamento di macachi di Giava in gravidanza, in presenza di esposizioni molto più elevate (12 volte) di quelle raggiunte dai pazienti che ricevevano 420 mg di evolocumab una volta al mese, non sono stati riscontrati effetti sullo sviluppo embriofetale e post-natale della prole (fino all'età di 6 mesi).

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2°C‑8°C).

Non congelare.

Dopo averlo estratto dal frigorifero, Repatha può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) nella confezione originale e deve essere utilizzato entro 1 mese.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Repatha è indicato per iniezioni sottocutanee nell'addome, nella coscia o nell'avambraccio. I siti di iniezione devono essere ruotati e le iniezioni non devono essere praticate in aree dove la cute risulta dolente, arrossata, presenta ematomi o indurimenti. Repatha non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Repatha 140 mg soluzione per iniezione in penna pre-riempita

La dose di 420 mg una volta al mese o ogni 2 settimane deve essere somministrata utilizzando tre penne pre-riempite e praticando le iniezioni a distanza di 30 minuti l'una dall'altra.

Repatha è destinato alla somministrazione autonoma da parte del paziente.

La somministrazione di Repatha deve essere effettuata solo da persone che sono state appositamente addestrate in merito.

Impiego esclusivamente monouso.

Prima della somministrazione, occorre esaminare visivamente la soluzione di Repatha. Se la soluzione appare di un colore diverso o contiene grumi, scaglie o particelle colorate, non deve essere iniettata. Per evitare fastidio nel sito di iniezione, attendere che il medicamento raggiunga la temperatura ambiente (fino a 25°C) prima di praticare l'iniezione. Il contenuto deve essere iniettato per intero. La penna pre-riempita è progettata per erogare l'intero contenuto come dose fissa.

Il medicamento non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con le normative nazionali.

1 ml di soluzione in una penna pre-riempita monouso contenente una siringa in vetro di tipo I e un ago in acciaio inox 27 G.

Il cappuccio dell'ago della penna pre-riempita è realizzato in caucciù naturale secco (un derivato del lattice).

65'622 (Swissmedic)

Amgen Switzerland AG, Risch

Domizil: 6343 Rotkreuz

Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company

Co. Dublin, Ireland

Amgen Europe B.V.

4817 ZK Breda, The Netherlands

Giugno 2024